В чем опасность генетической талассемии? Талассемия.

Талассемии - это группа нарушений крови, которые передаются по наследству. Данные нарушения имеют общее основание, которое проявляется в недостаточном образовании гемоглобина, благодаря которому эритроциты переносят кислород и углекислый газ.

Говоря более научным языком, талассемии - это гетерогенная группа гемоглобинопатии, которая основана на снижении синтеза полипептидных цепей, которые входят в структуру правильного гемоглобина А. Данная форма патологии характеризуется гипохромной анемией при повышенном или нормальном содержании железа сыворотки.

Первый раз данное заболевание описали в 1925 году американские педиатры, которые наблюдали пятерых детей, принадлежащих к семьям итальянцев-эмигрантов. У них были симптомы гипохромной анемии, которая имела тяжелое течение. После того, как об этом опубликовали, появилось сообщение итальянских авторов, которые описали сходную форму талассемии, имеющей более легкое протекание.

Причины

При данном заболевании одна цепь глобина синтезируется не в сниженном количестве или же синтеза не происходит вообще. В нормальном состоянии синтез сбалансирован, количество свободных цепей глобина нет, так как число а- и не а-цепей одно и тоже. Из-за нарушения синтеза происходит нарушение баланса. Цепь, производимая в слишком большом количестве, откладывается в эритрокариоцитах, с чем связана основная часть клинических проявлений заболевания.

Также талассемии можно описать как мишеневидноклеточную анемию, которая имеет по биохимическим показателям нарушенное соотношение HbA и HbF. То есть может наблюдаться полное отсутствие определенной цепи в случае преобладания другой или же частичная недостаточность этой цепи. Например, если нарушен синтез в-цепи, то преобладать будут а-цепи. При бета-талассемии снижена продукция в-цепей гемоглобина.

Есть различные виды болезни. В этом разделе упомянем о нескольких из них.

Гомозиготная бета-талассемия. Это результат наследования от обоих родителей ребенком гена с данной патологией.
Гетерозиготная форма. При этом происходит наследование одного мутантного аллеля, который обуславливает снижение скорости синтеза бета-цепей.

Есть еще гетерозиготная дельтабета, являющаяся результатом мутации гена, который вызывает одновременное угнетение скорости синтеза бета- и дельта-цепей. Основу а-талассемии составляет нарушение синтеза а-цепей. Эта цепь является составляющей всех фракций гемоглобина, поэтому при обсуждаемом нами заболевании они равномерно снижены.

Симптомы

Клинические проявления наблюдаются уже в детском возрасте. Больные дети имеют своеобразный башенный череп и лицо монголоидного характера с большой верхней челюстью. Бета-талассемия имеет две формы: малая форма и анемия Кули, которую можно назвать большой формой. Ранним признаком болезни Кули является сплено- и гепатомегалия. Они развиваются из-за гемосидероза и экстрамедуллярного кроветворения. Впоследствии у таких пациентов развиваются:

сахарный диабет;
цирроз печени;
застойная сердечная недостаточность.

Бета-талассемия гомозиготного характера, то есть анемия Кули, имеет следующие отличительные черты:

увеличение содержания HbF;
резкое снижение образования HbA1;
повышенное, нормальное или низкое содержание HbA2.

Содержание HbF способно колебаться от тридцати до девяноста процентов, а может быть и ниже десяти процентов. Заболевание протекает в виде тяжелой гемолитической анемии, которая проявляется в конце первого года жизни. Лицо монголоидное, череп башенный, также наблюдается гепато- и спленомегалия, бледность кожи, желтушность и отставание в развитии физического характера, в области голеней могут развиться язвы.

Гетерозиготные бета-талассемии могут протекать как бессимптомная форма, так и в виде манифестной формы, при которой наблюдается незначительное увеличение селезенки и специфические костные изменения. Также есть другие признаки, которые выявляются при обследовании больного.

Среди тех, у кого обнаруживается заболевание, есть лица с гомозиготными и гетерозиготными формами A2F-талассемии. Признаки, по которым они определяются, не особо отличаются от бета формы. В группе пациентов, у которых обнаружена бета форма заболевания, случаи большой талассемии, которая имеет выраженные проявления, встречаются не так часто, как малая форма недуга или промежуточная форма.

А-талассемии также бывают нескольких видов.

Водянка плода. Гемоглобин Barts. Это гомозиготное состояние, которое с жизнью несовместимо. В таких случаях беременность прерывается непроизвольно, а у плода выявляется гепатомегалия и водянка мозга.
Гемоглобинопатия H. Она проявляется как гемолитическая анемия. Наблюдаются тяжелые костные изменения и увеличение селезенки.
А-талассемия-1. Данный вид характеризуется небольшой анемией. При этом нормальный ген синтеза а-цепи сочетается с геном a-th-1, из-за чего и возникает эта форма.
А-талассемия-2. Считается минимальной формой заболевания. Происходит из-за сочетания нормального гена синтеза а-цепи с геном a-th-2. Клинических проявлений не наблюдается.

Диагностика

В первую очередь сдается анализ крови, который помогает определить степень тяжести гипохромной гиперрегенераторной анемии. Мазок крови дает информацию о гипохромных эритроцитах малых размеров, которые имеют различную форму. Также в мазке крови обнаруживается много нормоцитов.

Биохимический анализ крови позволяет выявить гипербилирубинемию из-за свободной фракции. Также выявляется повышение активности ЛДГ, снижение ОЖСС и гиперсидеремия. Уровень фетального гемоглобина в эритроцитах повышен.

Альфа-талассемии распространены в таких странах, как Китай, Юго-Восточная Азия, Африка, а также в Средиземноморье. При синтезе а-цепей происходит кодирование четырех генов, в связи с чем их синтез нарушен меньше, чем при бета форме. Дисбаланс наиболее выражен лишь в случае поражения всех четырех генов. При альфа форме гемолиз выражен не так сильно, как при бета форме, но более эффективен эритропоэз. Это связано с тем, что агрегаты из бета цепей (при альфа форме их больше, чем необходимо) растворимы больше, чем агрегаты из альфа цепей. Это дает основание полагать, что лабораторные и клинические данные при альфа форме заболевания не такие отчетливые, как при бета форме. Главное отличие проявляется в биохимическом составе гемоглобина.

При гомозиготной бета форме талассемии важные данные предоставляет рентгенологическое исследование. С помощью его проведения обнаруживается так называемый симптом «щетки» или «ежика». При большом содержании HbF он положителен, при недостаточном содержании HbF2 отрицателен. В возрастном детском промежутке от полугода до года истончение коркового слоя наблюдается в мелких костях кистей и стоп. Происходит вздутие кости, и образуется грубосетчатая структура костного мозга.

