Как применять бензодиазепиновые транквилизаторы и пережить синдром отмены? Злоупотребление бензодиазепинами.

Наркозависимые ухищряются «ловить кайф» разнообразными способами. Один из самых простых и популярных – глотать аптечные таблетки, содержащие вещества с наркотическим эффектом.

Бензодиазепины

Бензодиазепины – психоактивные вещества, которые оказывают на ЦНС тормозящее действие, а, точнее, обладают снотворным, противотревожным, седативным, релаксирующим, противосудорожным эффектом. Все бензодиазепины являются представителями группы депрессантов ЦНС.

В медицине бензодиазепины нашли свое применение в лечении и симптоматическом действии в отношении:

• эпилепсии;
• бессонницы;
• тревожных расстройств;
• спазмов в мышцах;
• от алкоголя, наркотиков.

Препараты широко используются в практике лечения наркозависимости от (в первые дни для снятия ), а также при панических атаках, спровоцированных приемом галлюциногенов. Как ни странно, свойства бензодиазепинов наркозависимые чаще используют не для излечения, а для получения кайфа, поскольку препараты обладают наркотическим эффектом.

Группа бензодиазепинов была создана еще в 1955 году, а к 1959 году стали продаваться в аптеках (первый препарат назывался Валиум). Медики изначально встретили эту группу препаратов с энтузиазмом, она во многом заменила барбитураты. Но к 80-м годам был выявлен серьезный побочный эффект – лекарства вызывали зависимость. Согласно исследованиям, бензодиазепины при долгом употреблении повреждают головной мозг аналогично тому, как это делает алкоголь при злоупотреблении. Именно из-за того, что по действию препараты похожи на наркотик, продаются они только по рецепту врача и назначаются ограниченно.

Представители группы бензодиазепинов, которые предпочитают употреблять наркоманы, таковы:

• Нордиазепам;
• Диазепам;
• Лоразепам;
• Нозепам;
• Квазепам;
• Ксанакс;
• Либриум;
• Серакс и многие другие.

Среди «аптечных наркотиков», которые оказывают влияние на работу центральной нервной системы, именно бензодиазепины, включая и транквилизаторы, выписываются людям чаще всего, а затем употребляются далеко не по назначению. Рецепты на лекарства обычно многократно подделываются, при этом зависимые пользуются недобросовестным отношением к их проверке во многих аптеках.

Свойства и механизм действия

Бензодиазепины воздействуют на особые рецепторы головного мозга (ГАМК-рецепторы), при этом повышают схожесть ГАМК (гамма-масляной кислоты) с нервными клетками. Итогом становится снижение возбудимости нейронов, что приводит к тормозящему эффекту. Активация бензодиазепинами разных типов ГАМК-рецепторов вызывает развитие не только терапевтического действия, но и различных других эффектов. Некоторый тип ГАМК-рецепторов даже называют бензодиазепиновыми, ведь именно после связывания с ними и развивается тот самый наркотический «приход», который ожидают наркозависимые. Дело в том, что усиление работы всех описанных рецепторов провоцирует выделение в межклеточное пространство дофамина – «гормона удовольствия».

Длительность ощущений, за которыми гонятся наркоманы, может составлять 2-8 часов в зависимости от срока действия препарата и его дозы.

Эффект, который дают лекарства, следующий:

• снижение чувства тревоги;
• спокойствие;
• умиротворенность;
• снижение болевого синдрома и чувствительности к боли;
• уменьшение внимательности;
• расслабленность, полная релаксация;
• чувство полной удовлетворенности;
• безмятежность.

Свойства препаратов – седативное, противотревожное, миорелаксирующее, гипнотическое и другие – во многом зависят от употребляемой дозы. Обычно наркозависимые предпочитают в 2 и более раз превышать терапевтические дозировки, что, кроме получения ими нужного результата, грозит передозировкой.

Обычно прием препарата в большом количестве, в конечном счете, завершается глубоким сном, но после пробуждения человека ждет ряд неприятных последствий.

Стоит ответить и на вопрос, сколько бензодиазепины держаться в моче и крови. Так, точное время зависит от свойств конкретного препарата и особенностей организма. Период полувыведения из крови составляет 1-100 часов. В моче они держатся от 24 часов до 7 суток и более.

Симптомы употребления

Препараты в виде таблеток принимаются внутрь, либо, при желании усилить эффект, толкутся в порошок и вводятся инъекционно. Симптоматика наступает вследствие начала действия бензодиазепинов на центральную нервную систему. В целом, наркотическое опьянение напоминает таковое при приеме большой дозы алкоголя. Алкогольного запаха от человека при этом нет, и это – важная отличительная особенность, которая поможет близким наркомана выявить факт употребления.

Основные симптомы злоупотребления бензодиазепинами таковы:

• Невнятная речь.
• Нарушение ориентации во времени, в пространстве.
• Головокружения.
• Сонливость разной степени.
• Нарушение концентрации внимания.
• Снижение аппетита.
• Тошнота.
• Различные проблемы со зрением.
• Состояние эйфории.
• Судороги (редко).
• Бредовые идеи, высказывания.
• Кошмары во сне.

При частом потреблении бензодиазепинов у людей периодически возникает состояние депрессии, у них снижается либидо, у мужчин падает эрекция. После прекращения действия препаратов часто возникают головные боли, тошнота, угнетенность настроения. При внутривенном введении лекарства возможно падение кровяного давления, нарушения актов дыхания.

Побочные эффекты

Большинство побочных действий от данной группы препаратов обусловлено их седативным, а также расслабляющим действием. Так как концентрация внимания у наркомана серьезно снижается, это чревато тяжелыми последствиями – травмами, ушибами. Усугубляет ситуацию сонливость, головокружения. Если человек в подобном состоянии сядет за руль, высок риск ДТП, часто – со смертельным исходом.

Долгий прием бензодиазепинов сильно снижает качество половой жизни, ухудшает зрение, возможно уменьшение сердечного выброса, замедление перемещения еды по ЖКТ. Зафиксированы случаи токсического поражения печени (лекарственный гепатит), развития хронической бессонницы, тремора, сыпи на коже, повышения веса, хронической гипотензии. Возможная антероградная амнезия, мышечная слабость, изменение гормонального фона. Чем более срок потребления наркотика, тем выше опасность депрессий и суицидальных мыслей, развития панических состояний и прочих нарушений психики.

Изредка возникают и аномальные побочные эффекты, которые не свойственны препаратам данной группы. Впрочем, при приеме большой дозы, что практикуют наркоманы, они вполне возможны:

• Немотивированная агрессия;
• Судороги;
• Импульсивное поведение.

Чаще всего плохой исход наступает у наркоманов, уже страдающих разнообразными нарушениями психики и расстройствами личности. В большинстве случаев это наблюдается при полинаркомании.

Зависимость

Даже прием в терапевтической дозировке, но организованный длительно, может провоцировать развитие зависимости от бензодиазепинов. Доказано, что эти препараты провоцируют и психическую, и физическую зависимость, но в относительно низкой степени (у барбитуратов, опиатов она значительно выше). Зависимость легко доказуема, так как после отмены лекарства возникает ряд симптомов со стороны тела и внутренних органов, а также со стороны психики.

При приеме бензодиазепинов в стандартной дозировке зависимость развивается, в среднем, через 4-6 месяцев, даже, когда речь идет о препаратах слабого действия. Но мало кто становится реально зависимым, если изначально не имел цели употребления лекарства для получения наркотического действия.

Зато наркоманы, использующие большие дозировки, а особенно ранее имевшие опыт употребления других психоактивных веществ, плотно подсаживаются на бендодиазепины за 2-3 месяца. По статистике, до 50% наркоманов, проходящих терапию, имеют параллельно зависимость от этой группы лекарств.

Отравление и передозировка

Бензодиазепины могут приводить к передозировке, но, употребляемые как монопрепарат, редко вызывают смертельный исход (не более 3% случаев острого отравления). Зато одновременный прием алкоголя или опиатов эту вероятность серьезно повышают, и такое сочетание очень опасно для жизни. Также высоко пристрастие к бензидиазепинам у лиц, употребляющих кокаин, а такая комбинация также считается рискованной.

Симптомы передозировки бензидиазепинами могут быть такими:

• Расширение зрачков
• Слабость пульса или, наоборот, более частый пульс
• Брадикардия
• Профузный пот
• Нистагм
• Липкость кожи
• Поверхностное, слабое дыхание
• Спутанность сознания
• Иногда – состояние комы
• Асистолия

Опасным также является полное резкое прекращение приема препарата, поэтому даже у наркоманов его снижают постепенно, чтобы не вызвать тяжелые последствия для сердечно-сосудистой системы.

Лечение

При остром отравлении как антидот используют флумазенил, который угнетает работу препаратов этой группы и снижает риск тяжелых осложнений. Но наркоманам с большим стажем прием такого лекарства противопоказан из-за опасности еще более неприятных побочных действий.

Синдром отмены у бензодиазепинов может включать такие признаки:

– зависимость от снотворных, успокоительных и противотревожных средств из группы бензодиазепинов. Встречается достаточно часто в силу широкой распространенности бензодиазепинов. Может возникать как при бесконтрольном употреблении с целью получения удовольствия, так и при приеме по медицинским показаниям. Симптомы напоминают алкогольное опьянение, наблюдается дезориентация, нарушения координации, болтливость, невнятная речь и снижение мышечного тонуса. При постоянном длительном употреблении возможно развитие зависимости.

Общие сведения

Злоупотребление бензодиазепинами – достаточно распространенная зависимость. Ее отличительной особенностью является большое количество социально благополучных пациентов среднего и пожилого возраста. Многие больные, страдающие зависимостью от бензодиазепинов, принимали или принимают препараты данной группы по назначению психиатра или психотерапевта. Вместе с тем, зависимость от бензодиазепинов встречается и среди молодежи, а также людей, злоупотребляющих наркотиками и алкоголем .

К бензодиазепинам не развивается такой выраженной тяги, как к барбитуратам , алкоголю или наркотикам. При прекращении употребления возникает синдром отмены , однако основными проблемами в случае существования зависимости обычно являются побочные эффекты: сонливость, вялость, снижение подвижности, замедление реакции, антероградная амнезия и т. д. Из-за замедления реакции бензодиазепины могут становиться причиной автомобильных аварий и несчастных случаев на производстве. При длительном приеме наблюдаются своеобразные личностные изменения: очерствление, эгоистичность и склонность к нарушению нравственных норм. Лечением зависимости от бензодиазепинов занимаются специалисты в области наркологии .

