Наследственный ангионевротический отек (НАО). Рекомендации по лечению и ведению пациентов при НАО

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) (так же известный, как Отёк Квинке , по имени немецкого врача Генриха Квинке) - редкое заболевание, связанное с недостаточностью/переизбытком или недостаточной активностью (типы НАО) С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отеков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.

Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и так же требуют госпитализации.

Патогенез

C1-ингибитор (C1-Inhibitor) – высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность Cl-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15% случаев концентрация С1-ингибитора остается в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

Типы НАО

Структура ингибитора С1 закодирована в хромосоме 11, этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО , фенотипически идентичные.

НАО 1-го типа

НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией

НАО 2-го типа

НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина - точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует "реактивный центр" - активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.

НАО 3-го типа

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) - недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. Этот тип встречается только у женщин, характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Приобретенный ангионевротический отек вследствие дефицита ингибитора С1 встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.

История НАО

Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке (Irenäus Quincke). В те времена болезнь именовали Отеком Квинке. В первых описаниях заболевание называют еще Наследственным ангионевротическим отеком. В настоящее время болезнь известна, как Наследсвенный ангиоотек.

1882 - Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке.
1888 - У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-хлетней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, т.к. подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек.
1917 - Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания
1963 - Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект – отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency).
1986 - Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11.
1972 - Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретенный ангиоотек)
1987 - Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретенный ангиоотек).
2000 - описаны эстрогензависимые отеки.

Лечение Наследственного Ангионевротического Отёка

Лечение во время острых приступов Наследственного Ангионевротического Отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

1. Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR).
   1. нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
   2. рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
2. Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (Icatibant).
3. Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
4. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
5. Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Долгосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

• частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
• когда-либо возникал отёк гортани;
• когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
• приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
• из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
• у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
• контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
• у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
• если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

1. Т.н. "облегчённые" андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.
   Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
2. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
   Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
3. С-1 ингибитор
   а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor,
   б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest – пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.

Краткосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики Наследственного Ангионевротического Отёка

• Firazyr / Икатибант - антагонист рецептора B2 . Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT).
• Berinert - концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring.
• Cinryze - концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma.
• Cetor - концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin.
• Kalbitor - ингибитор Калликреина - Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp.
• Ruconest/Rhucin - Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming NV.

Ангионевротический отек или иначе ангиоотек (АО) – патология, характеризующаяся образованием отека, охватывающего подкожно-жировую клетчатку и глубоко расположенные слои дермы.

В патологический процесс могут включаться слизистые слои органов мочевыделения, пищеварительной и дыхательной систем.

Заболевание может передаваться по наследству, а у части людей является приобретенной патологией.

По симптоматике ангионевротический отек сходен с отеком Квинке, но он имеет несколько другие механизмы развития, поэтому и лечение должно быть подобрано соответствующее.

Эпидемиология

Ангионевротический отек в настоящее время активно изучается, установлено, что он в течение жизни бывает практически у 15-25% людей. Заболевание в половине указанных случаев фиксируется у пациентов с хронической крапивницей.

Вероятность АО (до 0,1-0,7%) повышена у людей, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) выявляется редко, случаи его возникновения установлены у 2% людей родители которых перенесли болезнь. Развитие НАО не зависит от расовой принадлежности и пола.

Проявление болезни

Ангионевротический отек в первую очередь проявляется быстро нарастающим опуханием поверхностного слоя эпидермиса с вовлечением подкожно-жировой клетчатки, что хорошо заметно визуально.

При внутреннем распространении отек переходит на органы пищеварения, слизистую оболочку мочевого пузыря, дыхательную систему. У большинства больных симптоматика исчезает за 72 часа после появления первых признаков АО.

Наследственная и приобретенная формы ангионевротического отека имеют свои особенности развития и протекания.

Клиника НАО и особенности ее развития, чем характеризуются

Образованием не зудящих и плотных при пальпации отечных участков.

Локализоваться они могут в любых областях тела, но чаще всего в патологический процесс вовлекаются губы и веки, верхняя часть стоп и кисти рук, бедренная часть нижних конечностей, область гениталий.

При включении в процесс верхних отделов дыхательной системы отечность начинается выше гортани, распространяясь на глотку, ротовую полость, поверхность языка, губы.

Отеки гортани – одно из самых частых проявлений болезни, они периодически фиксируются у половины пациентов с данным заболеванием.

На отечность гортани указывается осиплость голоса или полное его отсутствие, шумное дыхание, ощущение комка в горле. При отсутствии своевременной помощи нарастающее удушье может стать причиной летального исхода.

Реже отек захватывает стенки кишечника, указывает на это нарастающая боль в животе, обильный понос, рвота, при проведении эндоскопии выявляется участок подслизистого отека, не имеющий признаков воспалительной реакции.

При абдоминальном варианте АО клиническая картина сходна с симптоматикой «острого» живота.

В редких случаях отек захватывает мозговые оболочки, что проявляется симптомами нарушения кровообращения в разных отделах головного мозга.