После первого года жизни нарушается развитие костей, что прогрессирует вплоть до начала полового созревания. В желчных путях часто образуются билирубиновые камни. Уровень гемоглобина от тридцати до пятидесяти. В мазках крови есть мишеневидные эритроциты, которые отличаются небольшим содержанием гемоглобина.

Лечение

Решение о лечении тяжелых форм талассемии принимают совместно родители с врачом. Конечно же, перед этим проводится полное обследование ребенка и делается прогноз его состояния.

Гетерозиготная бета форма талассемии чаще всего не требует лечения. Состояние больных удовлетворительное. Уровень гемоглобина обычно находится в пределах от 90 до 100. В редких случаях удаляют селезенку, если она достигает слишком больших размеров. Врач может назначить прием десферала в том случае, если после введения 500 мг этого препарата в моче наблюдается большое количество железа или сывороточного железа. Но этот препарат только предотвращает сидероз и не повышает уровень гемоглобина.

Если уровень гемоглобина снижен из-за инфекционного заболевания, то в период беременности врач назначит прием фолиевой кислоты. Это обусловлено тем, что при неэффективном кроветворении потребляется большое количество этой кислоты. При гетерозиготной талассемии нельзя принимать препараты железа. Самочувствие больных, которые все же делают это, значительно ухудшается.

А-талассемии лечатся практически так же, как и гетерозиготная форма, Исключение составляет гемоглобинопатия H. Этот гемоглобин нестабилен и выпадает в осадок, в связи с чем наблюдается неэффективное кроветворение и яркое разрушение эритроцитов периферической крови. Этот процесс главным образом происходит в селезенке, из-за чего она увеличивается. Зачастую это приводит к ее удалению, что становится главным методом лечения данного вида талассемии.

Последствия

Прогноз талассемии зависит от того, когда начинают проявляться клинические симптомы. Чем раньше это происходит, тем хуже последствия. В зависимости от того, насколько интенсивны признаки заболевания, выделяют три степени анемии средиземноморской.

Тяжелая форма. Она проявляется у новорожденных. Часто они умирают уже на первом году.
Менее тяжелая форма талассемии. Обычно она проявляется к концу первого года жизни. Дети часто доживают до школы.
Легкая форма талассемии. Клинические проявления наблюдаются на втором году после рождения. Пациенты могут дожить до зрелого возраста.

Профилактика

Профилактика заболевания главным образом направлена на то, чтобы выявить лица, которые подвержены риску. Это можно сделать посредством скрининга носителей, а также с помощью изучения истории семьи.

Бета-талассемии имеют интересное свойство: здоровых носителей можно выявить точным, простым и недорогим анализом крови. То есть можно выявить пару носителей, что позволит информировать их о генетическом риске. Недорогим и доступным способом является скрининг.

Если человек предупрежден, он сам решает, что делать дальше. В любом случае, на него не нужно оказывать давление. Талассемии являются наследственным опасным заболеванием, однако, как мы увидели, не все его формы несут сильную угрозу жизни человека. Очень важно вовремя обследоваться не только уже существующим родителям, но и будущим семьям, чтобы быть готовыми к самым непредвиденным ситуациям.

Талассемия – это достаточно тяжелая наследственная патология, которая в буквальном значении называется морской анемией. Имеет ряд отличительных проявлений и симптомов, тяжесть которых зависит от формы поражения. Также имеет некоторую особенность – пациентам с таким заболеванием приходится бороться с высоким содержанием железа в организме, то есть с его избытком. Бороться с этим заболеванием гораздо проще при своевременной диагностике и выявлении дефектного гена у пары.

Это заболевание относится к группе наследственных патологий, которые характеризуются нарушением синтеза в определенной цепи гемоглобина. Наиболее часто встречается форма бета – талассемии. Это редкое анемическое расстройство, при котором дефектный гемоглобин теряет свою функциональность и не снабжает ткани достаточным количеством кислорода. Потому зачастую у людей с этим диагнозом развивается гипоксия.

Симптомы талассемии

Клинические признаки достаточно разнообразны и в большинстве случаев зависят от формы этого заболевания. Зачастую патологическая болезнь проявляется именно в детском периоде. Талассемия у детей проявляется рядом характерных признаков:

Своеобразное строение черепа (практически квадратная форма).
Наличие сплющенной переносицы, суженный разрез глаз (монголоидный разрез).
Увеличение размеров верхней челюсти.
Ранний признак развития талассемии – увеличенные печень и селезенка.
Желтоватый или бледный оттенок кожных покровов.
Ранки и язвочки в области голени.
Значительное торможение процесса физического развития.
Слабость во всем теле, быстрая утомляемость, пониженная устойчивость к различным заболеваниям инфекционной природы.

Талассемия – это достаточно редкое анемическое расстройство. Прогрессирование талассемии у ребенка возможно лишь при условии, что дефектный ген присутствует сразу у обоих родителей. Активное развитие заболевания приводит к тому, что у человека в значительной мере снижаются защитные функции и его организм становится восприимчивым к разного рода болезням. Также сахарный диабет – это довольно частое осложнение при талассемии.

Бета талассемия

Далеко не каждому пациенту с этим диагнозом не всегда понятно: бета талассемия – что это за болезнь? Механизм прогрессирования этого заболевания таков: происходит поражение одной из цепей. В таком случае применяется классификация этого заболевания в зависимости от того, какая цепь была поражена. Одной из таких форм является b талассемия. В основе этой формы поражения лежит нарушение бета цепей.

Большая бета талассемия – это форма, которой присущи некоторые осложнения. Среди них наиболее часто встречаются следующие патологии: язвенный дефект кожных покровов, при которых наблюдается появление трофических язв, нарушение местного кровообращения, нарушения функциональности печени – вплоть до цирроза, частые случаи с воспалением легких, возможно заражение крови.

Форма, которая именуется как промежуточная, имеет умеренное и доброкачественное развитие, чем большая бета талассемия. Проявления появляются гораздо позже. Дети с этой формой зачастую не отстают в развитии, внешний вид никак не изменяется. Основное осложнение – это увеличенная селезенка.

Бета талассемия малой формы имеет следующие характеристики: проявляется, как легкая форма анемии. Малая талассемия отмечается сниженным уровнем гемоглобина и красных телец. Минимальная форма прогрессирует практически без каких либо признаков, обнаруживается путем случайного лабораторного анализа.

Альфа талассемия

Различают также альфа талассемию – это разновидность заболевания, которая непосредственно зависит от того, какая цепь была нарушена. При данной разновидности поражению поддаются такие альфа цепи: гетерозиготные носители немого гена, гетерозиготные носители манифестного гена, гемоглобинопатии, гомозиготная альфа талассемия.