Бензодиазепины

Бензодиазепины – большая группа препаратов, оказывающих снотворное, успокоительное и противотревожное действие. Кроме того, бензодиазепины способствуют расслаблению мышц и препятствуют возникновению судорог. Лекарственные средства из группы бензодиазепинов назначают для устранения физиологических и психологических проявлений беспокойства. Беспокойство является сложным состоянием, сопровождающимся патологическими проявлениями со стороны мышц (излишнее напряжение, подергивания, судороги), вегетативной симптоматикой (сердцебиением, повышенной потливостью, приливами крови, тяжестью в желудке и т. д.), настороженностью (нарушениями сна , повышенным вниманием, беспокойством), страхами и тревожными предчувствиями.

В последние десятилетия из-за напряженного ритма жизни и большого количества стрессов беспокойство и панические атаки стали чрезвычайно распространенной проблемой. Бензодиазепины оказались наиболее безопасными лекарственными препаратами, позволяющими устранить все вышеперечисленные проявления беспокойства. Они малотоксичны, не вызывают такой выраженной зависимости, как барбитураты или алкоголь и при этом в терапевтических дозах не провоцируют развития подавленности и двигательных расстройств.

Бензодиазепины широко распространились в мире в 50-60 годы прошлого века. По статистике, в настоящее время они занимают второе место по частоте употребления после сердечно-сосудистых средств. Во многих странах бензодиазепины можно приобрести без назначения врача. Наряду с противотревожным эффектом они оказывают антиконвульсивное действие, поэтому препараты данной группы применяют не только при стрессах, бессоннице , тревожных расстройствах и панических состояниях , но и при некоторых судорожных синдромах.

Развитие зависимости от бензодиазепинов

Зависимость обычно возникает в результате постоянной передозировки или длительного регулярного приема препарата. Пациенту кажется, что терапевтической дозы недостаточно – и он раз за разом превышает дозу, надеясь полностью избавиться от неприятных симптомов. Зависимость от бензодиазепинов чаще возникает при постоянном употреблении, поэтому при необходимости длительного приема препараты назначают прерывистыми курсами. Некоторые больные боятся возвращения симптомов и, несмотря на рекомендации врача, продолжают употреблять препараты даже во время перерывов.

Бензодиазепины являются симптоматическими средствами, устраняющими тревогу, но не влияющими на причины ее появления. Если во время планового приема бензодиазепинов больному не удалось решить проблему, являющуюся источником повышенной тревожности, при отмене препарата беспокойство возникает снова. Это побуждает пациента продолжить употребление препарата даже после указанного психотерапевтом или психиатром срока. Зависимость от бензодиазепинов развивается уже спустя 6-8 недель после регулярного приема. Синдром отмены в сочетании с возвратом тревоги, страхов, беспокойства или нарушений сна стимулируют больного к дальнейшему употреблению.

Существует и другой вариант – некоторые пациенты изначально принимают бензодиазепины в попытке достичь эйфории. Иногда такие больные специально симулируют симптомы каких-то заболеваний, чтобы получить препарат по рецепту врача. В крупных городах существует «черный рынок» бензодиазепинов. При бесконтрольном приеме бензодиазепинов обычно наблюдается значительное превышение терапевтической дозы (иногда – в сотни раз). Достаточно часто встречается сочетанная зависимость от бензодиазепинов и других психоактивных веществ, возникающая при попытках достичь более яркой эйфории или устранить абстинентный синдром при приеме кокаина , опиатов и алкоголя.

Симптомы злоупотребления бензодиазепинами

Симптомы бензодиазепинового опьянения напоминают картину опьянения барбитуратами. При приеме большинства препаратов возникает сонливость, заторможенность, нарушения координации и расслабление мышц. Иногда наблюдается немотивированная двигательная активность, подъем настроения, неустойчивое настроение, суетливость и нецеленаправленная активность. Эти проявления сопровождаются уменьшением четкости восприятия, затруднением при переключении внимания и снижением скорости реакций.

При осмотре пациенты напоминают людей, находящихся в состоянии сильного алкогольного опьянения. Они пошатываются при стоянии и ходьбе, промахиваются при попытке взять в руку какой-то предмет и т. д. Речь неразборчива. Наблюдаются персеверации – навязчивые повторения слов или фраз, неоднократное воспроизведение движений, повторение эмоций и ощущений. Зрачки расширены, кожа бледная, язык с беловатым налетом. Выявляется сухость слизистых оболочек. Тонус мышц снижен. Через несколько часов после приема опьянение переходит в выраженную слабость и вялость. Нередко пациент засыпает. Остаточные эффекты бензодиазепинов полностью исчезают в течение суток.

При постоянном приеме бензодиазепинов возрастает толерантность, для достижения состояния эйфории требуется увеличение дозы. Нарушения координации движений и статическая атаксия становятся менее выраженными. Остальные эффекты сохраняются, при этом отмечается удлинение периода постэффектов – вялости и слабости, к которым добавляется подавленность и безразличие. Может возникать плаксивость и раздражительность. При приеме больших доз возможны нарушения сознания и эпизоды возбуждения, сопровождающиеся галлюцинациями. Изредка развиваются психозы, напоминающие делирий . Передозировка сопровождается прогрессирующими нарушениями сознания, ухудшением деятельности дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыводящей систем.

Абстинентный синдром проявляется комплексом соматоневрологических и психических нарушений. Наблюдается тахикардия , снижение артериального давления , повышенная потливость, тремор пальцев рук, нерезко выраженные нарушения координации движений, бледность кожных покровов, расширение зрачков, горизонтальный нистагм и диспепсические расстройства. Возможно повышение температуры, головная боль и головокружения. Изменение психического и эмоционального состояния проявляется подавленностью, утомляемостью, дисфорией, внутренним напряжением, бессонницей, ночными кошмарами, тревожностью и беспокойством. Иногда возникает деперсонализация.

Продолжительность абстиненции при прекращении употребления препаратов обычно составляет 2-3 недели. Иногда отдельные проявления абстинентного синдрома сохраняются в течение нескольких месяцев. В период абстиненции у некоторых больных возникают судорожные припадки . Возможны психозы с нарушениями сознания, выраженной тревогой, снижением настроения, параноидными расстройствами , галлюцинациями и деперсонализацией.

Продолжительное злоупотребление бензодиазепинами может становиться причиной своеобразного расстройства личности. Нарушается память, страдает интеллект, отмечается оскудение мимики, лицо больного напоминает маску. Движения и речь замедляются. Характерно эгоистичное поведение, склонность к нарушению нравственных норм, грубость, жестокость и черствость по отношению к окружающим. Отмечается снижение работоспособности, плохая переносимость умственных и физических нагрузок.

Лечение и прогноз при злоупотреблении бензодиазепинами

В зависимости от выраженности симптоматики лечение может осуществляться в амбулаторных условиях, в условиях наркологического или психиатрического отделения. При небольшом стаже употребления возможна единовременная отмена психоактивного средства. При продолжительном приеме и выраженном абстинентном синдроме препарат либо отменяют постепенно, плавно уменьшая дозу, либо заменяют другим лекарственным средством из этой же группы, а затем так же снижают дозу. Лечение проводится на фоне индивидуальной или групповой психотерапии . В последующем пациент находится под наблюдением нарколога .

Прогноз при зависимости от бензодиазепинов достаточно благоприятный. Заметный дефект личности вследствие употребления препаратов развивается лишь у небольшого количества больных, в остальных случаях после отмены бензодиазепинов наблюдается постепенное исчезновение симптомов и полное или практически полное восстановление. Как и при других зависимостях, важной составляющей успешного лечения является желание больного отказаться от злоупотребления психоактивным веществом.

Злоупотребление, формирующееся при регулярном приёме препаратов группы бензодиазепинов, приводит к наркотической (токсикоманической) зависимости. Эти психоактивные вещества имеют общее сходное структурное химическое строение.

Каждому средству этого класса медикаментов в разной степени свойственны следующие эффекты:

• седативный (успокаивающий, транквилизирующий);
• снотворный;
• анксиолитический (устраняющий тревожность);
• миорелаксирующий (убирающий чрезмерное мышечное напряжение, как поперечнополосатой, так и гладкой мускулатуры);
• противосудорожный.

При их употреблении возникает своеобразное психическое состояние, сродни алкогольному, или опьянению . Именно оно является причиной, по которой принимающий без особой надобности бензодиазепины человек старается вновь и вновь добиться этих ощущений. Если приём препаратов идёт не по назначению врача и без контроля, то при превышении определённого терапевтического интервала времени возникает психическая и физическая тяга к лекарству.

Обратите внимание : формирующееся привыкание (отсутствие ожидаемого эффекта от привычных доз) приводит к приёму увеличенного количества бензодиазепинов.

Общие данные о бензодиазепинах

Классификация препаратов этого ряда достаточно объёмная, но наша задача несколько другая – рассмотреть развитие болезненного злоупотребления этими средствами. Отметим лишь, что бензодиазепины бывают трёх видов: короткого, среднего и длительного действия.

История появлений первого бензодиазепина – Хлордиазепоксида (Либриума) начинается с 1955 года на основании экспериментальных работ Л. Стернбаха. Спустя 4 года был синтезирован следующий препарат – Диазепам . Благодаря своему положительному влиянию новая группа веществ стала активно использоваться во многих областях медицины. Но уже к 80-м годам XX века медики всеръёз столкнулись с массовым развитием злоупотреблений бензодиазепинами. Стало ясно, что препараты требуют особого контроля при назначении. Несмотря на продолжающиеся работы по нахождению новых видов лекарств этой группы, которые не будут вызывать зависимости, проблема остаётся на том же уровне.

Список бензодиазепинов и стандартная дозировка приведены в таблице:

Наркотический эффект бензодиазепинов основан на изменении качества гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), усилении её влияния на нейроны, приводящее к противотревожному и успокаивающему эффектам.

Когда применяются бензодиазепины, особенности эффектов

Препараты назначают при лечении психических нарушений на фоне при хроническом алкоголизме, для предупреждения и смягчения , в практике лечения . Особенно эти лекарства эффективны для устранения , тревожных состояний, нарушений сна.