Отек органов мочевыделения вызывает дизуретические расстройства и задержку выделения мочи.

НАО может проявляться отеком мышечного слоя плеча, шеи, спины и отечностью бедренных или плечевых суставов;

Спонтанностью.

Чаще всего ангионевротические отеки вызываются травмой, иногда даже незначительной. Спровоцировать их развитие может психоэмоциональный стресс, инфекция, стоматологическое и хирургическое вмешательство, у женщин менструация, низкие температуры, вибрация.

В половине случаев НАО возникают вследствие микротравмы и на фоне хирургического вмешательства:

• Образованием отеков преимущественно с одной и той же локализацией;
• Медленным нарастанием основных симптомов. Отечность нарастает на протяжении 36 часов, разрешается примерно за 3-5 дней. Абдоминальные проявления проходят обычно в течение суток;
• Отсутствием выраженного терапевтического эффекта от введения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов;
• Рецидивирующим течением. Обострения у части больных возникают почти каждую неделю, у других до нескольких раз за год.

Наследственная форма заболевания впервые фиксируется до 20 лет и чаще это происходит в подростковый период.

Симптомы приобретенной формы идентичны наследственному варианту болезни, но есть и некоторые отличия:

• Впервые ПАО фиксируется у людей в возрасте от 40 до 50 лет;
• Наследственной предрасположенности не выявляется;
• При острых приступах симптоматика после введения концентрата С1-ингибитора по сравнению с НАО уменьшается незначительно;
• Больший терапевтический эффект наблюдается, если пациенту назначаются антифибринолитические средства;
• Развитие симптоматики аутоиммунных и неопластических заболеваний фиксируется через несколько лет после первого эпизода приобретенного ангионевротического отека.

Ангионевротический отек не проявляется крапивницей с зудом, однако в продромальный период у части пациентов отмечается возникновение кольцевидного типа эритемы.

Сопровождение отека зудом, волдырями и другими симптомами, характерными для атопии, указывает на аллергическую этиологию ангионевротического отека.

Данный вариант АО развивается в основном стремительно и чаще всего именно его принимают за отек Квинке.

Симптомы аллергического ангионевротического отека хорошо устраняются средствами с глюкокортикостероидами, антигистаминами и введением адреналина.

Отеки изолированной формы, спровоцированные приемом ингибиторов АПФ, появляются как в начале лечения указанными медикаментами, так и через несколько месяцев от начала их использования. Они локализуются в области языка и губ, поверхности шеи, гортани с глоткой.

Не исключается развитие отека кишечника, что проявляется абдоминальными болями, а внешних, видимых проявлений на теле при этом может не быть.

Прогноз

• Отек, охватывающий гортань, может привести к летальному исходу в том случае, если медикаментозная помощь не будет оказана вовремя;
• Если ангиоотек с крапивницей периодически обостряются в течение 6 месяцев, то риск их рецидивирующего течения в последующие 10 лет доходит до 40%;
• У половины больных с ангионевротическим отеком и хронической формой крапивницы определяется спонтанная ремиссия;
• И наследственная и приобретенная формы болезни считаются хроническими патологиями, но правильно подобранная терапия позволяет предотвратить остро развивающие приступы и значительно улучшает жизнь пациента.

Механизм развития

Истинный ангионевротический отек возникает по причине дефицита С1-ингибитора, гена, отвечающего за активность тех белковых компонентов крови, которые участвуют в процессе ее свертывания, контролируют воспалительные реакции, болевые ощущения, уровень АД.

Недостаточная выработка С1-ингибитора в большинстве случаев возникает и-за генных нарушений.

Приобретенный ангионевротический отек является следствием ускоренного расщепления и расходования С1-ингибитора. Происходит это по причине аутоиммунных сбоев, злокачественных новообразований, тяжело протекающих инфекционных процессов.

Как наследственный, так и приобретенный недостаток С1-ингибитора влияет на повышение выработки брадикинина и С2-кинина – веществ, под воздействием которых многократно повышается проницаемость стенок сосудов и соответственно создаются все условия для развития заболевания.

НАО подразделяется на 3 типа:

1. При первом типе концентрация и функциональная активность ингибитора снижается на 50 и более процентов;
2. При втором типе отмечается нормальный или завышенный уровень концентрации С1-ингибитора, но его активность снижается практически в два раза;
3. При третьем типе механизм образования ангионевротического отека до конца не ясен. И уровень самого ингибитора, и его активность остается в пределах нормы. Ученые возникновение отека связывают с усилением продуцирования брадикинина и с падением его разрушения, что происходит при снижении под влиянием эстрогенов активности кининазы.

Ангионевротический отек может быть аллергической этиологии, в основе развития лежит активация тучных клеток с последующим высвобождением медиаторов воспаления, таких как лейкотриены, гистамин, простагландины.

Под их воздействием расширяются сосуды сосочкового слоя кожного покрова, возрастает проницаемость сосудов, развивается межклеточный отек и происходит миграция в воспалительный очаг эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов.