Диагностика

Талассемия выявляется несколькими способами. При общем осмотре фиксируется измененная форма черепа и переносицы, суженный разрез глаза, методом УЗИ выявляется увеличенная селезенка и печень, ребенок с таким заболеванием значительно отстает в половом и физическом развитии. При проведении анализа выявляется сниженный уровень гемоглобина, гипохромия (недостаточная насыщенность эритроцитов гемоглобина), небольшие размеры эритроцитов.

Лечение

Полностью устранить заболевание даже на сегодняшний день не представляется возможным. Главный аспект всех лечебных мероприятий заключается в корректировке клинических признаков анемии. Назначаются также некоторые препараты, которые способствуют выведению избыточного накопления железа в организме.

Лечение данного заболевания напрямую зависит от формы и других сопутствующих явлений. Тяжелая форма талассемии (большая бета талассемия) устраняется при помощи переливания крови, однако эта процедура дает временный эффект, а также возрастает риск появления гемосидероза. Потому эта лечебная процедура практикуется достаточно редко и в крайних случаях.

Сейчас наиболее часто практикуется другой способ лечения талассемии – это переливание ранее замороженных кровяных телец (отмытых, фильтрованных). Такой лечебный метод намного реже становится причиной серьезных осложнений и редко провоцирует побочные действия. Когда происходит значительное увеличение размеров селезенки, тогда проводят операцию по её удалению.

Оптимальным и максимально продуктивным решением становится проведение пересадки костного мозга. Данное радикальное лечение характеризуется лучшим эффектом, однако поиски донора, который подходит для такой процедуры – это довольно проблематично. Также рекомендуется придерживаться определенной диеты, которую назначит лечащий врач. Продукты, которые входят в диету, должны препятствовать усвоению металла в организме.

Талассемия относится к недугам, при обнаружении которых говорят об X-сцепленном рецессивном наследовании, то есть, талассемия не обладает высокой степенью развития. Шансы столкнуться с ним выше для тех детей, у которых оба родителя имеют историю заболевания и передадут потомству аномальный ген. Если же такая проблема актуальна лишь для одного из родителей, то вероятность того, что ребенок также будет страдать от талассемии мала.

При талассемии нарушаются процессы, связанные с синтезом полипептидных цепей, являющихся частью структуры гемоглобина. По этой причине появляются особенные эритроциты, имеющие несколько иную форму, и неспособные транспортировать кислород к клеткам и тканям организма. Серьезное кислородное голодание, которое переживают все ткани и системы, приводит к тяжелым последствиям, хорошо заметным визуально.

Талассемия не распространена повсеместно, чаще его диагностируют в определенных регионах , где выше шансы столкнуться с малярией, то есть, на юге Азии и на западе Африки. В некоторых районах Латинской Америки случаи заболевания талассемией также фиксируют. Специалисты связывают эту особенность со специфической работой защитной системы. Считается, что таким образом организмы жителей получили первичный компенсаторно-защитный механизм от малярийного плазмодия - страдающие от талассемии пациенты не болеют малярией.

Классификация

Для талассемии характерно нарушение глобиновых цепей. Речь может идти о сбоях в одной или же нескольких цепях. В любом случае, в крови нарушается производство важного железосодержащего белка гемоглобина, и становится невозможным нормальное функционирование эритроцитов. Исходя из информации о том, синтез какой именно глобиновой цепи нарушен, и какая из пар хромосом за это отвечает, различают несколько групп и типов недуга:

Альфа-талассемия . Для данного типа характерно наличие дефекта в одном или же нескольких генах (HBA1 и HBA2), расположенных в 16-й паре хромосом, обеспечивающей синтез альфа-цепей глобина. В этом случае синтез бета-цепей протекает в нормальном режиме, но из-за нарушений в альфа-цепях образование адекватного глобинового комплекса не представляется возможным . При этом именно количество имеющихся генов с мутацией определяет, будет ли идти речь о бессимптомном носительстве, о малой альфа-талассемии с минимумом симптомов, или же пациента ждет гемоглобинопатия, при которой талассемия может протекать тяжело и даже стать причиной гибели. Также при альфа-талассемии возможно развитие внутриутробной водянки, приводящей к смерти плода.
Бета-талассемия по всем данным медицинской статистики более распространена. Для данного типа характерно расположение неправильного гена в 11-й паре хромосом. В итоге возникают проблемы с синтезом бета-глобиновых цепей . Гемоглобиновый комплекс при данном типе нестабилен и быстро разрушается вместе с эритробластами и эритроцитами. При развитии данного типа патологии речь может идти о промежуточной форме, при которой необходимое количество гемоглобина все же вырабатывается, потому симптомы не являются выраженными. Также возможно развитие малой бета-талассемии, при которой клинических проявлений может не возникнуть вовсе, так как количество производимых организмом бета-цепей глобина снижается лишь незначительно. Некоторые случаи связаны с развитием анемии Кули - большой талассемии, наиболее тяжким типом заболевания.

Существует также смешанная форма, являющаяся достаточно редкой. При смешанной форме наблюдаются нарушения, и в альфа-цепях глобинов, и в бета-цепях. При таких сбоях у плода нет шансов на выживание, и ребенок погибает еще в материнской утробе.

Причины

Причиной развития талассемии является наследование определенных проблемных генов . Если будущему ребенку предстоит унаследовать гены с мутацией, и от отца, и от матери, что случается достаточно редко, он, скорее всего, столкнется с недугом. Если же опасный мутантный ген скрывается в хромосомах только одного из родителей, малыш может стать носителем. При таком положении вещей вероятность развития недуга невысока , но определенный риск все же есть, и теоретически он оценивается медиками в 25-50%.

Но чаще всего никаких внешних проявлений не будет наблюдаться, и новорожденный будет полностью здоров. Что именно приводит к подобной генетической мутации, специалисты пока не знают.

Симптомы

Поскольку развитие недуга связано с разрушением эритроцитов, внешние признаки талассемии весьма заметны даже у новорожденного - кожа больного имеет желтый или даже «канареечный» цвет. При прощупывании врач обычно замечает, что печень и селезенка несколько увеличены в размере . Результаты УЗИ это подтверждают. Печень становится больше из-за отложения в ней пигмента гемосидерина. Постепенно размер органа может уменьшиться, и его плотность увеличится.

Так как недуг запускает в организме определенные негативные процессы, приводящие к гипоксии тканей, у ребенка имеются нарушения в формировании костных структур, наблюдаются проблемы в физическом и психическом развитии. К внешним проявлениям талассемии также относятся выраженный монголоидный тип лица и башневидная голова . Как правило, верхняя челюсть имеет аномально большой размер. Со временем наблюдается расширение носовой перегородки. Постепенное разрушение коркового слоя костей приведет к тому, что примерно к концу первого года жизни у маленького пациента значительно увеличится костная ткань в районе стоп.