Следует помнить, что при беременности, кормлении грудью и в пожилом возрасте бензодиазепины дают нежелательное действие намного чаще, чем у других категорий людей.

Парадоксальные реакции и побочные эффекты

В некоторых случаях на фоне приёма, вместо ожидаемого результата могут наступить:

• учащение и усиление судорожных проявлений;
• приступы агрессии, злобности, импульсивности;
• суицидальные формы поведения, выраженная ;
• сексуальные нарушения;
• , мышления;
• речевые дефекты;
• патологические изменения в кишечнике, потеря аппетита, токсическое поражение печени.

Развитие зависимости при злоупотреблении бензодиазепинами

Постоянное, бесконтрольное злоупотребление лекарствами приводит к постепенному развитию привыкания. Эффект терапии уменьшается. Это заставляет пациентов повышать дозу и кратность приёма медикаментов. Беспрерывный приём бензодиазепинов формирует психическую тягу и физическую зависимость .

Обратите внимание : чтобы избежать психических осложнений, следует периодически прекращать приём лекарств, замещая их другими, или вообще ничего не принимая.

Пациентам следует знать, что эта группа веществ способна лишь устранить проявления недомоганий, но не излечить их. Чтобы уйти от болезни, следует искоренить её причину. Поэтому, очень важно проводить главное «этиотропное» лечение, пока действуют бензодиазепины.

Терапевтические сроки приема не должны превышать 2-3 месяца. Если за это время не удастся устранить причины, вызвавшие основные проявления болезни, то после отмены препаратов у пациентов разовьётся синдром отмены (возврат страхов, тревожности и т.д.), причём возможно в более сильной форме – синдром рикошета.

При невылеченных случаях больные быстро возвращаются к основному препарату. Проявления зависимости постепенно нарастают.

В некоторых случаях при помощи бензодиазепинов люди, принимающие наркотики, пытаются уйти от их влияния, смягчить наркотическую абстиненцию. Чаще всего это заканчивается формированием нового вида полинаркомании, а спустя время – развитием тяжёлой бензодиазепиновой зависимости.

Как проявляется злоупотребление бензодиазепинами

Для влияния препаратов этого ряда характерно:

• ощущение полного успокоения, сонливости, нарушением координации и замедленностью движений;
• наступление в теле ощущения расслабления;
• улучшение настроения (но возможны его перепады);
• периодическое развитие двигательной и нецеленаправленной активности;
• затруднённое восприятие внешних раздражителей, замедленность переключаемости внимания;
• снижение общей скорости психических реакций.

Обратите внимание : проявление бензодиазепинового опьянения большинством признаков напоминает таковое при барбитуратах и алкоголе.

При осмотре пациента врач обращает внимание на:

Явления постепенно нарастают, пациент через несколько часов засыпает. После пробуждения остаётся выраженная слабость и эмоциональное «отупение». Постепенно проявления уходят.

Постоянный приём лекарств формирует привыкание к лекарству, растёт толерантность (малочувствительность к обычным дозам). Отсутствие привычных ощущений вынуждает пациентов постоянно повышать дозу. На первое место в опьянении выходят психические изменения, а проблемы дискоординации уменьшаются. Дозы зависимых от бензодиазепинов людей могут многократно превышать разовые и суточные.

Синдром отмены, бензодиазепиновая абстиненция

Во время воздержания нарастают тягостные ощущения, требующие приёма очередной дозы. То есть всё более явным становится синдром отмены. Пациент все более активно начинает искать повод и возможности приёма препаратов.

У зависимого появляется:

• выраженная бледность, вялость, подавленность;
• раздражительность с капризничаньем и плаксивостью, даже у мужчин;
• частота сердечных сокращений резко увеличивается, давление снижается, пациент обильно потеет;
• пальцы рук
• зрачки резко расширяются;
• выраженная ;
• нарушения сна с кошмарными, часто прерывающимися сновидениями;

В более тяжёлых случаях могут возникнуть судорожные припадки, с галлюцинаторными переживаниями, и поступки. У некоторых больных развивается деперсонализация.

Обратите внимание: абстиненция может длиться около 2-3 недель и больше, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Со временем, течение злоупотребления бензодиазепинами осложняется психопатизацией и расстройствами личности. У пациентов возникают выраженные , нарушаются интеллектуальные возможности, наступает оскудение эмоциональной окраски, лицо приобретает масковидность. У человека прогрессирует эгоцентризм, нравственные перекосы (весь мир ему что-то должен). В чертах характера проявляется грубость и хамство, безразличие к окружающим, жестокость. Умственные нагрузки даются с трудом. Способность к физическому труду снижена.

Передозировка при злоупотреблением бензодиазепинов

Передозировки бензодиазепинами случаются в редких случаях. Отравляющее действие этих препаратов чаще встречается при комбинированном их применении с алкоголем, наркотиками опиатной группы, антидепрессантами трициклического ряда.

Передозировка проявляется:

• выраженной , переходящей в ступор и кому;
• нарушением функций глазных яблок с нистагмом (маятникообразным движением);
• проблемами с речью;
• сфинктерными расстройствами;
• остановкой дыхания и сердечной деятельности.

Лечение злоупотребления бензодиазепинами

Лечение бензодиазепиновой зависимости имеет ряд особенностей. Если состояние пациента позволяет, то проводить его можно в амбулаторном режиме. Тяжёлые случаи, особенно сочетанной зависимости, требуют условий стационара.

Вопрос о прекращении приёма рассматривается в индивидуальном порядке. Для правильного подхода необходимо учесть много факторов. Оптимальным решением будет одномоментное, полное прекращение употребления препарата. Хотя некоторые наркологи используют и ступенчатое снижение дозы . Практика показывает, что резкий «обрыв» приёма даёт более действенные результаты, даже при высоких дозах бензодиазепинов.

У большинства пациентов на фоне отмены развиваются очень сильные депрессии, страх смерти, потеря массы тела, астения.

В этом случае опытный нарколог подбирает необходимый . Последние годы очень хорошо зарекомендовал себя препарат – Триттико . При его помощи абстинентный синдром смягчается и проходит практически безболезненно. Обычно хватает нескольких месяцев для того, чтобы устранить все негативные проявления абстиненции. Триттико действует очень мягко и не содержит жёстких противопоказаний.

После ухода от антидепрессантов придётся длительное время устранять последствия астении. Для этой цели наиболее подходят . Подбирать их следует в зависимости от доминирующих остаточных явлений. Иногда требуются ноотропы со стимулирующим эффектом, иногда – наоборот, с успокаивающим действием. Приём этой группы лекарств может понадобиться достаточно длительное время, так как после бензодиазепиновой зависимости остаётся выраженное повреждение мнестических функций у больного.

Важно поддержать деятельность сердца (наиболее оптимально – ), и печени. Длительный приём бензодиазепинов оказывает выраженную нагрузку на печёночные клетки. Поэтому применение гепатопротекторов в короткие сроки устраняет токсическое влияние. Из современных защищающих и очищающих от токсинов печёночных лекарств можно особое внимание уделить Гепадифу, как в инъекционной, так и в капсульной форме.

Важная роль отводится психотерапии. Методики внушения и убеждения, являющиеся основной формой воздействия этого метода лечения применяются как индивидуально, так и в групповых вариантах воздействия.

Гипнотерапия позволяет закрепить мотивационные цели, основанные на отказе от бензодиазепинов.

После окончания лечения у психиатров-наркологов эстафету психотерапии принимают психологи. От их умения стабилизировать психические процессы у выздоравливающего пациента зависит длительность ремиссии.

Лотин Александр, медицинский обозреватель

Транквилизаторы без рецептов врача свободно продаются в аптеках, однако использование по собственному усмотрению не рекомендуется. Главное, в лечении любого патологического состояния – предварительная консультация со специалистом, который поможет разобраться в причинах хронического стресса и тревоги и посоветует адекватную терапию для полного устранения беспокойства и тревожных состояний.

Общая информация о транквилизаторах

Тревожные состояния беспокоят большинство людей современного общества. Зачастую на смену беспокойству приходит сильный стресс и паника, которые необходимо немедленно взять под контроль, чтобы избежать серьезных последствий для пациента и окружающих его людей. Попавший в такую ситуацию человек всерьез задумывается о походе в аптеку за средствами, способствующими успокоению и расслабления.

Любой из успокоительных препаратов-транквилизаторов относится к фармакологической группе психотропных лекарственных средств. Первое вещество с подобным действием было синтезировано в 1951 году, а через 4 года опробовано на пациенте. Сам термин стал использоваться только в 1957, спустя 2 года после клинических испытаний «Мепробамата».

Первые лекарственные средства, относящиеся к транквилизаторам, обладали более выраженным и сильным эффектом по отношению к современным. Препараты воздействовали на соматическое и психическое состояние пациента, оказывая влияние на вегетативную нервную систему. Такие средства начали широко применяться в клинической практике только в 1959 году.

Механизм действия

Транквилизаторы оказывают на организм пациента несколько основных видов воздействия:

• противотревожное;
• успокаивающее;
• снотворное;
• противосудорожное;
• расслабляющее мускулатуру.

Главное действие любого препарата этой фармакологической группы – анксиолитическое. Отсюда и название некоторых препаратов – анксиолитики. Подобное влияние на пациента оказывается за счет уменьшения общего состояния тревоги, навязчивых мыслей и идей (обсессивность), снижения уровня страха, устранения сильного беспокойства за собственное здоровье (ипохондрия). Однако данные препараты подходят только для лечения стресса и эмоциональной нестабильности. Анксиолитик не способен справиться с бредовыми идеями, галлюцинациями и другими расстройствами психического здоровья человека.

Седативное действие препаратов этой группы выражается в снижении дневной активности пациента.

Кроме того, происходят изменения в скорости возникновения процессов возбуждения в центральной нервной системе, что способствует уменьшению выраженности психических и моторный реакции пациента на большинство раздражителей.

Снотворное действие помогает справиться с бессонницей, нормализует как наступление сна, так и соотношение быстрой и медленно фаз, таким образом, повышая качество ночного отдыха. Возможно возникновение побочных эффектов, таких как сонливость, увеличение продолжительности выше нормы. У некоторых пациентов наблюдается сон более 16 часов в сутки после приема препаратов данного фармакологического ряда.

Противосудорожное воздействие

Крайне важное действие для больных с эпилептогенными очагами в центральной нервной системе – противосудорожное. Транквилизаторы оказывают подавляющее действие на эти центры, снижая их активность и скорость распространения судорог.