Это приводит к образованию отека в подкожно-жировой клетчатке и в глубоко расположенных слоях дермы. Внутренний отек может сопровождаться появлением зудящих волдырей на коже.

Первому приступу аллергического ангионевротического отека предшествует сенсибилизация организма к определенному типу аллергена – к лекарственным средствам, пище, латексным изделиям, ядам насекомых.

ВАЖНО ЗНАТЬ : Как проявляется .

Примерно у половины пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек с крапивницей в крови, обнаруживаются антитела IgG1, IgG3, IgG4 к α-цепи рецептора FceRI. Под их влиянием происходит дегрануляция базофилов и мембран тучных клеток, что приводит к высвобождению анафилотоксина С5а.

Выделяют и особую форму приобретенного ангиоотека – идиопатическую. Она выставляется, если основную причину патологии установить не удается.

Причины заболевания

При наследственной форме ангионевротического отека обострение часто возникает без видимых причин.

Отечность может быть спровоцирована резким изменением погодных условий, психоэмоциональным стрессом, физическим перенапряжением.

Аллергический АО возникает под действием одного или сразу нескольких аллергенов.

Показания для консультации у врачей

Пациент с подозрением на ангиоотек нуждается в консультации врачей узких специальностей, это:

• Стоматолог. При необходимости проводится санация ротовой полости;
• Гастроэнтеролог. Исключаются патологии ЖКТ;
• Оториноларинголог. У пациентов с АО часто определяется высокая степень грибковых инфекций и условно-патогенных микроорганизмов в ротовой полости, характерно развитие отека в гортани;
• Хирург. Консультация данного специалиста необходима пациентам с абдоминальным синдромом;
• Онколог. Исключается злокачественный процесс;
• Аллерголог-иммунолог;
• Ревматолог. Консультация данного специалиста особенно необходима, если отечность локализуется в области суставных поверхностей.

Первая помощь

Ангионевротический отек считается опасным своими последствиями заболеваниями, поэтому нужно уметь первую помощь оказывать правильно.

При развитии признаков АО необходимо:

• Немедленно вызвать бригаду скорой помощи;
• Прекратить контакт с предполагаемым аллергеном;
• Если отек начался после инъекции или после укуса насекомого, то следует наложить давящую повязку на область выше воздействия. Если укол поставлен в ягодицу, то на это место накладывают лед или холодный компресс. Снижение температуры приводит к сужению сосудов и таким образом замедляется распространение аллергена по организму;
• Освободить больного от давящей одежды – расстегнуть ремень, ослабить галстук;
• Обеспечить поступление свежего воздуха, открыв окна и двери;
• Успокоить человека;
• Дать выпить (одна таблетка на 10 кг веса человека), растворенных в теплой воде.

Показания к госпитализации в стационар

Плановая госпитализация пациентов с АО проводится в период ремиссии, ее цель – диагностика и выявление сопутствующих патологий.

Экстренно пациент госпитализируется в стационар:

• При выявлении остро протекающих симптомов заболевания;
• При выраженном отеке слизистых оболочек, кожных покровов и подкожной клетчатки.

Классификация

Ангионевротический отек по клинической картине подразделяется:

• По особенностям протекания на острый (длящийся не более 6 недель) и хронический (рецидивы беспокоят 6 недель и больше);
• По совокупному сочетанию с симптоматикой крапивницы на сочетанный и изолированный тип.

По механизму своего развития классифицируется на:

• Патологию с преимущественным возникновением под воздействием активации системы комплемента;
• С участием иных механизмов;
• Идиопатическую форму.

Наследственный отек ангионевротический подразделяется на три типа:

• I тип – болезнь связана с абсолютным отсутствием с1-ингибитора, характеризуется изолированным отеком;
• II тип – характеризуется относительной нехваткой ингибитора;
• III тип – недостатка в организме ингибитора С1 нет.

Приобретенный ангионевротический отек:

• I тип – развивается абсолютное отсутствие ингибитора С1.
• II тип – отмечается относительная нехватка ингибитора с образованием в организме к нему аутоантител;

Ангиоотеки, не связанные с патологическими изменениями в системе комплемента:

• АО, возникающие вследствие активного выхода медиаторов воспаления из тучных клеток. В половине зафиксированных случаев такие ангионевротические отеки сопровождают крапивницу, причем оба заболевания характеризуются общим механизмом возникновения и провоцирующими причинами. Для их купирования используется одна схема терапии;
• Ангионевротические отеки, возникающие вследствие возрастания активности кининовых механизмов сосудов;
• Эпизодические – характеризуются развитием симптомов ангионевротического отека, крапивницы, лихорадкой, зудом кожи, нарастанием веса, в крови лейкоцитоз с эозинофилией, возрастает сывороточный ΙgM. Эпизодические АО встречаются редко и в 80% случаев их исход благоприятен.

Диагностика

При обследовании пациентов необходимо тщательно собрать анамнез и жалобы.