Важным признаком может быть ухудшение общего состояния , сопровождающееся сильной одышкой. Обычно одышку связывают с ухудшением состояния сердечно-сосудистой системы и возможной сердечной недостаточностью, но при наличии талассемии сердце и сосуды могут быть в полном порядке, а одышка проявляться при малейших физических усилиях. Пациента также беспокоят упадок сил, повышенная утомляемость, практически постоянное головокружение, потеря аппетита и другие неприятные симптомы, характерные для анемии.

Диагностика

Диагностика талассемии - ответственность гематолога. При необходимости доктор может пригласить для дальнейшей работы экспертов из других областей, так как негативные последствия заболевания крови наблюдаются во всех органах и системах организма, и проблемы необходимо дифференцировать. В рамках диагностики недуга специалисты назначают:

общий анализ крови, проводимый натощак;
анализ на биохимию крови, предполагающий соблюдение определенных правил физических нагрузок, приема лекарственных препаратов и питания в течение суток;
ПЦР, выявляющую проблемный ген и его хромосому, что со стопроцентной достоверностью позволяет подтвердить или исключить предполагаемый диагноз;
УЗИ, помогающие выявить изменения формы, размера и структуры внутренних органов, особенно печени, почек и селезенки;
пункция костного мозга, без которой невозможно судить о его составе и характере сбоев в системе кроветворения;
рентгенологическое исследование необходимо для создания полной картины в отношении состояния скелета и внутренних органов;
специфические лабораторные исследования крови, позволяющие определить степень повреждения системы кроветворения.

Не менее важен диалог с пациентом, в ходе которого можно получить информацию о семейной истории болезни и возможных генетических аномалиях.

Лечение

Несмотря на все усилия, генетикам и фармакологам пока не удается разработать эффективные методики, способные излечить талассемию. Все чаще применяется пересадка костного мозга , но ее проведение сопряжено со многими трудностями и рисками и далеко не всегда возможно. Потому на данном этапе все усилия врачей сводятся к тому, чтобы повлиять на интенсивность симптомов и предотвратить осложнения.

Пациентам с легкой формой талассемии особого лечения и не требуется, их просят лишь регулярно сдавать на анализ кровь и соблюдать некоторые рекомендации, касающиеся образа жизни и питания. В случаях развития более сложных форм талассемии больным назначают препараты и режим питания, призванные повысить уровень гемоглобина и эритроцитов. Также больному рекомендуются методы и средства, способные избавить организм от переизбытка железа и уратов, в том числе, переливание крови. В некоторых случаях пациенту может быть рекомендовано удаление селезенки.

Осложнения

Даже если маленькому пациенту удастся выжить, поскольку он столкнулся с менее опасным типом недуга, к сожалению, здоровую жизнь ему никто не сможет гарантировать . Чаще всего дети с талассемией страдают от , проблем с тканью суставов, у них диагностируют миокардиодистрофические изменения, диабет, нередки случаи развития цирроза.

Профилактика

Как и в отношении многих наследственных, генетически обусловленных, заболеваний, говорить о возможности профилактики талассемии не приходится.

Прогноз

Для маленьких детей, особенно, новорожденных, талассемия представляет реальную и очень серьезную угрозу . Если у новорожденного пациента диагностируют большую форму талассемии, прогнозы для него безрадостны. Уже в течение первого года жизни ребенок может погибнуть - для данного типа недуга характерна высокая смертность . Если же речь идет о менее тяжелой форме и активном лечении талассемии, у больного есть все шансы выжить.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Талассемия (анемия Кули) известна во всем мире как наиболее частая причина развития анемии, при талассемии наблюдается мутация в одном или более генах, отвечающих за производство цепочек гемоглобина.

Эпидемиология

Талассемия наиболее часто встречается в следующих регионах: Средиземноморский бассейн, Африка, Ближний Восток, Индийский полуостров, Восточная Азии (включая Индонезию). Частота мутаций у жителей этих регионов варьируется; в некоторых районах мутация встречается у 10% населения. Мутации бывают разных типов, и их природа зависит географического района.

Типы гемоглобина

В организме человека присутствуют разные типы гемоглобина, характерные для разных стадий внутриутробного развития и периода после рождения. У здорового взрослого человека основным вариантом гемоглобина является гемоглобин А, на его долю приходится примерно 97% от общего количества гемоглобина. Оставшиеся 3 % -- это так называемый гемоглобин А2. Еще одна разновидность гемоглобина - зародышевый гемоглобин F, концентрация которого высока на внутриутробной стадии развития плода и снижается после рождения. У взрослого здорового человека уровень гемоглобина F в крови составляет менее 1%.

В зависимости от типа в молекулах гемоглобина наблюдается определенное количественное соотношение между двумя альфа-цепями и двумя бета-цепями. Группа бета-цепей включает в себя подгруппы, для обозначения которых используются греческие буквы: бета, гамма, дельта и эпсилон. Гены, отвечающие за синтез цепей группы бета, локализованы в 11 хромосоме. Они представляют собой генетический комплекс, отвечающий за синтез белков, входящих в состав всей группы бета-цепей всех существующих видов гемоглобина, а также за механизм контроля и саморегуляции данного комплекса.

Бета-талассемия

Генетика и молекулярная биология

При бета-талассемии организм не способен синтезировать достаточное количество бета-цепей (следует дополнительно подчеркнуть, что речь идет о подгруппе «бета», относящейся к группе бета-цепей гемоглобина). Эти цепи необходимы для синтеза молекулы гемоглобина А. Нарушение синтеза бета-цепей проявляется лишь в уменьшении их количества, а качество синтезированных цепочек гемоглобина совершенно нормальное.

Причиной этого являются генетические нарушения (мутации) в гене, отвечающем за синтез бета-цепей гемоглобина. В настоящее время известно более 200 мутаций, вызывающих данное патологическое состояние. В то же время наряду со специфическими мутациями в гене, ответственном за синтез бета-цепей, известно о существовании дополнительных генов, влияющих на то, как данные мутации проявятся в человеческом организме. Поэтому не всегда, зная тип мутации, можно сделать вывод о клиническом состоянии пациента. Иными словами, у больных с одинаковым типом мутаций могут наблюдаться анемии разной степени тяжести и различная клиническая симптоматика.

– генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Для развития болезни в полном объеме необходимо наличие двух мутантных генов, унаследованных от обоих родителей. В такой ситуации в обоих генах, ответственных за синтез бета-цепей, присутствуют мутации, и бета-цепи практически не синтезируются. Такое состояние называется большой талассемией – Thalassemia Major. Это тяжелое заболевание, приводящее к серьезным нарушениям и высокой смертности при отсутствии надлежащего лечения.

В отличие от большой талассемии, существует другая форма заболевания, при которой мутация наблюдается лишь в одном гене, а второй ген абсолютно нормален. Такое состояние называется малой талассемией – Thalassemia minor. При малой талассемии в анализе крови выявляется анемия, но она не влияет на состояние здоровья пациента-носителя, и он никаким образом не замечает существования данного заболевания (в продолжение этой главы мы обсудим различные аспекты обеих форм талассемии).

Мутации в гене, отвечающем за синтез бета-цепей, могут носить различный характер: в одних случаях они препятствуют проявлению гена, в других – приводят к разрушению продуктов синтеза, вследствие чего становится невозможным синтез полноценного белка. Среди населения средиземноморского бассейна наиболее часто встречаются 2 мутации. Самая распространенная затрагивает участок, кодирующий синтез молекулы РНК в процессе под названием splicing. Другая мутация приводит к формированию кода ранней терминации на ДНК и останавливает раньше времени процесс трансляции белковой молекулы.

Различные типы бета-талассемии

В зависимости от степени тяжести клинической картины, бета-талассемию подразделяют на три группы. Степень тяжести зависит от генетических факторов, поэтому обсудим вкратце типы генов бета-цепей, поддающиеся анализу. Следует отметить, что в настоящее время известны сотни мутаций гена, отвечающего за синтез бета-цепей, и существуют мутации, характерные для определенных географических регионов.

Можно выделить 3 состояния генетической информации, определяющей процесс синтеза бета-цепей:

Абсолютно нормальный ген – у здоровых людей оба гена находятся именно в этом состоянии.
Ген, полностью разрушенный мутацией – отсутствует синтез бета-цепей гемоглобина.
Ген, частично затронутый мутацией – наблюдается частичный синтез бета-цепей; их количество снижено по сравнению продуктами синтеза от здорового гена. Число синтезированных цепей варьируется в зависимости от мутации, степень тяжести находится в прямой зависимости от степени мутации.

Талассемия минор(малая талассемия, или Thalassemia trait) – наиболее легкая форма талассемии. Такая форма заболевания развивается, когда лишь один из генов, ответственных за синтез бета-цепей, подвержен мутации (полной или частичной). В этих случаях носитель талассемии совершенно здоров, лишь в анализе крови обнаруживается легкая анемия и малый размер эритроцитов. Геном в большинстве случаев содержит один абсолютно нормальный ген и один, частично или полностью измененный мутацией.

Талассемия интермедиа(средняя талассемия, или Thalassemia intermedia) – более тяжелая форма заболевания. Она характеризуется серьезным дефицитом бета-цепей. Вследствие этого нарушается процесс формирования полноценных молекул гемоглобина (как с точки зрения строения, так и функциональной). Процесс формирования эритроцитов также серьезно нарушен, и большая часть эритроцитов не достигает зрелости – периода, в котором они могут функционировать нормально. Поэтому они быстро разрушаются. Определение талассемии интермедиа не точно, поскольку речь идет о теоретическом патологическом состоянии, не имеющем четких диагностических критериев. Диагноз ставится на основании следующих фактов: у больного наблюдается талассемия (но не в малой форме), присутствует сильная анемия; в то же время состояние пациента не требует постоянных переливаний крови, предотвращающих угрозу жизни. Постановка диагноза зависит и от способности организма пациента адаптироваться к состоянию анемии без серьезных нарушений в повседневной деятельности, и от готовности лечащего врача принять определенные показатели анемии как не требующие вмешательства на данном этапе. Следует отметить, что пациент с диагнозом «талассемия интермедиа» может перейти в категорию пациентов с более тяжелой формой талассемии (талассемией майор), если его состояние ухудшилось вследствие патологических изменений в организме, связанных с хроническим течением болезни.

В геноме пациента присутствуют два гена, частично затронутых мутацией. Степень тяжести заболевания зависит от тяжести мутации.

Талассемия майор(большая талассемия, или Thalassemia major) – тяжелое заболевание, при котором мутация присутствует в обоих генах, отвечающих за синтез бета-цепей гемоглобина; пациентам с таким диагнозом для того, чтобы остаться в живых, требуются регулярные переливания крови (в отличие от более легкой формы талассемии).

В геноме могут присутствовать два гена, полностью разрушенных мутацией, или один ген с частичной мутацией, а другой – окончательно мутировавший. Возможен вариант, когда в обоих генах наблюдается лишь частичная мутация, но и в этом случае речь идет о серьезном изменении генетической информации.

Показания анализов крови

Талассемия минор – уровень гемоглобина снижен относительно нормы с учетом пола и возраста, эритроциты уменьшены в размере (такое явление называется микроцитозом - microcytosis), процентное содержание гемоглобина в эритроцитах снижено (hypochromia), при микроскопии наблюдаются мишеневидные эритроциты (Target cells) и эритроциты эллиптической формы (elyptosis). В качестве компенсаторной реакции на дефицит бета-цепей, возрастает уровень видов гемоглобина, содержащих другие подгруппы гемоглобиновых цепей бета-группы, например, гемоглобина А2. Концентрация гемоглобина А2 может достигать 3-8%, а гемоглобина F, чей уровень также повышается, - 1-5%. Данные показатели имеют выраженную тенденцию к росту, если течение талассемии осложняется дефицитом железа и фолиевой кислоты.

Талассемия интермедиа – как отмечалось ранее, это более тяжелая форма талассемии, нежели талассемия минор. Уровень гемоглобина при этом заболевании чрезвычайно низок и составляет примерно 7 мг/%. Остальные показатели крови – такие же, как и при талассемии минор. Основной проблемой при этой форме талассемии является повышенная абсорбция (всасывание) железа через пищеварительную систему. Повышенный уровень железа приводит к серьезным нарушениям в различных системах органов человеческого тела (далее будет более подробно рассказано о природе этих нарушений). Количество железа, абсорбируемого пищеварительной системой, превышает нормальный уровень в 3-4 раза. Согласно результатам последних научных исследований эта проблема обусловлена геном Hamp1, кодирующим белок Hepcidin. В нормальном состоянии белок Hepcidin контролирует уровень железа в крови. Когда уровень железа в крови находится в норме, этот белок останавливает процесс всасывания железа в кишечнике.