Расслабление скелетной мускулатуры пациента оказывает положительное влияние на снижение напряженности, двигательного возбуждения, из-за которого человек может нанести ранения,увечья себе или окружающим. Однако применение лекарственных средств с подобным эффектом может значительно снижать работоспособность у тех людей, которым необходима высокая скорость психомоторных реакций.

При необходимости использования транквилизаторов спортсменами, водителями, работниками опасных производств и других профессий, сопряженных с необходимостью держать ситуацию под контролем, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом для того, чтобы установить степень необходимости проведения терапии подобными препаратами.

Кроме того, транквилизаторы оказывают стабилизирующий эффект на вегетативную нервную систему, снижая вероятность возникновения соматических проявлений страха и тревоги:

• тахикардия;
• усиленное потоотделение;
• увеличение артериального давления;
• нарушения пищеварения;
• увеличение уровня глюкозы крови и другие возможные проявления.

Инструкция по применению

Многие врачи назначают безрецептурные транквилизаторы пациентам, страдающим от состояний тревоги и страха, хронического стресса и других патологических состояний, оказывающих негативное влияние нормальную жизнедеятельность, сон и работоспособность.

Однако, необходимо учитывать вложенную инструкцию по применению того или иного лекарственного препарата, которые содержат показания и противопоказания, рекомендуемую дозировку и последствия нарушения правил приема. Кроме того, перед началом приема транквилизаторов следует проанализировать взаимодействие конкретного препарата с другими средствами, которые пациент принимает в текущее время.

Транквилизаторы усиливают действие следующих групп препаратов:

• антидепрессанты;
• обезболивающие средства;
• анестезирующие лекарства;
• снотворные препараты;
• миорелаксанты;
• нейролептики;
• алкогольные напитки и спиртосодержащие настойки;
• препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний;
• лекарства от болезни Паркинсона.

Совмещать прием анксиолитиков безрецептурных и приведенного списка препаратов не рекомендуется, т.к. возможно проявление симптомов передозировки.

Транквилизаторы снижают или полностью нейтрализуют действие следующих лекарственных средств:

• оральные контрацептивы;
• противосудорожные;
• средства, снижающие свертываемость крови;
• необратимые ингибиторы моноаминоксидазы – категорически запрещено.

Самостоятельный прием любых препаратов из группы психотропных лекарственных средств не рекомендуется.

Важно предварительно проконсультироваться с лечащим врачом. Проводить лечение подобными лекарствами необходимо под строгим наблюдением доктора, т.к. транквилизаторы и многие другие антидепрессанты способствуют возникновению привыкания.

Последствиями неконтролируемого приема могут стать синдром отмены, или ломка, снижение эффективности терапии, формирование зависимости от конкретного лекарственного средства. Из-за подобного негативного влияния на организм пациента, транквилизаторы используются для лечения детей и подростков, не достигших восемнадцатилетнего возраста, только в случае крайней необходимости, когда польза значительно превышает риски.

При использовании психотропных средств для терапии того или иного патологического состояния необходимо соблюдать принцип постепенного увеличения дозировки – от минимальной к максимальной терапевтической для каждого конкретного заболевания. Нельзя допускать длительный прием препаратов данного фармакологического ряда, курсы лечения не должны превышать указанных в аннотации лекарственного средства (обычно, не более 2-4 недель).

Таким образом, врач должен подобрать оптимальную дозировку и сроки употребления транквилизаторов для пациента, проследить за появлением привыкания или зависимости, предотвратить развитие побочных эффектов и минимизировать риски возникновения синдрома отмены.

Применение транквилизаторов показано при:

• неврозах, которые осложнены состояниями тревоги, страха, паническими явлениями, бессонницей и усилением моторной возбудимости;
• тревожные, панические расстройства личности;
• состояния навязчивых идей;
• вегетососудистой дистонии;
• синдроме абстиненции;
• гипервозбудимости, нервных тиках;
• эпилепсии;
• при подготовке к хирургической операции.

Список транквилизаторов, которые можно приобрести без рецепта врача

В аптеках продается большое количество лекарственных препаратов из фармакологической группы седативных, анксиолитических средств. Однако, перед тем как выбрать какое-либо конкретное лекарство, желательно посетить специалиста и задать некоторые вопросы по поводу применения, противопоказаний и побочных эффектов того или иного препарата. Купить транквилизатор без рецепта от лечащего врача можно в любом аптечном пункте при наличии.

Препараты, которые можно приобрести в аптеках без рецептурного листа, разделяются на 3 главные группы:

1. Транквилизаторы нового поколения (небензодиазепиновой природы).
2. Препараты, производные бензодиазепина.
3. Лекарственные средства, которые можно использовать в дневное время.

Транквилизаторы нового поколения

Подобные лекарственные препараты способны устранить практически все проявления тревожных расстройств, стресс, состояния беспричинного страха и другие патологические явления, связанные с современным ритмом жизни. Отпускаются фармацевтами без рецепта, так как являются наиболее безопасными средствами, имеют наименьшее количество побочных эффектов и противопоказаний.

Без рецепта отпускаются:

Основное активное вещество препарата – афобазол. Лекарственное средство применяется для лечения:

• неврологических расстройств;
• нервных тиков;
• нарушениях адаптационных процессов;
• стрессе и многих других патологических состояний у взрослых пациентов.

Препарат не вызывает серьезных побочных эффектов, способных оказывать негативное влияние на повседневную жизнь человека. Головная боль, головокружения и слабость – нежелательные проявления, которые регистрируются в редких случаях.

Среди противопоказаний стоит отметить индивидуальную непереносимость отдельных компонентов лекарства (в частности, афобазола и галактозы), вынашивание ребенка и период кормления грудью, а также не достигшие восемнадцатилетнего возраста дети и подростки.

Принимать препарат необходимо в соответствии с аннотацией или назначениями врача.

«Бенактезин»

Главное активное вещество – бенактезин. Другое название препарата – «Амизил». Применение лекарства широко распространено в неврологической и психиатрической клинической практике в качестве эффективного седативного средства при терапии неврозов, сопровождающихся паническими расстройствами, высоким уровнем тревожности и стресса, эмоциональной и физической подавленностью.

При появлении побочных явлений (повышенная потливость, жар, увеличение частоты сердечных сокращений, диспепсических нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта), препарат отменяется.

Кроме основных противопоказаний, таких как беременность, грудное вскармливание и возраст до 18 лет, не рекомендуется использовать лекарственное средство при глазных заболеваниях, повышенной чувствительности к отдельным компонентам препарата, а также онкологических и опухолевых заболеваниях мужских половых желез.

Основное активное вещество – буспирона гидрохлорид. Альтернативное название препарата – «Спитомин». Лекарственное средство применяется при лечении разнообразных тревожных расстройств личности, неврозов различной этиологии, которые могут сопровождаться тревогой, гиперреакцией на сторонние раздражители, напряжением. Пациента могут беспокоить типичные симптомы и проявления побочного действия препарата.

«Мебикар»

Главное действующее вещество лекарственного средства – тетраметилтетраазабициклооктандион. Препарат имеет несколько альтернативных названий: «Адаптол», «Мебикс». Назначение лекарства – лечение невротических расстройств, которые возникают после длительных психических, физических и эмоциональных нагрузок, ишемическая болезнь мышечной оболочки сердца, реабилитационной терапии после перенесенного инфаркта, при отказе от курения и алкогольного пристрастия.

Единственное противопоказание – повышенная индивидуальная чувствительность к отдельным компонентам лекарственного средства. Среди побочных эффектов препарата выделяются снижение или резкое повышение температуры тела, скачки артериального давления, появление расстройств пищеварения.

«Мексидол»

Основное вещество препарата – этилметилгидроксипиридинасукцинат. Лекарственное средство оказывает положительное влияние на процессы формирования памяти, позволяет снизить влияние ежедневного стресса на организм человека, риск возникновения судорог и других негативных влияний тревожного состояния.

При применении лекарственного средства возможно проявление аллергии и других симптомов индивидуальной непереносимости препарата. Нельзя использовать лечение «Мексидолом» при острой и хронической форме почечной недостаточности.

Препарат помогает пациентам преодолеть излишнюю возбудимость нервной системы, успокаивает, усиливает действие антидепрессантов, наркотических обезболивающих средств. Используется для лечения нарушений кровообращения головного мозга, атеросклерозе и многих видов неврозов.

Не рекомендуется назначать лекарственное средство пациентам с болезнями почек, печени, тяжелой гипертонической болезнью, а также склонностью к аллергическим реакциям и диспепсическим расстройствам желудочно-кишечного тракта.

«Стрезам»

Лекарство способствует стабилизации эмоционального фона, облегчает субъективные ощущения при страхе, тревоге, панике. Положительным качеством лечения «Стрезамом» является отсутствие сонливости в дневное время, снижения скорости реакции, что позволяет пациентам продолжать работать и не прекращать привычные повседневные дела.

Кроме основных противопоказаний, лекарственное средство не рекомендуется использовать при шоковых состояниях, миастении и тяжелых заболеваниях мочевыделительной и пищеварительной систем. Может вызывать кожные аллергические реакции, вплоть до крапивницы и нарушений функций дыхательной системы.

«Фенибут»

Препарат оказывает непосредственное возбуждающее действие на центральную нервную систему, подавляя, таким образом, активность излучающих нервные импульсы центров, ответственных за различные негативные эмоции, такие как страх, тревога, раздражение.

Препарат широко применяется в неврологической и психиатрической практике при лечении тревожных и панических расстройств личности, нарушениях процессов формирования долгосрочной памяти, бессоннице и других патологических состояниях, связанных со сном. Долгосрочное использование препарата, превышение дозировки может вызвать тошноту, головные боли и другие симптомы интоксикации организма.

Производные бензодиазепина

Анксиолитики, созданные на основе этого лекарственного вещества, являются самыми сильными транквилизаторами. Длительное применение может спровоцировать появление различных побочных эффектов, связанных как с центральной нервной и сердечно-сосудистой, так и с рядом других систем органов. Прием данных препаратов рекомендуется только после предварительной консультации с лечащим доктором.

«Алпразолам»

Лекарственное средство используется для эффективного устранения панических атак и припадков тревоги, позволяет в короткие сроки купировать патологические состояния перевозбуждения нервной системы. Использование препарата в клинической практике показывает значительные результаты при терапии бессонницы, апатии, снижении общего тонуса организма и расстройствах пищевого поведения.