Пациенты в основном указывают на:

• , с охватом век, губ, области щек, волосистой части головы и лба;
• Отеки мошонки, конечностей, в основном стоп, области суставов, кистей рук;
• Болезненные ощущения в животе при локализации отечности на слизистых оболочках органов ЖКТ;
• Отек внутри гортани, при стенозе появляется лающий кашель.

При расспросе требуется установить имелись ли случаи и есть ли генетическая предрасположенность к аллергозаболеваниям.

Физиокальное обследование больного в острый период устанавливает:

• Отеки с разной локализацией. Отечные участки от здоровых областей тела резко ограничены, сам отек плотный, надавливание на него не оставляет ямок;
• Кашель, удушье, осиплый голос, шумное дыхание при отечности, распространяющейся на гортань;
• Кишечную колику, рвоту и тошноту с диареей при поражении органов пищеварения.

Инструментальное обследование:

• Измерение пульса. При АО устанавливается тахикардия;
• АД – нормальное или пониженное;
• ЧСС — брадикардия или тахикардия;
• Тоны сердца, приглушенные;
• Дыхание – поверхностное, урежение или учащение дыхательных движений.

Осмотр пациент должен проводиться по стандартной схеме:

• Кожные покровы. Оценивается окраска (при АО чаще бледность), степень отечности, акроцианоз;
• Лицо и голова. Осмотр проводится с целью установления травматических повреждений;
• Уши и нос. Обращают внимание на выделение биологических жидкостей – гноя, крови, ликвора;
• Глаза. Оценивают состояние конъюнктивы — гиперемию, отечность;
• Шея. Может быть набухание вен шеи и верхней половины туловища, ригидность затылочных мышц отсутствует;
• Язык. Осматривают на предмет увеличения, оценивают его влажность;
• Грудная клетка. Исключают травмы;
• Живот. Оценивают размеры, степень вздутия, напряженность, исключают симптомы острого живота.

ВАЖНО ЗНАТЬ : ?

Аллергический ангиоотек необходимо дифференцировать с НАО.

Таблица дифдиагностики.

Тактика лечения

Наследственный ангионевротический отек лечится длительно, терапия включает в себя:

• Купирование острых симптомов;
• Краткосрочную профилактику, предотвращающую обострения;
• Долгосрочную профилактику, уменьшающую тяжесть рецидивов и сокращающую их частоту.

Немедикаментозное лечение

• Сохранение достаточной проходимости в дыхательных путях и мероприятия, направленные на предотвращение гиповолемических нарушений во время острой симптоматики АО;
• Проведение трахеостомии или интубации в случае острой необходимости;
• Контроль за гемодинамикой, профилактика у пациентов с сердечно-сосудистыми патологиями перегрузок организма жидкостями;

Пациент с хроническим протеканием ангионевротического отека должен быть обучен поведению во время приступа:

• При незначительном обострении важно соблюдать все врачебные рекомендации и внимательно фиксировать все изменения в самочувствии;
• При отеке губ, языка, признаках удушья – необходимо вызвать скорую помощь или обратиться в ближайшее медучреждение;
• Носить всегда с собой медицинский браслет с указанием информации о своем заболевании и «паспорт» здоровья.

Медикаментозное лечение

Эффективность назначенной терапии определяется тем, насколько правильно установлена форма ангиоотека.

Пациентам с наследственной формой ангиоотека лучше всего помогает:

Пациентам с наследственным ангиоотеком третьего типа не помогают концентраты ингибитора С1 и антифибринолитические препараты.

Из острого приступа таких больных выводят, используя симптоматическую терапию, поддерживая постоянную проходимость дыхательных путей и отменяя лечение эстрогенами.

Лечение аллергической формы АО:

• Введение хлоропирамина – антигистамина первого поколения. Взрослым дозировка составляет 20-40 мг в сутки;
• Использование глюкокортикостероидов системного действия. Они уменьшают воспалительную реакцию и снижают проницаемость сосудистых стенок. – суточная дозировка 0,5-1 мг на каждый килограмм веса. Делят ее на два приема, принимают в первой половине дня перорально. Лечение глюкокортикостероидами проводится в течение 5-7 дней;
• Обильное щелочное питье. Способствует выведению аллергенов и улучшению микроциркуляции. Можно использовать активированный уголь или другой энтеросорбент. Уголь активированный взрослым назначают по 3-6 таблеток до 4-х раз в день, принимают его как минимум за час до или после приема пищи;
• При легкой степени ангионевротического отека эффективны антигистамины первого поколения. Хифенадин назначается по 25-50 мг до 4-х раз в сутки, курс терапии – 10-12 дней. На 4-й день больного можно перевести на прием антигистаминных средств с пролонгированным действием, это препараты второго поколения , по 10 мг перорально один раз за сутки, назначается по 5 мг в сутки;
• Аллергический процесс стабилизируют приемом стабилизаторов клеточных мембран, это Кетотифен;
• Ферментные препараты. Цель их использования – уменьшение сенсибилизации к аллергенам пищевых продуктов. Взрослым назначают Панкреатин по 100 мг перед каждым приемом пищи;
• Мочегонные лекарства используют при нарастании отеков. Фуросемид выпивают утром в дозе 40 мг, в течение дня используют поддерживающие дозы в 20 мг;
• Адреналин используют при выраженных отеках, локализации отечности в дыхательном тракте, системе ЖКТ. Эффективен препарат и при гипотонии. 0,1% Адреналин вводят подкожно в дозе 0,01 мг на каждый килограмм веса пациента. При неэффективности введение Адреналина повторяют через 20-30 минут;
• Для улучшения микроциркуляции назначается инфузии дезагрегантов и антикоагулянтов. Вводится Гепарин;
• Если высеяна грибковая флора, то дополнительно назначаются противогрибковые лекарства, например, Флуконазол. Суточная дозировка данного препарата 50-400 мг. Нистатин назначают 4 раза в день по 100 тыс. ЕД после еды. Курс терапии – 7 дней.