У больных талассемией интермедиа в большом количестве образуются неполноценные эритроциты. Было доказано, что это процесс приводит к подавлению гена Hamp1, вследствие чего уровень синтеза Hepcidin снижается. Снижение уровня Hepcidin приводит к тому, что всасывание железа из кишечника не прекращается, и концентрация железа в крови превышает норму. Также было доказано, что параллельно начинает свою деятельность другой ген – Fpn1. Данный ген отвечает за синтез белка Ferroportin. Этот белок является главным «контролером» процесса транспортации железа из кишечника в кровь. Несмотря на то, что с течением времени у больных талассемией проявление гена Hamp1 усиливается, не наблюдается ожидаемое снижение абсорбции железа. Это происходит из-за того, что параллельно повышается уровень Ferroportin. Иными словами, несмотря на то, что ген Hamp1 работает на предотвращение излишней абсорбции железа, деятельность Ferroportin направлена на то, чтобы усиленное всасывание железа из кишечника в кровь продолжалось, и его концентрация в крови продолжала оставаться повышенной.

Талассемия майор – при этой форме фактически отсутствует синтез молекул гемоглобина, содержащих бета-цепи. Эритроциты имеют патологически измененную форму. Дети с таким заболеванием нуждаются в госпитализации в отделении детской гематологии. Они страдают тяжелой анемией и не могут выжить, если им не будут проводиться регулярные переливания крови. В анализе крови почти весь гемоглобин замещен гемоглобином F. Гемоглобин A2 практически отсутствует. Количество ретикулоцитов (молодых красных кровяных телец) в периферической крови резко снижено. Содержание железа в тканях организма повышено. Причиной этого являются не только описанные выше факторы, но и постоянные порции крови, которые требуются пациенту, чтобы остаться в живых.

Результаты физического обследования

Талассемия минор – как уже говорилось, это неактивная форма болезни. Видимые признаки и симптомы, которые можно выявить при обследовании больного ребенка, отсутствуют. Пациент не ощущает никакого влияния заболевания на свою повседневную деятельность. Иными словами, при этой форме талассемии присутствуют лишь лабораторные симптомы, но не клинические. В редких случаях у пациентов наблюдается предрасположенность к формированию камней в желчном пузыре на фоне повышенного метаболизма билирубина (продкта распада гемоглобина). В таких случаях назначается общепринятое лечение.

Талассемия интермедиа и талассемия майор – клинические симптомы обусловлены отчаянными попытками человеческого организма сформировать полноценные эритроциты в любой части тела, а также наличием анемии.

В обычном состоянии процесс образования кровяных телец сосредоточен в костном мозге. Однако при талассемии из-за недостаточного синтеза бета-цепей гемоглобина в результате процесса кроветворения формируются ущербные клетки крови. В качестве компенсаторной реакции запускается механизм кроветворения в некоторых костях. В результате наблюдается удлинение среднего отдела костей и их деформация. Наиболее заметные, видимые глазу изменения происходят в костях черепа: наблюдается выпячивание лобного и челюстного отделов. При исследовании строения кости отмечается расширение межкостного пространства и истончение костной ткани. Такое состояние может привести к спонтанным переломам. Подобные изменения наблюдаются и в других костях скелета. На рентгеновском снимке костей черепа отмечается характерная картина, называемая Hair-on-end, отражающая реакцию костной ткани на ее вовлечение в процесс формирования эритроцитов.

При обследовании живота отмечается увеличение печени и селезенки вследствие вовлечения печени в процесс кроветворения. Еще одной причиной увеличения печени может стать избыток железа в организме. Увеличение селезенки обусловлено как процессом кроветворения в ней, так и ее участием в процессе утилизации эритроцитов (параллельно с образованием патологических форм эритроцитов идет процесс их массового распада). С годами селезенка может достичь такого значительного размера, что начнет причинять физическое неудобство пациенту вследствие давления на окружающие ее ткани.

В результате непрерывного массированного распада эритроцитов наблюдается повышенный синтез и выделение билирубина –одного из продуктов распада молекулы гемоглобина. Повышенное выделение билирубина из печени через желчевыводящие пути может привести к формированию камней желчного пузыря, основным компонентом которых является билирубин.

У пациентов отмечается бледный цвет кожных покровов вследствие анемии. Также присутствует нездоровый зеленовато-желтый оттенок кожи из-за повышенной концентрации билирубина в крови (как было отмечено, причиной этого является усиленный распад эритроцитов), а также из-за избытка железа, оседающего в тканях кожи.

При кардиологическом обследовании отмечается тахикардия как реакция на анемию. На более тяжелых стадиях болезни могут появиться кардиологические и другие клинические симптомы, указывающие на сердечную недостаточность. Причинами этого являются сильная анемия и избыток железа.

У детей наблюдается серьезная задержка развития вследствие избыточной метаболической нагрузки на организм и нарушений в эндокринной системе.

Талассемия интермедиа, талассемия майор и избыток железа

Поскольку при талассемии интермедиа наблюдается избыток железа, необходимо тщательно контролировать его уровень в организме. В таких случаях назначается диета с пониженным содержанием железа и препараты, связывающие железо и выводящие его из организма (более подробная информация о таких препаратах будет изложена далее).

Основу лечения при талассемии майор составляют регулярные переливания крови, позволяющие поддерживать гемоглобин на приемлемом уровне и избежать состояний, представляющих угрозу для жизни пациента. Даже при таком лечении больной продолжает страдать как от симптомов самой болезни, так и от последствий переливаний крови. Как отмечалось ранее, у таких больных повышен уровень железа вследствие болезни, и переливания крови усугубляют ситуацию, повышая и без того избыточный уровень железа. В такой концентрации железо становится токсичным элементом и накапливается в различных тканях организма, вызывая серьезные функциональные нарушения. Наиболее серьезные нарушения происходят в сердце, эндокринных железах (поджелудочной и щитовидной), в печени.

Железо, оседающее в тканях сердца, приводит к изменению тканевой структуры. Нормальное функционирование сердца нарушается. Такое патологическое изменение с течением времени приведет к развитию сердечной недостаточности. Также отмечаются нарушения электропроводимости сердца. Как следствие, возникают аритмии, которые могут угрожать жизни больного.

Нормальная деятельность поджелудочной железы также нарушается из-за избытка железа в ее тканях и понижается ее способность поддерживать необходимый уровень глюкозы в крови. У пациентов развивается диабет из-за дефицита инсулина, синтезируемого поджелудочной железой.

Скопление железа в тканях щитовидной железы приводит к нарушению ее деятельности и к функциональной недостаточности. Нормальному функционированию печени также наносится ущерб; впоследствии ситуация только ухудшается, и печень теряет свою способность к участию в процессе метаболизма.