«Лоразепам»

Препарат назначается для лечения различных видов фобии, панических атак, всех видов неврозов. Помогает стабилизировать периферическую нервную систему, эмоциональный фон, возвращает пациенту ощущение реальности и тягу к жизни и познанию. Крайне не рекомендуется использовать лекарственное средство для пациентов с глаукомой, миастенией и в состоянии острого алкогольного опьянения, сопровождающегося симптомами интоксикации организма (тошнота, рвота, повышение температуры и другими).

«Медазепам»

Классический транквилизатор, используемый для лечения стрессовых, тревожных расстройств, двигательной возбудимости и других симптомов различных невротических заболеваний. Препарат необходимо использовать с осторожностью при недостаточности органов дыхания, мочевыделения и пищеварения, артериальной гипертонии и других заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Дневные транквилизаторы

Данные лекарственные средства обладают менее выраженными успокаивающими, снотворными и расслабляющими скелетные мышцы действиями и подходят для приема пациентам, ведущими активный образ жизни.

1. «Гидазепам». Лекарственный препарат помогает пациентам с частыми мигренями, повышенной раздражительностью, успокаивает и помогает избавиться от ряда вредных привычек, в частности алкоголизма. Несмотря на то, что препарат относят к дневным транквилизаторам, длительный прием «Гидазепама» или превышение рекомендованной дозировки может привести к возникновению сонливости, нарушениям работы скелетной мускулатуры, изменению походки пациента.
2. «Оксазепам». Лекарство назначается при нервных и психических расстройствах, которые возникают на фоне ежедневного стресса, являются последствиями ПМС и климакса у женщин. Кроме того, препарат показывает заметные результаты при комплексном лечении депрессий.
3. «Празепам». Препарат помогает купировать повышенную возбудимость реактивных центров в нервной системе, уменьшает чувство страха. Побочные действия таблеток заключаются в том, что снижается концентрация внимания и скорость передачи нервных импульсов.
4. «Тофизопам». Лекарственное средство «Тофизопам» выписывают пациентам с вегетососудистыми нарушениями, нарушениями двигательной активности, сильном стрессе и других патологических состояний, которые провоцирует каждодневные эмоциональными и психологическими нагрузками.
5. «Триоксазин». Препарат снижает субъективные ощущения страха, паники и купирует другие эмоциональные расстройства.

Особенности применения препаратов в детском и пожилом возрасте

Использование лекарственных транквилизаторов в детском и подростковом возрасте категорически запрещено. При лечении пожилых пациентов использует пониженная дозировка, которая подбирается для каждого человека в индивидуальном порядке.

Опасность применения

Лекарственные средства ряда психотропных препаратов не рекомендуется использовать следующим группам лиц:

• женщины, в периоды вынашивания плода, грудного вскармливания;
• пациенты с тяжелой формой миастении;
• нарушения функционирования органов дыхательной системы;
• хронические заболевания печени, почек;
• глазные заболевания, например, глаукома;
• при остром отравлении алкогольными напитками или наркотическими средствами;
• состояние глубокой клинической депрессии;
• профессии, в которых человек должен обладать высокой степенью концентрации и быстрыми физическими и психическими реакциями.

В последнем случае, лечение может проводиться в стационаре, когда пациент не допускается к работе и находиться на больничном. Однако после завершения лечения рекомендуется 2-3 недели для восстановления прежних показателей.

Побочные действия

Кроме того, применять транквилизаторы необходимо с особой осторожностью. Появление побочных эффектов требует немедленной отмены препарата:

• проявления дневной сонливости;
• слабость, головокружения, головная боль;
• снижение артериального давления ниже комфортного для конкретного пациента;
• сухость слизистых рта и носа, тошнота, рвота;
• нарушения работы желудочно-кишечного тракта, диареи, запоры;
• нарушение потенции у мужчин;
• проблемы с менструальным циклом у женщин, вторичная аменорея.

Лечащему врачу необходимо следить за физическим и эмоциональным состоянием пациента при проведении терапии препаратами ряда транквилизаторов. Важно подобрать наиболее подходящее средство, согласовать курс лечения и своевременно отменить прием лекарственного препарата для того, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов.

Термин «бензодиазепины» отражает химическую принадлежность к лекарствам с 5-арил-1,4-бензодиазепиновой структурой, которая появилась в результате объединения бензольного кольца в семичленное диазепиновое. В медицине нашли широкое применение различные бензодиазепины. Хорошо изучены и наиболее широко применяются для нужд анестезиологии во всех странах три лекарства: мидазолам, диазепам и лоразепам.

Бензодиазепины: место в терапии

В клинической анестезиологии и интенсивной терапии бензодиазепинами используются для премедикации, индукции анестезии, ее поддержания, с целью седации при выполнении вмешательств в условиях регионарной и местной анестезии, при проведении различных диагностических манипуляций (например, эндоскопии, эндоваскулярной хирурги), седации в ОРИТ.

Как компонент премедикации бензодиазепинами практически вытеснили из употребления барбитураты и нейролептики благодаря меньшему количеству нежелательных явлений. Для этой цели лекарства назначается внутрь или в/м. Мидазолам отличает возможность его назначения ректально (преимущество у детей); кроме того, внутрь может назначаться не только его таблетированная форма, но и инъекционный раствор. Анксиолитический и седативный эффекты наиболее выражены и наступают быстрее при использовании мидазолама. У лоразепама развитие эффектов наступает медленнее. Следует учитывать, что 10 мг диазепама эквивалентны 1- 2 мг лоразепама или 3-5 мг мидазолама.

Широкое применение бензодиазепинов нашли для обеспечения седации с сохранением сознания во время регионарной и местной анестезии. При этом особенно желательными их свойствами являются анксиолизис, амнезия и повышение судорожного порога для местных анестетиков. Бензодиазепины должны вводиться путем титрования до достижения адекватной седации или дизартрии. Это достигается введением нагрузочной дозы с последующими повторными болюсными введениями либо продолжительной инфузией. Далеко не всегда имеется соответствие между уровнем седации и амнезией (видимость бодрствования и отсутствие воспоминаний об этом), вызываемой всеми бензодиазепинами. Но особенно непредсказуема продолжительность амнезии при использовании лоразепама.

В целом среди других седативно-гипнотических лекарств бензодиазепины обеспечивают наилучшую степень седации и амнезии.

В ОРИТ бензодиазепины используются с целью получения седации с сохраненным сознанием, а также для глубокой седации для синхронизации дыхания пациента с работой респиратора в условиях ОРИТ. Кроме того, бензодиазепины применяются для предотвращения и купирования судорожных и делириозных состояний.

Быстрое развитие эффекта, отсутствие венозных осложнений делают мидазолам предпочтительнее других бензодиазепинов для индукции общей анестезии. Однако по быстроте наступления сна мидазолам уступает гипнотикам из других групп, например тиопенталу натрию и пропофолу. На скорость действия бензодиазепинов влияют используемая доза, скорость введения, качество премедикации, возраст и общий физический статус, а также сочетание с другими лекарствами. Обычно индукционную дозу снижают на 20% и более у пациентов старше 55 лет и больных с высоким риском осложнений (III класс ASA (Американская ассоциация анестезиологов) и выше). Рациональным сочетанием двух или более анестетиков (коиндукцией) достигают уменьшения количества вводимого каждого лекарства. При кратковременных вмешательствах введение индукционных доз бензодиазепинов не вполне оправдано, т.к. это удлиняет время пробуждения.

Бензодиазепины способны в ряде случаев защищать мозг от гипоксии и используются при критических состояниях. Наибольшую эффективность при этом демонстрирует мидазолам, хотя она уступает таковой барбитуратов.

Антагонист бензодиазениновых рецепторов флумазенил используется в практике анестезиологии с терапевтической целью - для устранения эффектов агонистов бензодиазепиновых рецепторов после хирургических вмешательств и диагностических процедур. При этом он активнее устраняет сон, седацию и дыхательную депрессию, нежели амнезию. Вводить лекарства следует в/в методом титрования до получения желаемого эффекта. Важно учитывать, что для более сильных бензодиазепинов потребуются большие дозы. Кроме того, из-за вероятности реседации для продолжительно действующих бензодиазепинов могут потребоваться повторные дозы или инфузионное введение флумазенила. Использование флумазенила для нейтрализации эффектов БД не дает оснований для разрешения пациентам управлять транспортным средством.

Другое применение флумазенила - диагностическое. Он вводится для дифференциальной диагностики возможного отравления бензодиазепинами. При этом, если уменьшения степени седации не происходит, наиболее вероятны другие причины угнетения ЦНС.

При проведении длительной седации с помощью бензодиазепинов флумазенил может применяться для создания «диагностического окна».

Механизм действия и фармакологические эффекты

Бензодиазепины имеют многие свойства, которые желательны для анестезиологов. На уровне ЦНС они оказывают различные фармакологические эффекты, из которых принципиально важными являются седативный, анксиолитический (уменьшение тревожности), гипнотический, противосудорожный, миорелаксирующий и амнестический (антероградная амнезия).

Все свои фармакологические эффекты бензодиазепинов проявляют путем облегчения действия ГАМК - главного ингибирующего нейротрансмиттера в ЦНС, уравновешивающего влияние активирующих нейротрансмиттеров. Открытие в 1970-х годах бензодиазепинового рецептора во многом объяснило механизм действия бензодиазепинов на ЦНС. Один из двух ГАМК-рецепторов - ГАМКА-рецепторный пентаметрический комплекс представляет собой большую макромолекулу и содержит протеиновые подразделения (альфа, бета и гамма), которые включают различные участки связывания лигандов для ГАМК, бензодиазепинов, барбитуратов, алкоголя. Обнаружены несколько разных субъединиц одного типа (шесть разных а, четыре бета и три гамма) с разной способностью формировать хлоридный канал. Строение рецепторов в различных участках ЦНС может быть различным (например, альфа1, бета и гамма2 или альфа3, бета1 и гамма2), что определяет и разные фармакологические свойства. Для аффинности к БД в рецепторе должна быть у2-субъединица. Имеется определенное структурное соответствие между ГАМКА-рецептором и никотиновым ацетилхолиновым рецептором.