Если пациент госпитализирован в стационар для обследования, то указанные медикаменты не используются.

Профилактические мероприятия

• Пациентам с ангионевротическим отеком в прошлом осторожно следует назначать лекарства-ингибиторы АТФ, это Эналаприл, Каптоприл, Рамиприл и антогонисты рецепторов ангиотензина, это Телмисартан, Эпросартан, Валсартан. Это правило также относится к пациентам с семейным отягощенным анамнезом по ангионевротическому отеку и лицам, получающим иммуносупрессивную терапию после трансплантации тканей и органов;
• Пациенты с тяжело протекающими анафилактическими реакциями, спровоцированными пищевыми продуктами, должны быть предупреждены о необходимости постоянного соблюдения . Из употребления исключаются продукты, вызвавшие аллергическую реакцию. Пациенты с сопутствующими патологиями ЖКТ, печени, обменными и нейроэндокринными нарушениями должны соблюдать диету с исключением продуктов, богатых на гистамин, гистаминолибераторы, тирамин – морепродукты, копчености, острые пряности, томаты, консервы, вино.
• Пациенты с тяжелыми анафилактоидными реакциями на лекарственные средства не должны лечиться медикаментами со сходной химической формулой. Людям с наследственной формой НАО по возможности следует реже прибегать к хирургическим вмешательствам, удалению зубов. Избегать необходимо травм (даже незначительных), воздействия низких температур, психотравмирующих ситуаций, чрезмерной физнагрузки.
• Женщинам, перенесшим АО, необходимо научиться обходиться без пероральных контрацептивов. Им не назначается заместительная гормональная терапия.
• Пациентам с ангионевротическим отеком нужно по возможности избегать использования активаторов плазминогена – Алтепазы, Стрептокиназы, Актилизы.

Ангионевротический отек – тяжело протекающая патология, при отеке гортани исход может быть смертельным. При развитии симптомов заболевания важно вовремя оказать медикаментозную помощь, поэтому не стоит полагаться на свои силы.

Отек при АО самостоятельно сходит максимум за трое суток. Но приступы заболевания могут случаться до нескольких раз в месяц, и это нарушает привычную жизнь и негативно сказывается на работоспособности.

Своевременная диагностика и соблюдение профилактических мер позволяют уменьшить вероятность развития острых атак до минимума.

Дефицит Cl-ингибитора (С1И) приводит к возникновению характерного клинического синдрома - наследственного ангионевротического отека (НАО). Основным клиническим проявлением наследственного ангионевротического отека являются рецидивирующие отеки, которые могут угрожать жизни больного при развитии в жизненно важных локализациях.

Патогенез дефицита Cl-ингибитора

Причиной дефицита является мутация гена Cl-ингибитора - сериновой протеазы, инактивирующей С1r и Cls компоненты комплемента, а также калликреин-кининовую систему и активированные факторы XI и XII коагуляционного каскада. Хотя С1-ингибитор не является значимым ингибитором плазмина, он потребляется плазмином, и в его отсутствие активация плазмина является одним из самых важных триггеров эпизодов отеков. Основной причиной повышения сосудистой проницаемости при НАО является избыток брадикинина, являющийся следствием избыточного протеолиза высоко-молекулярного кининогена калликреином.

Врожденный дефицит С1И является аутосомно-доминантным заболеванием с одинаковым расовым и половым распространением и является наиболее часто встречающимся из всех дефектов системы комплемента. У больных с наследственным ангионевротическим отеком различают три основных типа дефектов: в 85% случаев отмечается снижение или отсутствие Cl-ингибитора вследствие нарушенной транскрипции; при наличии миссенс-мутации в активном центре концентрация Cl-ингибитора может быть нормальная или даже повышенная, однако белок является нефункциональным. НАО третьего типа вызвано наличием аутоантител к С1-ингибитору.