Лечение талассемии в больнице Сафра

Талассемия минор – нет необходимости в лечении. Нужно убедиться, что у пациента нет дефицита железа (такое состояние может развиться параллельно с талассемией). При дефиците железа назначается обычное лечение.

Талассемия интермедиа и талассемия майор – лечение ведется по двум направлениям. Одно из них подразумевает контроль за анемией, поддержание ее на приемлемом уровне, чтобы, с одной стороны, сохранить по возможности качество жизни пациента, а с другой стороны, снизить до минимума число переливаний крови. Второе направление включает в себя контроль за уровнем железа в организме, профилактику его накопления в тканях и развития осложнений.

Всем пациентам, получающим порции крови, назначаются препараты, связывающие железо и выводящие его из организма с мочой. Они эффективно справляются с патологическими изменениями, причиной которых является избыток железа.

В некоторых случаях требуется операция по удалению увеличенной селезенки. Гипертрофия селезенки служит показателем для более частых переливаний крови, а их количество желательно по возможности снизить. В то же время операцию отодвигают на максимально поздний срок из-за важной роли, которую играет селезенка в иммунной системе организма.

Радикальным методом лечения талассемии майор, существенно улучшающим прогноз, является пересадка костного мозга от подходящего донора. Здоровый костный мозг содержит неповрежденный геном, обеспечивающий формирование полноценных эритроцитов, и фактически приводит к выздоровлению пациента.

Альфа-талассемия

Альфа-талассемия - форма заболевания, при которой нарушен синтез альфа-цепей гемоглобина. Синтез бета-цепей протекает нормально, вследствие этого наблюдается их относительный избыток, и они формируют патологические соединения - тетрамеры. В отличие от нормального гемоглобина, состоящего из двух альфа и двух бета цепей, тетрамер сформирован из четырех бета-цепей. Такое строение нарушает основную функцию гемоглобина - транспорт кислорода.

Клиническая тяжесть альфа-талассемии напрямую зависит от степени мутации, поражающей гены, регулирующие синтез альфа-цепей. Синтез альфа цепей контролируется четырьмя локусами двух генов: один из генов ребенок наследует от матери, а другой - от отца.

Альфа-талассемию подразделяют на 4 группы:

Мутация одного локуса - клинические признаки заболевания отсутствуют, в анализе крови может наблюдаться незначительное снижение гематокрита.

Мутация в двух локусах (мутация может затрагивать оба локуса одного гена или поражать по одному локусу в каждом) - уровень гемоглобина в крови снижен, а эритроциты уменьшены в размере.

Мутация трех локусов - в крови присутствуют тетрамеры бета-цепей гемоглобина, транспорт кислорода к периферическим тканям нарушен, в некоторых случаях увеличена в размерах селезенка.

Мутация во всех четырех локусах - оба гена разрушены мутацией, синтез альфа-цепей отсутствует. Как правило, плод погибает во время беременности. При данной форме альфа-талассемии у новорожденных смерть наступает в первые дни жизни ребенка.

Легкая форма альфа-талассемии не требует лечения. При более тяжелых формах пациент нуждается в переливаниях крови на протяжении всей жизни.

Бета-талассемия - гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся уменьшением или отсутствием синтеза бета-глобиновых цепей. В зависимости от тяжести состояния выделяют 3 формы бета-талассемии: большую, промежуточную и малую. Тяжесть клинических проявлений прямо пропорциональна степени дисбаланса глобиновых цепей. В зависимости от степени снижения синтеза бета-глобиновых цепей выделяют:

бета 0 -талассемию (бета 0 -тал), при которой синтез бета-глобиновых цепей полностью отсутствует;
бета + -талассемию (бета + -тал), при которой синтез бета-глобиновых цепей сохранён.

Бета-Талассемия - это наиболее часто встречающаяся форма талассемии, обусловленная снижением продукции бета-цепей.

Данный ген распространен среди представителей этнических групп, проживающих в средиземноморском бассейне, особенно в Италии, Греции и на средиземноморских островах, а также в Турции, Индии и Юго-Восточной Азии. От 3 до 8 % американцев итальянского или греческого происхождения и 0,5 % американцев негроидного происхождения являются носителями гена бета-талассемни. Отдельные спорадические случаи заболевания встречаются во всех районах земного шара, они являются спонтанно возникшими мутациями или занесены из районов с большой частотой бета-талассемийного гена. Эндемичными по талассемии являются ряд районов Азербайджана и Грузии. Подобно серповидно-клеточному гену, ген талассемии сочетается с повышенной резистентностью к малярии, что может объяснить географический характер распространенности этого заболевания.

Причины бета-талассемии

Бета-талассемия обусловлена рядом мутаций в локусе бета-глобина на хромосоме 11, нарушающих синтез бета-глобиновой цепи. Описано более 100 мутаций, приводящих к блокаде разных стадий экспрессии гена, включая транскрипцию, процессинг мРНК и трансляцию. Промоторные мутации, ограничивающие транскрипцию мРНК, и мутации, нарушающие сплайсинг мРНК, обычно снижают синтез бета-цепи (бета + -талассемия), в то время как нонсенс-мутации в зоне кодирования, вызывающие преждевременную остановку синтеза бета-глобиновых цепей, приводят к полному их отсутствию (бета 0 -талассемия).

Патогенез бета-талассемии

Патогенез бета-талассемии связан как с неспособностью синтезировать адекватное количество нормального гемоглобина, так и с наличием относительно нерастворимых тетрамеров α-цепи, которые образуются из-за недостаточного числа бета-цепей. Вследствие неадекватного синтеза гемоглобина возникает гипохромная микроцитарная анемия, а в результате несбалансированного накопления α-глобиновых цепей образуются α 4 -тетрамеры, которые преципитируют в развивающихся и зрелых эритроцитах. Клетки ретикуло-эндотелиальной системы удаляют внутриклеточные преципитаты гемоглобина из эритроцитов, что приводит к повреждению последних, сокращению продолжительности их жизни и разрушению эритрокариоцитов в костном мозге, а ретикулоцитов и эритроцитов периферической крови в селезенке, развитию гемолиза. При бета 0 -галассемии в эритроцитах происходит избыточное накопление фетального гемоглобина (HbF, OC 2 Y 2), У части больных также отмечается повышение содержания HbA 2 (a 2 5 2). HbF обладает повышенным сродством к кислороду, в результате нарастает тканевая гипоксия, нарушаются рост и развитие ребенка. Гемолиз приводит к выраженной эритроидной гиперплазии и значительному расширению объема зон кроветворения, что в свою очередь вызывает аномалии скелета. Неэффективный эритропоэз (деструкция эритрокариоцитов в костном мозге) индуцирует повышенное всасывание железа, поэтому даже у больных талассемией, не получавших гемотрансфузии, может развиться патологическая перегрузка железом.