Связываясь со специфическими участками ГАМКА-рецепторного комплекса, расположенными на субсинаптической мембране эффекторного нейрона, бензодиазепины укрепляют связь рецептора с ГАМК, что усиливает открытие каналов для ионов хлора. Усиленное проникновение ионов хлора внутрь клетки приводит к гиперполяризации постсинаптической мембраны и устойчивости нейронов к возбуждению. В отличие от барбитуратов, которые увеличивают продолжительность раскрытия ионных каналов, бензодиазепины повышают частоту их открытия.

Эффект бензодиазепинов во многом зависит от используемой дозы лекарства. Порядок появления центральных эффектов следующий: противосудорожный эффект, анксиолитический, легкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон. Предполагается, что связывание бензодиазепинового рецептора на 20% обеспечивает анксиолизис, захват 30-50% рецептора сопровождается седацией, а для выключения сознания требуется стимуляция > 60% рецептора. Возможно, различие эффектов бензодиазепинов на ЦНС связано с воздействием на различные подтипы рецепторов и/или на различные количества занятых рецепторов.

Не исключается также, что анксиолитический, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты реализуются через ГАМКА-рецептор, а гипнотическое действие опосредуется путем изменения потока ионов кальция через потенциал-зависимые каналы. Сон близок к физиологическому с характерными для него ЭЭГ-фазами.

Наибольшая плотность бензодиазепиновых рецепторов представлена в коре мозга, гипоталамусе, мозжечке, гиппокампе, обонятельной луковице, черной субстанции и нижнем бугорке; меньшая плотность обнаружена в полосатом теле, нижней части ствола мозга и спинном мозге. Степень модуляции ГАМК-рецептора ограниченна (так называемый «предельный эффект» бензодиазепинов в отношении угнетения ЦНС), что определяет довольно высокую безопасность применения БД. Преимущественная локализация ГАМКА-рецепторов в ЦНС определяет минимальные эффекты лекарств за ее пределами (минимальные циркуляторные влияния).

Выделяют 3 типа лигандов, воздействующих на бензодиазепиновый рецептор: агонисты, антагонисты и инверсированные агонисты. Действие агонистов (например, диазепама) описано выше. Агонисты и антагонисты связывают одни и те же (или перекрывающиеся) участки рецептора, формируя различные обратимые связи с ним. Антагонисты (например, флумазенил) занимают рецептор, но не обладают собственной активностью и поэтому блокируют действие и агонистов, и инверсированных агонистов. Инверсированные агонисты (например, бета-карболины) снижают тормозящее влияние ГАМК, что приводит к возникновению тревоги и судорог. Существуют также эндогенные агонисты с бензодиазепиноподобными свойствами.

Бензодиазепины различаются по эффективности в отношении каждого фармакологического действия, зависящей от сродства, стереоспецифичности и интенсивности связывания с рецептором. Сила лиганда определяется его сродством с бензодиазепиновый рецептором, а продолжительность эффекта - скоростью удаления лекарства с рецептора По силе своего гипнотического действия бензодиазепинов располагаются в следующем порядке, лоразепам > мидазолам > флунитразепам > диазепам.

Большинство бензодиазепинов в отличие от всех других седативно-гипнотических средств имеют специфический рецепторный антагонист - флумазенил. Он относится к группе имидобензодиазепинов. При структурном сходстве с основными бензодиазепинами фенильная группа у флумазенила замещена карбонильной.

Как конкурентный антагонист, флумазенил не вытесняет агонист из рецептора, а занимает рецептор в момент отделения от него агониста. В связи с тем что период связи лиганда с рецептором длится до нескольких секунд, происходит динамическое обновление связи рецептора с агонистом или антагонистом. Рецептор занимает тот лиганд, который имеет большее сродство с рецептором и чья концентрация выше. Аффинность флумазенила к бензодиазепиновому рецептору чрезвычайно высока и превышает таковую для агонистов, особенно диазепама. Концентрация лекарства в зоне рецептора определяется используемой дозой и скоростью его элиминации.

Влияние на мозговой кровоток

Степень уменьшения МК, метаболического ПМОа и снижение внутричерепного давления зависят от дозы бензодиазепина и уступают таковой для барбитуратов. Несмотря на легкое повышение РаСО2, бензодиазепины в индукционных дозах вызывают уменьшение МК, но соотношение МК и ПМО2 не изменяется.

Электроэнцефалографическая картина

Электроэнцефалографическая картина при бензодиазепиновой анестезии характеризуется появлением ритмической бета-активности. Не отмечается толерантность к эффектам бензодиазепинов на ЭЭГ. В отличие от барбитуратов и пропофола, мидазолам не вызывает изоэлектрической ЭЭГ.

При введении БД уменьшается амплитуда корковых ССВП, происходит укорочение латентности раннего потенциала и удлинение пиковой латентности. Мидазолам также уменьшает амплитуду пиков среднелатентных СВП мозга. Другими критериями глубины бензодиазепиновой анестезии могут служить регистрация BIS и индекса AAI™ ARX (усовершенствованный вариант обработки СВП).

Бензодиазепины в редких случаях провоцируют тошноту и рвоту. Приписываемое им некоторыми авторами антиэметическое действие невелико и скорее обусловлено эффектом седации.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При изолированном использовании бензодиазепинов оказывают умеренное влияние на сердечно-сосудистую систему. И у здоровых субъектов, и у пациентов с заболеваниями сердца преобладающими изменениями гемодинамики является некоторое уменьшение АД вследствие снижения ОПСС. ЧСС, СВ и давление наполнения желудочков изменяются в меньшей степени.

Кроме того, по достижении равновесной концентрации лекарства в плазме дальнейшего снижения АД не происходит. Предполагается, что такое относительно мягкое действие на гемодинамику связано с сохранением защитных рефлекторных механизмов, хотя барорефлекс изменяется. Влияние на кровяное давление зависит от дозы лекарства и наиболее выражено у мидазолама. Но при этом даже в высоких дозах и у кардиохирургических пациентов гипотензия не бывает чрезмерной. Снижая пред- и постнагрузку у пациентов с застойной сердечной недостаточностью бензодиазепина могут даже увеличить СВ.

Ситуация меняется при комбинации бензодиазепинов с опиоидами. В этом случае снижение АД более значительное, чем для каждого лекарства, благодаря выраженному аддитивному эффекту. Не исключается, что подобный синергизм обусловлен снижением тонуса симпатической нервной системы. Более значимое угнетение гемодинамики наблюдается у пациентов с гиповолемией.

Бензодиазепины обладают незначительными анальгетическими свойствами и не предотвращают реакцию на травматичные манипуляции, в частности на интубацию трахеи. Наиболее оправдано в подобных этапах дополнительное использование опиоидов.

Влияние на дыхательную систему

Бензодиазепины оказывают на дыхание центральное действие и так же, как и большинство в/в анестетиков, повышают пороговый уровень углекислоты для стимуляции дыхательного центра. Результатом является уменьшение дыхательного объема (ДО) и минутного объема дыхания (МОД). Скорость развития депрессии дыхания и степень ее выраженности выше у мидазолама. Кроме того, более быстрое введение лекарства приводит к более быстрому развитию угнетения дыхания. Депрессия дыхания более выражена и длится дольше у пациентов с ХОБЛ. Лоразепам в меньшей степени, чем мидазолам и диазепам, угнетает дыхание, но в комбинации с опиоидами все бензодиазепины оказывают синергичное подавляющее действие на дыхательную систему. Бензодиазепины подавляют глотательный рефлекс и рефлекторную активность верхних дыхательных путей. Как и другие гипнотики, бензодиазепины могут вызывать остановку дыхания. Вероятность апноэ зависит от используемой дозы бензодиазепина и комбинации с другими лекарствами (опиоидами). Кроме того, частота и выраженность дыхательной депрессии увеличиваются при истощающих заболеваниях и у пациентов старческого возраста. Имеются данные о легком синергичном влиянии на дыхание мидазолама и местных анестетиков, введенных субарахноидально.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Бензодиазепины не оказывают неблагоприятного влияния на ЖКТ, в т.ч. при приеме внутрь и при ректальном введении (мидазолам). Они не вызывают индукцию ферментов печени.

Есть данные о снижении ночной секреции желудочного сока и замедлении моторики кишечника на фоне приема диазепама и мидазолама, но эти проявления вероятны при длительном приеме лекарства. В редких случаях при приеме бензодиазепина внутрь могут наблюдаться тошнота, рвота, икота, сухость во рту.

Влияние на эндокринный ответ

Есть данные о том, что бензодиазепины уменьшают уровень катехоламинов (кортизола). Это свойство не одинаково у всех бензодиазепинов. Считают, что повышенная способность алпразолама подавлять секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола способствует его выраженной эффективности в лечении депрессивных синдромов.

Влияние на нейромышечную передачу

Бензодиазепины не обладают прямым влиянием на нейромышечную передачу. Их миорелаксирующее действие осуществляется на уровне вставочных нейронов спинного мозга, а не на периферии. Однако выраженность вызываемой бензодиазепинами миорелаксации недостаточна для выполнения хирургических вмешательств. Бензодиазепины не определяют режим введения релаксантов, хотя могут в некоторой степени потенцировать их действие. В экспериментах на животных высокие дозы бензодиазепина подавляли проведение импульсов по нервно-мышечному соединению.

Другие эффекты

Бензодиазепины повышают первичный судорожный порог (важно при использовании местных анестетиков) и способны в некоторой степени защищать мозг от гипоксии.

Толерантность

Продолжительное назначение бензодиазепинов вызывает снижение их эффективности. Механизм развития толерантности понятен не полностью, но предполагается, что продолжительная экспозиция бензодиазепинов является причиной снижения связывания с ГАМКА-рецептором. Это объясняет потребность в использовании повышенных доз бензодиазепинов для анестезии пациентов, которые принимали их длительно.

Выраженная толерантность к бензодиазепинам типична для наркоманов. Можно ожидать ее появления у больных с ожогами, которым проводятся частые перевязки в условиях анестезии. В целом толерантность к бензодиазепинам менее вероятна, чем к барбитуратам.

Фармакокинетика

В соответствии с длительностью элиминации из организма бензодиазепины подразделяются на 3 группы. К лекарствам с длительным Т1/2 (> 24 ч) относятся хлордиазепоксид, диазепам, медазепам, нитразепам, феназепам, флуразепам, алпразолам. Среднюю продолжительность элиминации (Т1/2(3 от 5 до 24 ч) имеют оксазепам, лоразепам, флунитразепам. Наиболее короткий Т1/2 (

Бензодиазепины могут вводиться внутрь, ректально, в/м или в/в.