Симптомы дефицита Cl-ингибитора

Признаки заболевания у больных с наследственным ангионевротическим отеком отмечаются, в основном, в первые годы жизни. В большинстве описанных в литературе случаев манифестация заболевания наступала до 18 лет жизни пациента, хотя известны случаи первичного выявления заболевания в возрасте 52 лет. Клинически наследственный ангионевротический отек характеризуется отеками различных частей тела. Отеки наступают стремительно, достигают максимума в течение 1-2 дней и самопроизвольно разрешаются через 3-4 дня. Отеки обычно не сопровождаются сыпью, зудом, нарушением окраски кожных покровов, болевыми симптомами. Однако отеки стенки кишечника могут проявляться сильными болями в животе. В связи с этим пациенты с такого рода проявлениями наследственного ангионевротического отека являются частыми объектами оперативных вмешательств. У некоторых больных нарушение аппетита, рвота и спастические боли в животе являются единственными клиническими проявлениями наследственного ангионевротического отека, при полном отсутствии отека подкожной клетчатки. Отеки гортани нередко ведут к летальному исходу, особенно среди детей младшего возраста. Факторы, провоцирующие отеки, не определены, хотя часто больные связывают атаки со стрессом, незначительной травмой, как правило, при отеках конечностей. Отеки лица и дыхательных путей могут возникать после удаления зубов или тонзилэктомии.

Диагностика дефицита Cl-ингибитора

Нормальный уровень Cl-И составляет 0,15-0,33 г/л для взрослых и 0,11-0,22 г/л для детей. Функциональная активность Cl-И у детей первого года жизни составляет 47-85% таковой от взрослых. Снижение концентрации С1И или значительное снижение функциональной активности С1И является диагностическим. Во время острого приступа наследственного ангионевротического отека имеет место значительное снижение гемолитических титров С4 и С2, причем, в отличие от больных с системной красной волчанкой и другими иммунокомплексными заболеваниями, уровень С3 остается нормальным. В связи с аутосомно-доминантным типом наследования у больных с наследственным ангионевротическим отеком часто имеется положительный семейный анамнез.

Лечение дефицита Cl-ингибитора

Различного рода препараты предлагались для терапии наследственного ангионевротического отека. Их можно разделить на следующие группы:

Андрогены. В I960 году впервые показал, что метилтестостерон имеет поразительный профилактический эффект на тяжесть и частоту приступов НАО. В 1963 году был получен синтетический аналог метинилтестостерона Даназол. Первичными фармакологическими действиями препарата являются ингибирование гонадотропина, подавление синтеза половых гормонов, конкурентное связывание с прогестероновыми и андрогеновыми рецепторами. Даназол применяется в лечении эндометриоза, гинекомастии, повышенных кровопотерь связанных с менструациями, гемофилии А и Б для снижения кровоточивости и при идиопатической тромбоцитопении, где препарат может способствовать увеличению числа тромбоцитов. Как было показано, Даназол повышает концентрацию Cl-И у большинства пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Хотя Даназол является одним из наиболее часто применяемых средств в профилактической терапии наследственного ангионевротического отека, механизм его действия остается неизвестным. К сожалению, при продолжительном профилактическом применении отмечается наличие типичных для препаратов типа андрогенов побочных эффектов. Имеет место тенденция к ожирению, аменорея, снижение либидо, повышение аминотрансфераз и холестерина, мышечные спазмы, миалгии, повышенная утомляемость, головные боли. Особенно ограничено применение препарата у детей и беременных женщин.

Антифибринолитичесние препараты. Первое успешное применение антифибринолитических препаратов при наследственном ангионевротическом отеке было описано шведскими врачами. Альфа-аминокапроновая кислота, являющаяся ингибитором плазмина, а также транексамовая кислота могут с частичным успехом применяться для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека, особенно при невозможности использования даназола. При острых приступах наследственного ангионевротического отека терапия этими препаратами неэффективна. Альфа-аминокапроновая кислота имеет следующие побочные эффекты: тошнота, головные боли, диарея, миозиты, тенденцию к развитию тромбозов.

Трансфузии свежей плазмы и очищенного Cl-И. Как правило, при атаке наследственного ангионевротического отека переливание свежезамороженной плазмы снижает интенсивность проявления отеков в течение минут. Однако, свежезамороженная плазма, содержащая С1-И, содержит и все другие компоненты комплемента, наличие которых в переливаемом препарате может ухудшить состояние больного. Более того, свежезамороженная плазма является возможным источником таких вирусных инфекций, как ВИЧ, гепатит В и С. За последние годы во многих странах с успехом применяется криопреципитат Cl-И. Со всех точек зрения С1-И является идеальным препаратом для больных с большим риском развития отеков верхних дыхательных путей и для пациентов, у которых применение Даназола не ведет к увеличению концентрации С1-И, либо противопоказано.

Суммируя вышесказанное, необходимо принять во внимание трехфазный подход к терапии наследственного ангионевротического отека: длительную профилактическую терапию, профилактическую терапию короткими курсами пред плановым вмешательством и терапию острых приступов наследственного ангионевротического отека. В настоящее время длительная профилактическая Терапия осуществляется андрогенами и антифибринолитическими препаратами. Профилактическую терапию короткими курсами, в основном, у больных с наследственным ангионевротическим отеком подвергающимся зубоврачебным и хирургическим процедурам, а также терапию жизнеугрожающих отеков проводят свежезамороженной плазмой и, пели доступен, криоконцентратом С1-И.