Малая форма бета-талассемии

Возникает как следствие единичной бета-талассемической мутации только одной хромосомы из пары 11. У гетерозиготных пациентов болезнь, как правило, протекает бессимптомно, уровень гемоглобина соответствует нижней границе нормы или слегка снижен. Индексы MCV и МСН снижены до типичного уровня в 60-70 фл (норма - 85-92 фл) и 20-25 пг (норма - 27-32 пг) соответственно.

Гематологические характеристики также включают:

микроцитоз;
гипохромию;
анизопойкилоцитоз с мишеневидностью и базофильной пунктацией эритроцитов периферической крови;
незначительное расширение эритроидного ростка в костном мозге.

Увеличение селезёнки развивается редко и обычно выражено незначительно.

В гемограмме обнаруживается гипохромная гиперрегенераторная анемия различной степени тяжести. В типичных случаях до начала коррекции анемии с помощью гемотрансфузий уровень гемоглобина менее 50 г/л. У больных промежуточной талассемиеи уровень гемоглобина без гемотрансфузин поддерживается на уровне 60-80 г/л. В мазке крови обнаруживают пипохромию эритроцитов, микроцитоз, а также многочисленные причудливой формы фрагментированные пойкилоциты и мишеневидные клетки. В периферической крови обнаруживают большое количество нормоцитов (ядросодержащих клеток), особенно после спленэктомии.

Биохимически выявляют непрямую гипербилирубинемию; повышение уровня сывороточного железа в сочетании со снижением железосвязывающей способности сыворотки. Повышен уровень лактатдегидрогеназы, что отражает неэффективность эритропоэза.

Характерной биохимической чертой является повышение уровня фетального гемоглобина в эритроцитах. Уровень его превышает 70 % в течение первых лет жизни, однако по мере роста ребенка он начинает снижаться. Уровень гемоглобина А 2 составляет примерно 3 %, однако отношение НbА 2 к НbА значительно увеличивается. У больных малой талассемиеи уровень HbF повышен до 2 - 6 %, уровень НbА 2 повышен до 3,4-7 %, что имеет диагностическое значение; у некоторых больных имеется нормальный уровень НbА 2 и уровень HbF в пределах 15-20 % (так называемый вариант бета-талассемии с высоким уровнем фетального гемоглобина).

Большая талассемия (анемия Кули) - это гомозиготная по аллелю бета форма (J-талассемии, протекающая в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии. Проявления большой талассемии обычно начинаются во втором полугодии первого года жизни. У больного имеется выраженная бледность кожных покровов, желтуха, тяжелая анемия (гемоглобин - 60-20 г/л, эритроциты- до 2 х 10 12 /л). Характерны отставание в росте и изменения в костной системе, особенно со стороны костей черепа. У больных имеется деформация черепа, приводящая к формированию «лица больного анемией Кули» - башенный череп, увеличение верхней челюсти, отдаление глазниц и монголоидный разрез глаз, выступание резцов и клыков с нарушением прикуса. Рентгенологически череп в области черепных пазух имеет характерный вид «hair-on-end» - симптом «волосатого черепа» или «ежика», так называемый игольчатый периостоз. В длинных трубчатых костях расширены костномозговые полости, кортикальный слой истончен, часты патологические переломы.

Ранние признаки большой талассемии - значительное увеличение селезенки и печени, происходящее за счет экстрамедуллярного гемопоэза и гемосидероза. При развитии гиперспленизма на фоне лейко- и тромбоцитопении часты инфекционные осложнения, развивается вторичный геморрагический синдром.

У детей старшего возраста задерживается рост; вследствие эндокринных нарушений у них редко наступает период половой зрелости.

Серьезным осложнением заболевания является гемосидероз. Гемосидероз и желтуха на фоне бледности обусловливают зеленовато-коричневый оттенок кожи. Гемосидероз печени заканчивается фиброзом, который в сочетании с интеркуррентными инфекциями приводит к циррозу. Фиброз поджелудочной железы осложняется сахарным диабетом. Гемосидероз миокарда обусловливает развитие сердечной недостаточности; к терминальному состоянию нередко приводят такие состояния, как перикардит и застойная хроническая сердечная недостаточность.

У нелеченных больных или у больных, которым гемотрансфузии проводились только в периоды обострения анемии и гемолиза и недостаточно часто, наступает гипертрофия эритропоэтической ткани, локализованной как в костном мозге, так и вне его. Увеличение числа клеток эритроидного ростка в костном мозге является не истинной гиперплазией ростка, а результатом накопления неполноценных эритроидных элементов. Увеличение их количества происходит за счет значительного преобладания ядросодержащих клеток красного ростка, а не за счет их созревания и дифференцировки. Идет накопление форм, не способных к дифференцировке, разрушающихся в костном мозге, то есть в значительной мере отмечается неэффективный эритропоэз. Более широко под неэффективным эритропоэзом понимают не только процесс внутрикостномозгового лизиса ядросодержащих эритроидных клеток, но и выход в периферическую кровь функционально неполноценных эритроцитов, анемию, отсутствие ретикулоцитоза.

Смерть больного, находящегося в зависимости от постоянных гемотрансфузий, обычно наступает в течение 2-го десятилетия жизни; лишь немногие из них доживают до 3-го десятилетия. По выживаемости выделяют три степени тяжести гомозиготной бета-талассемии: тяжелую, развивающуюся с первых месяцев жизни ребенка и быстро заканчивающуюся его гибелью; хроническую, наиболее часто встречающуюся форму заболевания, при которой дети доживают до 5-8 лет; легкую, при которой больные доживают до взрослого возраста.

Промежуточная талассемия (сочетание бета 0 - и бета + -мутации).

Этот термин относится к больным, у которых клинические проявления заболевания по тяжести процесса занимают промежуточное положение между большой и малой формами, обычно пациенты наследуют две бета-талассемические мутации: одну слабую и одну тяжелую. Клинически отмечаются желтуха и умеренная спленомегалия, уровень гемоглобина составляет 70-80 г/л. Отсутствие выраженной анемии позволяет не прибегать к постоянным гемотрансфузиям, однако трансфузионная терапия у них может способствовать предупреждению заметных косметических дефектов и костных аномалий. Даже без регулярных трансфузий в организме этих больных задерживаются большие количества железа, в связи с чем может развиваться гемосидероз. Часто появляются показания к спленэктомии.

Больные образуют гетерогенную группу: у некоторых имеются гомозиготные формы заболевания, другие - гетерозиготные носители гена талассемни в сочетании с генами других вариантов талассемий (бета, 5, гемоглобин Lepore).