Все бензодиазепины являются жирорастворимыми соединениями. При приеме внутрь таблетированных форм они хорошо и полностью всасываются, преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Их биодоступность составляет 70-90%. Мидазолам в виде инъекционного раствора хорошо всасывается из ЖКТ при приеме внутрь, что имеет значение в детской практике. Мидазолам быстро всасывается и при ректальном введении и в течение 30 мин достигает максимальной плазменной концентрации. Его биодоступность при этом пути введения приближается к 50%.

За исключением лоразепама и мидазолама, всасываемость бензодиазепинов из мышечной ткани неполная и неравномерная и из-за необходимости использовать растворитель связана с развитием местных реакций при в/м введении.

В практике анестезиологии и интенсивной терапии предпочтителен в/в путь введения бензодиазепина. Диазепам и лоразепам в воде нерастворимы. В качестве растворителя используется пропиленгликоль, который ответственен за местные реакции при введении лекарства. Имидазольное кольцо мидазолама придает ему стабильность в растворе, быстрый метаболизм, наибольшую жирорастворимость, а также растворимость в воде при низком рН. Мидазолам специально приготовляется в кислотном буфере с рН 3,5, т.к. раскрытие имидазольного кольца зависит от рН: при рН 4 (физиологические значения) кольцо закрывается и ЛС становится жирорастворимым. Водорастворимость мидазолама не требует использования органического растворителя, вызывающего боль при в/в введении и препятствующего всасыванию при в/м инъекции. В системном кровотоке бензодиазепины, за исключением флумазенила, выраженно связываются с белками плазмы (80-99%). Молекулы бензодиазепина относительно малы и обладают высокой жирорастворимостью при физиологическом рН. Это объясняет достаточно высокий объем распределения и их быстрый эффект на ЦНС. Максимальные концентрации лекарства (Стах) в системном кровотоке достигаются через 1-2 ч. Благодаря большей растворимости в жирах при в/в введении мидазолам и диазепам имеют более быстрое начало действия, чем лоразепам. Но скорость установления равновесной концентрации мидазолама в эффекторной зоне головного мозга значительно уступает таковому у тиопентала натрия и пропофола. Начало и продолжительность действия одиночной болюсной дозы бензодиазепина зависят от их растворимости в жирах.

Подобно началу действия, продолжительность эффекта также связана с жирорастворимостью и концентрацией лекарства в плазме. Связывание бензодиазепина с белками плазмы параллельно их растворимости в жирах, т.е. высокая жирорастворимость увеличивает связывание с белками. Высокая степень связывания с белками ограничивает эффективность гемодиализа при передозировке диазепама.

Длительный Т1/2 в фазе элиминации диазепама объясняется его большим объемом распределения и медленной экстракцией в печени. Более короткий по сравнению с диазепамом Т1/2 бета лоразепама объясняется его меньшей жирорастворимостью и меньшим объемом распределения. Несмотря на высокую жирорастворимость и большой объем распределения, мидазолам имеет самый короткий Т1/2 бета т.к. он с большей, чем у других бензодиазепинов, скоростью экстрагируется печенью.

Т1/2 бензодиазепина у детей (кроме младенцев) несколько короче. У пожилых и пациентов с нарушением функции печени (в т.ч. застойного характера) Т1/2 может значительно увеличиваться. Особенно существенно увеличение Т1/2 (до 6 раз даже для мидазолама) при высоких равновесных концентрациях бензодиазепина, создаваемых при постоянной инфузии с целью седации. Объем распределения повышен у пациентов с ожирением.

В начале ИК концентрация бензодиазепина в плазме снижается, а после окончания - увеличивается. Подобные изменения связаны е перераспределением состава жидкости из аппарата в ткани, изменением доли не связанной с белком фракции лекарства. В результате Т1/2 бензодиазепина после процедуры ИК удлиняется.

Элиминация бензодиазепинов во многом зависит от скорости биотрансформации, которая происходит в печени. Бензодиазепины метаболируются двумя главными путями: микросомальным окислением (N-деалкилирование, или алифатическое гидроксилирование) или связыванием (конъюгацией) с образованием более водорастворимых глюкуронидов. Преобладание одного из путей биотрансформации клинически важно, поскольку окислительные процессы могут изменяться под влиянием внешних факторов (например, возраста, заболеваний печени, действием других лекарств), а конъюгация от этих факторов менее зависима.

Благодаря наличию имидазольного кольца мидазолам окисляется быстрее других и имеет более значительный печеночный клиренс по сравнению с диазепамом. Возраст уменьшает, а курение увеличивает печеночный клиренс диазепама. Для мидазолама эти факторы не существенны, зато его клиренс увеличивается при злоупотреблении алкоголем. Угнетение функции окислительных ферментов (например, циметидином) уменьшает клиренс диазепама, но не влияет на превращение лоразепама. Печеночный клиренс мидазолама в 5 раз выше, чем лоразепама, и в 10 раз выше, чем диазепама. Печеночный клиренс мидазолама угнетается фентанилом, т.к. его метаболизм также связан с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Следует учитывать, что на активность ферментов влияют многие факторы, в т.ч. гипоксия, медиаторы воспаления, поэтому элиминация мидазолама у пациентов в ОРИТ становится слабо прогнозируемой. Имеются также данные о генетических расовых особенностях метаболизма бензодиазепина, в частности снижении печеночного клиренса диазепама у азиатов.

Метаболиты бензодиазепинов имеют различную фармакологическую активность и могут обусловливать продолжительный эффект при длительном применении. Лоразепам образует пять метаболитов, из которых только основной связывается с глюкуронидом, метаболически не активен и быстро выводится с мочой. Диазепам имеет три активных метаболита: десметилдиазепам, оксазепам и темазепам. Десметилдиазепам метаболизируется значительно дольше оксазепама и темазепама и лишь незначительно уступает силе диазепама. Его Т1/2 равен 80-100 часам, благодаря чему он определяет общую продолжительность действия диазепама. При приеме внутрь до 90% диазепама выводится почками в виде глюкуронидов, до 10% - с калом и только около 2% экскретируется с мочой в неизмененном виде. Флунитразепам окисляется до трех активных метаболитов, основным из которых является деметилфлунитразепам. Основной метаболит мидазолама альфа-гидроксиметилмидазолам (альфа-гидроксимидазолам) обладает 20-30% активностью предшественника. Он быстро конъюгируется и на 60-80% выводится с мочой в пределах суток. Два других метаболита обнаруживаются в незначительных количествах. У пациентов с нормальной функцией почек и печени значение метаболитов мидазолама невелико.

В связи с тем что изменение концентрации бензодиазепина в крови не соответствует кинетике первого порядка, при инфузионном способе их введения необходимо руководствоваться контекст-чувствительным Т1/2. Из рисунка понятно, что кумуляция диазепама такова, что после непродолжительной инфузии Т1/2 кратно увеличивается. Время прекращения эффекта может быть приблизительно предсказано только при инфузии мидазолама.

В последнее время изучаются возможности клинического применения двух агонистов бензодиазепиновых рецепторов - RO 48-6791 и RO 48-8684, которые имеют большие объем распределения и клиренс по сравнению с мидазоламом. Поэтому восстановление после анестезии происходит быстрее (примерно в 2 раза). Появление подобных лекарств приблизит бензодиазепины к пропофолу по скорости развития и окончания действия. В более отдаленной перспективе - создание бензодиазепинов, быстро метаболизируемых эстеразами крови.

Специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил способен растворяться и в жирах, и в воде, что позволяет выпускать его в виде водного раствора. Возможно, относительно низкая связь с белками плазмы способствует быстрому началу действия флумазенила. Флумазенил имеет наиболее короткий Т1/2 и самый высокий клиренс. Эта особенность фармакокинетики объясняет возможность реседации при относительно высокой дозе введенного агониста с большим T1/2- T1/2 более вариабелен у детей старше 1 года (от 20 до 75 мин), но в целом короче, чем у взрослых.

Флумазенил почти целиком метаболизируется в печени. Детали метаболизма еще недостаточно изучены. Считается, что метаболиты флумазенила (N-десметилфлумазенил, N-десметифлумазениловая кислота и флумазениловая кислота) образуют соответствующие глюкурониды, которые выводятся с мочой. Есть также данные о конечном метаболизме флумазенила до фармакологически нейтральной угольной кислоты. Суммарный клиренс флумазенила приближается к скорости печеночного кровотока. Его метаболизм и элиминация замедляются у пациентов с нарушением функции печени. Агонисты и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов не влияют на фармакокинетику друг друга.

Противопоказанияк применению бензодиазепинов

Противопоказаниями к использованию бензодиазепинов являются индивидуальная непереносимость или повышенная чувствительность к компонентам лекарственной формы, в частности к пропиленгликолю. В анестезиологии большинство противопоказаний относительны. Ими являются миастения, тяжелая печеночно-почечная недостаточность, I триместр беременности, кормление грудью, закрытоугольная глаукома.

Противопоказанием к назначению антагониста бензадиазениновых рецепторов служит повышенная чувствительность к флумазенилу. Хотя нет убедительных подтверждений возникновения реакций отмены при его введении, флумазенил не рекомендуется применять в ситуациях, когда бензодиазепины используются при потенциально угрожающих жизни состояниях (например, эпилепсии, внутричерепной гипертензии, черепно-мозговой травме). Осторожно его следует применять в случаях смешанной передозировки препарата, когда бензодиазепины «прикрывают» токсическое действие других средств (например, циклических антидепрессантов).

Фактором, заметно ограничивающим использование флумазенила, является его дороговизна. Доступность лекарства может увеличить частоту использования бензодиазепинов, хотя не повлияет на их безопасность.

Переносимость и побочные эффекты

В целом бензодиазепины являются относительно безопасными лекарствами, например, по сравнению с барбитуратами. Наилучшей переносимостью отличается мидазолам.

Спектр и выраженность побочных эффектов бензодиазепинов зависит от цели, длительности использования и способов введения. При постоянном приеме типичны сонливость и утомляемость. При использовании бензодиазепинов с целью седации, индукции или поддержания анестезии они могут вызывать депрессию дыхания, выраженную и продолжительную послеоперационную амнезию, седацию. Эти остаточные эффекты могут быть устранены флумазенилом. Депрессия дыхания устраняется респираторной поддержкой и/или введением флумазенила. Депрессия кровообращения редко требует специфических мероприятий.