Это заболевание может стать причиной сильных болей в животе, тошноты и рвоты или привести к удушью .

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – редкое заболевание, «прописанное» в генах. Эта болезнь связана с недостатком или низкой активностью определенного белка крови - ингибитора С1. При этом возникает быстрая реакция, которая приводит к появлению отеков.

Какие части тела могут отекать?

Отеки могут возникать на руках и ногах, в брюшной полости или гортани. Отеки конечностей менее опасны, хотя и создают неудобства. А вот отек гортани может перекрывать доступ кислорода в организм и стать причиной удушья. Возможен также отек легких. Не менее опасны и отеки в брюшной полости. Отек кишечника может стать причиной его непроходимости.

Достаточно часто наследственный ангионевротический отек проявляется на лице: могут отекать губы, нос, веки.

Большинство больных впервые обнаруживают у себя проявление болезни в виде отеков до 20 лет, хотя болезнь может проявиться и позже.

Типы НАО

Выделяют три типа наследственного ангионевротического отека:

• НАО 1 типа возникает из-за дефицита белка С1. К этому типу относится большинство случаев заболевания, около 85%
• НАО 2 типа появляется, когда ингибитор С1 функционирует неправильно и проявляет недостаточную активность. Возникает в 15% случаев.
• НАО 3 типа изучен пока очень плохо, и механизм его действия неизвестен. В этом случае белка С1 вырабатывается достаточное количество и он нормально функционирует. Встречается редко и только у женщин.

Кроме наследственного ангионевротического отека существуют также другая форма ангионевротического отека, которую еще называют . В этом случае специфическая реакция организма не связана с генами. Отек возникает как реакция на воздействие каких-то биологических или химических факторов и часто имеет аллергическую природу.

Симптомы наследственного ангионевротического отека

Проявления НАО начинаются с появления припухлостей. Зуда при этом не наблюдается, но может ощущаться некоторая болезненность. Иногда возникает также сыпь.

Если отекает слизистая брюшной полости, это часто сопровождается сильными болями, тошнотой и рвотой. Эти симптомы напоминают симптомы аппендицита, желчекаменной болезни или других проблем с желудочно-кишечным трактом. Поэтому при этих проявлениях НАО часто ставится неправильный диагноз, и человек долго и безуспешно лечится от других заболеваний.

При отеке гортани и легких могут появляться отдышка, затруднение дыхания, посинение.

Обычно отеки держаться 24-72 часа.

При появлении отеков и подозрении на ангионевротический отек нужно обязательно обращаться к врачу. При отеке гортани нужно срочно вызывать скорую помощь.

Что провоцирует появление отеков?

Среди факторов, которые способствуют запуску специфической реакции НАО, называют:

• инфекции
• травмы
• воспалительные процессы
• хирургические вмешательства
• стрессовые ситуации

Как диагностировать НАО?

Для выявления этого заболевания нужно сделать анализы. Существуют специальные анализ крови, определяющие количество и активность белка С1. Они дают возможность поставить точный диагноз. Для установки диагноза и определения тактики лечения нужно обращаться к врачу.

Лечение ангионевротического отека

В момент приступа необходимо срочное лечение. В первую очередь вводят концентрат С1 ингибитора. Проводят также переливание плазмы, применяют аминокапроновую кислоту и ряд других препаратов. Если возник отек гортани, может возникнуть необходимость трахеостомии, т.е. введение трубки в трахею, чтобы обеспечить туда доступ воздуха в легкие.

Профилактика: краткосрочная и долгосрочная

Краткосрочная профилактика. Всем обладателям наследственного ангионевротического отека в определенных случаях рекомендуют принимать лекарственные препараты, которые будут действовать на опережение и помогут организму «не включать» механизм появления отеков.

Это необходимо делать перед:

• хирургическими операциями
• походом к стоматологу
• прогнозируемым нервным напряжением, например, экзаменами

Долгосрочная профилактика необходима если:

• приступы с отеками случаются чаще, чем раз в месяц
• уже возникал отек гортани
• приходилось лежать в реанимации из-за НАО
• обострения надолго выбивают из нормальной жизни
• лечение в момент обострения было слабоэффективно

Вопросы читателей

18 October 2013, 17:25 Здравствуйте! Был бурсит локтевого сустава после травмы. Двараза откачивали жидкость.Последний раз - два месяца назад. Сейчас беспокоит, наверное внутренний рубец(был удар в кость).Появилась припухлость,небольшое количество жикости,локоть не горячий. Ходил к своему лечащему врачу,Сказал, что ничего страшного, приписал гидрокортизон в физио кабинет(10 сеансов). У меня вопрос - можно ли ещё и в домашних условиях прикладывать лёд и пользоваться дополнительными какими-то препаратами, мазями, гелями?