Значимыми побочными эффектами диазепама и лоразепама являются раздражение вен и отсроченный тромбофлебит, что связано с плохой водорастворимостью лекарства и использованием растворителей. По той же причине нельзя вводить нерастворимые в воде бензодиазепинов в артерию. По выраженности местнораздражающего действия бензодиазепинов располагаются в следующем порядке:

диазепам > лоразепам > флунитразепам > мидазолам. Уменьшить выраженность этого побочного эффекта можно путем достаточного разведения лекарства, введением препарата в крупные вены или снижением скорости введения лекарственного средства. Введение в состав лекарственной формы диазепама в качестве растворителя жировой эмульсии также снижает его раздражающее действие. Случайное внутриартериальное введение (в частности, флунитразепама) может привести к некрозу.

Важным преимуществом использования бензодиазепинов (особенно мидазолама) является малая вероятность аллергических реакций.

В редких случаях при применении бензодиазепинов возможны парадоксальные реакции (возбуждение, чрезмерная активность, агрессивность, судорожная готовность, галлюцинации, бессонница).

Бензодиазепины не оказывают эмбриотоксического, тератогенного или мутагенного воздействия. Все остальные токсические эффекты связаны с передозировкой.

Безопасность флумазенила превышает таковую ЛС-агонистов. Он хорошо переносится всеми возрастными группами пациентов, не обладает местнораздражающим действием. В дозах, в 10 раз превышающих рекомендуемые для клинического использования, он не вызывает агонистического эффекта. Флумазенил не вызывает токсических реакций у животных, хотя воздействие на плод человека не установлено.

Зависимость от бензодиазепинов и синдром отмены

Бензодиазепины даже в терапевтических дозах могут вызывать зависимость, что подтверждается появлением физических и психологических симптомов после снижения дозы или отмены лекарства. Симптомы зависимости могут формироваться через 6 месяцев и более употребления обычно назначаемых слабых бензодиазепинов. Выраженность проявлений зависимости и синдрома отмены значительно уступают таковым у других психотропных лекарств (например, у опиоидов и барбитуратов).

Симптомы отмены обычно проявляются раздражительностью, бессонницей, тремором, потерей аппетита, потливостью, спутанностью сознания. Сроки развития синдрома отмены соответствуют длительности Т1/2 лекарства. Обычно симптомы отмены появляются в течение 1-2 дней для короткодействующих и в течение 2-5 дней (иногда до нескольких недель) для длительно действующих лекарств. У пациентов с эпилепсией резкая отмена бензодиазепина может привести к приступам судорог.

Фармакологические эффекты флумазенила

Флумазенил обладает слабыми фармакологическими эффектами на ЦНС. Он не влияет на ЭЭГ и метаболизм в мозге. Порядок устранения эффектов бензодиазепина обратный порядку их наступления. Снотворное и седативное действие бензодиазепина после в/в введения устраняется быстро (в течение 1-2 мин).

Флумазенил не вызывает депрессии дыхания, не влияет на кровообращение даже в высоких дозах и у пациентов с ИБС. Чрезвычайно важно, что он не вызывает гипердинамии (как, например, налоксон) и не увеличивает уровень катехоламинов. Его воздействие на рецепторы бензодиазепинов селективно, поэтому он не устраняет аналгезию и депрессию дыхания, вызванные опиоидами, не изменяет МАК летучих анестетиков, не влияет на эффекты барбитуратов и этанола.

Взаимодействие

Бензодиазепины взаимодействуют с различными группами лекарств, которые используются как для обеспечения операции, так и с целью терапии основного и сопутствующих заболеваний.

Благоприятные сочетания

Совместное применение бензодиазепинов и других лекарств для анестезии во многом благоприятно, т.к. их синергизм позволяет уменьшать количество каждого лекарства в отдельности, а значит, уменьшить и их побочные эффекты. Кроме того, возможна существенная экономия дорогостоящих препаратов без ухудшения качества анестезии.

Зачастую использование диазепама для премедикации не обеспечивает желаемого эффекта. Поэтому его целесообразно комбинировать с другими лекарствами. Качество же премедикации во многом определяет количество вводимых индукционных агентов, а значит, и вероятность развития побочных эффектов.

Бензодиазепины сокращают потребность в опиоидах, барбитуратах, пропофоле. Они нивелируют неблагоприятные эффекты кетамина (психомиметические), гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК) и этомидата (миоклонии). Все это служит основанием для использования рациональных сочетаний указанных лекарств для проведения конндукции. На этапе поддержания анестезии подобные комбинации обеспечивают большую стабильность анестезии и также позволяют сократить время пробуждения. Мидазолам снижает МАК летучих анестетиков (в частности, галотана на 30%).

Сочетания, требующие особого внимания

Седативно-гипнотическое действие бензодиазепинов усиливается на фоне совместного применения лекарств, вызывающих угнетение ЦНС (других снотворных, седативных, противосудорожных лекарств, нейролептиков, антидепрессантов). Наркотические анальгетики и алкоголь, кроме того, усиливают депрессию дыхания и кровообращения (более выраженное снижение ОПСС и АД).

Элиминацию большинства бензодиазепинов и их активных метаболитов удлиняют некоторые ингибиторы ферментов печени (эритромицин, циметидин, омепразол, верапамил, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, флуконазол). При этом циметидин не изменяет метаболизм мидазолама, а другие препараты из указанных групп (например, ранитидин, нитрендипин) или циклоспорин не угнетают активности изоферментов цитохрома Р450. Вальпроат натрия вытесняет мидазолам из связи с белками плазмы и тем самым может усилить его эффекты. Аналептики, психостимуляторы и рифампицин могут уменьшать активность диазепама, ускоряя его метаболизм. Скополамин усиливает седацию и провоцирует галлюцинации при сочетании с лоразепамом.

Нежелательные сочетания

Диазепам нельзя смешивать в шприце с другими лекарствами (образует осадок). По той же причине мидазолам несовместим с щелочными растворами.

Предостережения

Несмотря на широкие границы безопасности бензодиазепинов, необходимо соблюдать определенные меры предосторожности, связанные со следующими факторами:

• возраст. Чувствительность пожилых пациентов к бензодиазепинам, как и к большинству других лекарств, выше, чем у молодых. Это объясняется большей чувствительностью рецепторов ЦНС, возрастными изменениями фармакокинетики бензодиазепинов (изменение связывания с белками, снижение печеночного кровотока, метаболизма и экскреции). Дозы бензодиазепинов для премедикации и анестезии поэтому должны быть значительно снижены. Возрастные изменения меньше влияют на глюкуронизацию, чем на окислительный путь метаболизма бензодиазепинов. Поэтому у пожилых предпочтительнее использовать мидазолам и лоразепам, подвергающиеся в печени глюкуронизации, а не диазепам, метаболизирующийся путем окисления. При назначении премедикации важно учитывать, что мидазолам у пожилых может быстро вызывать угнетение дыхания;
• длительность вмешательства. Различная продолжительность действия бензодиазепинов предполагает дифференцированный подход к их выбору при кратковременных вмешательствах (выбор в пользу мидазолама, особенно при диагностических процедурах) и заведомо длительных операциях (любые бензодиазепины), в т.ч. при предполагаемой продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ);
• сопутствующие заболевания органов дыхания. Угнетение дыхания при назначении бензодиазепинов пациентам с ХОБЛ более выражено по степени и продолжительности, особенно при сочетанном применении с опиоидами. Требует осторожности назначение бензодиазепинов в составе премедикации у пациентов с синдромом ночного апноэ;
• сопутствующие заболевания печени. В силу того, что бензодиазепины практически полностью биотрансформируются в печени, выраженное нарушение функции микросомальных ферментных систем и снижение печеночного кровотока (например, при циррозе) замедляет метаболизм лекарства (окисление, но не глюкуронизацию). Кроме того, увеличиваются доля свободной фракции бензодиазепинов в плазме объем распределения лекарства. Т1/2 диазепама может увеличиваться в 5 раз. Усиливается и пролонгируется в основном седативный эффект бензодиазепинов. Следует также учитывать, что если однократное болюсное введение бензодиазепинов не сопровождается значимыми изменениями фармакокинетики, то при повторных введениях или продолжительной инфузии эти фармакокинетические изменения могут проявиться клинически. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем и наркотиками, возможно развитие толерантности к бензодиазепинам и появление парадоксальных реакций возбуждения. Напротив, у лиц, находящихся в состоянии опьянения, наиболее вероятно усиление эффекта препарата;
• заболевания почек, сопровождающиеся гиперпротеинурией, повышают свободную фракциию бензодиазепинов и таким образом могут усиливать их эффект. Это является основанием для титрования дозы лекарства до желаемого эффекта. При почечной недостаточности длительное использование бензодиазепинов, как правило, приводит к кумуляции препарата и их активных метаболитов. Поэтому с увеличением продолжительности седации общая вводимая доза должна быть уменьшена и режим дозирования должен быть изменен. На Т1/2, объем распределения и почечный клиренс мидазолама почечная недостаточность не влияет;
• обезболивание в родах, влияние на плод. Мидазолам и флунитразепам проникают через плаценту, а также в малых количествах обнаруживаются в материнском молоке. Поэтому не рекомендуется их применение в I триместре беременности и использование в высоких дозах во время родов, а также во время кормления грудью;
• внутричерепная патология. Угнетение дыхания под действием бензодиазепинов с развитием гиперкапнии приводит к расширению сосудов головного мозга и повышению ВЧД, чего не рекомендуется допускать у пациентов с внутричерепными объемными образованиями;
• анестезия в амбулаторных условиях.

При использовании бензодиазепинов для анестезии в условиях поликлиники следует внимательно оценивать критерии безопасной выписки и рекомендовать пациентам воздержаться от управления транспортным средством.

Важно знать!

Бензодиазепины относятся к тем лекарственным средствам, которые особенно широко применяют повсюду в мире. Главным образом их используют для лечения тревожных расстройств и инсомнии. Несмотря на широкое применение, целенаправленное злоупотребление бензодиазепинами встречается сравнительно редко. На сегодняшний день существуют противоречивые данные о развитии толерантности