Для долгосрочной профилактики применяют андрогены, ингибиторы фибринолиза и С-1 ингибитор.

Наследственный ангионевротический отек – заболевание редкое и зачастую плохо диагностируемое. Но с каждым годом шансы выявить эту болезнь и бороться с ее проявлениями увеличиваются. Современная медицина делает все возможное, чтобы научиться своевременно выявлять и успешно лечить редкие наследственные заболевания.

С1-ингибитор представляет собой ингибитор, основной функцией которого является ингибирование системы комплемента для предотвращения самопроизвольной активации. Он является острофазовым белком, циркулирующим в крови. Также он ингибирует фибринолитический, кининовый пути и каскад реакций в системе свертывания крови. Повышенная или сниженная активность ингибитора С1 фактора комплемента может указывать на ряд заболеваний иммунной системы.

Синонимы русские

C1-ингибитор, тест C1-INH.

Синонимы английские

C1-inh, C1 esterase inhibitor.

Метод исследования

Иммуноферментный анализ (ИФА).

Единицы измерения

у.е./мл (условных единиц в миллилитре).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Система комплемента является частью врожденной иммунной системы. Она состоит из девяти белков – от C1 до C9. Они помогают организму распознавать инородные клетки, которые могут вызывать заболевание. Некоторые проблемы со здоровьем могут вызывать недостатки в этих белках. Для проверки уровней белка комплемента необходимы анализы крови. Одним из таких тестов является тест на определение активности ингибитора C1INH. Это поможет определить, достаточно ли в организме белка C1-INH.

Наследственный ангиоотек – редкая аутосомно-доминантная болезнь, вызываемая мутациями гена ингибитора C1 (C1INH), приводящими к снижению уровня плазменного С1-ингибитора или нарушению функции белка. Причина заболевания как биохимический дефект – дефицит ингибитора С1-эстеразы. Это сосудистая реакция глубоких слоев кожи и слизистых оболочек, сопровождающаяся местным расширением и повышением проницаемости кровеносных сосудов, в результате чего и возникает отек ткани. Отек является асимметричным, при надавливании на нем не остается следов; исчезает бесследно. Он вызывается временным повышением проницаемости кровеносных сосудов, опосредованным выбросом одного или нескольких медиаторов. C1-ингибитор разрушает связь C1q с C1r2s2, тем самым ограничивая время, в течение которого C1s катализирует активационное расщепление C4 и C2. Кроме того, C1inh ограничивает спонтанную активацию C1 в плазме крови. При генетическом дефекте dinh развивается наследственный ангионевротический отёк. Его патогенез состоит в хронически повышенной спонтанной активации системы комплемента и избыточном накоплении анафилактинов (C3a и С5а), вызывающих отёки.

Тест на определение активности C1INH может использоваться для проверки наследственной ангиодистрофии. Симптомы:

• опухоль в ногах, на лице, руках, в дыхательных путях и желудочно-кишечной стенке;
• боль в животе;
• тошнота и рвота.

С помощью исследования можно узнать, как человек реагирует на лечение аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (SLE).

Когда назначается исследование?

• При наличии ангионевротического отека;
• при подозрении на наличие системного аутоиммунного заболевания, в частности системной красной волчанки (хотя исследование само по себе определение активности ингибитора С1 фактора комплемента не позволяет однозначно верифицировать тот или иной диагноз, требуется дополнительное лабораторное и инструментальное исследование).

Что означают результаты?

Референсные значения: 0,7 - 1,3 у.е./мл.

Причины повышения активности ингибитора С1 фактора комплемента:

• инфекционные заболевания.

Причины снижения активности ингибитора С1 фактора комплемента:

• системная красная волчанка;
• рецидивирующие бактериальные инфекции;
• ангионевротический отек;
• сепсис.

Важные замечания

• Повышенная активность ингибитора С1 фактора комплемента может наблюдаться при наличии инфекционного заболевания. Однако этот тест для выявления инфекций обычно не проводят.
• Изменение активности ингибитора С1 фактора комплемента не является диагнозом. Требуется проведение ряда лабораторных и инструментальных исследований, консультация специалиста.

• Антинуклеарный фактор на Нер2-клетках
• Иммунологический тест определения моноспецифических агглютининов при гемолитических анемиях

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, инфекционист, гематолог, ревматолог, иммунолог, аллерголог, невролог, дерматолог.

Литература

• Davis AE (September 2004). "Biological effects of C1 inhibitor". Drug News Perspect. 17 (7): 439–46.
• Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (November 2005). "C1 inhibitor: molecular and clinical aspects". Springer Semin. Immunopathol. 27 (3): 286–98.
• Davis AE (January 2008). "Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, III: mechanisms of hereditary angioedema". Ann. Allergy Asthma Immunol. 100 (1 Suppl 2): S7–12.
• Zuraw BL, Christiansen SC. Hereditary angioedema and bradykinin-mediated angioedema. Middleton"s Allergy: Principles and Practice, 37, 588-601.