Нарушение пуринового обмена, симптомы и лечение. Нарушение пуринового обмена

Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, урацил и тимин) основания входят в состав нуклеиновых кислот - РНК и ДНК. Нарушение их обмена приводит к повышению уров­ня мочевой кислоты и наблюдается при различных заболеваниях почек, лейкозах, но особенно отчетливо при подагре, известной еще со времен Гиппократа.

Подагра (podagra; греч. капкан, ломота, слабость в ногах; по­дагра от podos - нога, стопа + agra - захват, приступ) - хрони­ческое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Оно характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений. Проявляется, главным образом, рециди­вирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптома­ми мочекаменной болезни. В настоящее время термином «подагра» обозначают группу заболеваний, проявляющихся:

1) гиперурикемией;

2) повторными приступами острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости обнаруживаются кристал­лы урата натрия;

3) большими отложениями урата натрия чаще всего в суставах конечностей и вокруг них, что нередко сопровождается деформаци­ей суставов и тяжелой хромотой;

4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;

5) образованием камней из мочевой кислоты.

Указанные симптомы могут встречаться как порознь, так и в различных сочетаниях. Подагру относят к мультифакториальным заболеваниям. В силу того, что две специфические причины подаг­ры (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы) сцеплены с Х-хромосомой, то подагра - это болезнь пожилых мужчин; на долю женщин приходится до 5% случаев заболевания. Дети и подростки болеют редко. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В целом подагрой страдает от 0,13 до 0,37% от общего числа популяции.

Итак, обязательным симптомом подагры является гиперурике­мия. Об абсолютном увеличении уровня уратов в сыворотке гово­рят в том случае, когда их концентрация превышает предел раство­римости урата натрия в сыворотке. Для уратов этот предел состав ляет 60 мг/л у женщин и 70 мг/л у мужчин. Концентрация урат в сыворотке более 70 мг/л (эффект перенасыщения сыворотки ура-том) увеличивает риск подагрического артрита и нефролитиаза. На уровень урата влияет пол, возраст (очевидно, через влияние на почечный клиренс урата эстрогенов и андрогенов), масса тела, ар­териальное давление, уровень азота мочевины и креатинина в кро­ви, потребление алкоголя (хроническое потребление алкоголя по­вышает продукцию мочевой кислоты и снижает ее экскрецию).

Гиперурикемия обнаруживается у 2-18% населения. Частота и распространенность подагры меньше, чем гиперурикемии, и состав­ляет 0,20-0,35 на 1000 человек. Гиперурикемия - необходимое ус­ловие развития подагры. Мочевая кислота образуется при окисле­нии пуриновых оснований. 2/3 мочевой кислоты выводится с мо­чой (300-600 мг/сут), а 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она разрушается бактериями.

Метаболическая гиперурикемия и подагра обусловлена повы­шенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повы­шенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты даже в усло­виях ограниченного приема пуринов с пищей. На долю этого типа подагры приходится менее 10% всех случаев этого заболевания.

Мочевая кислота, как известно, является конечным продуктом метаболизма пуринов. Скорость синтеза мочевой кислоты у человека определяется внутриклеточной концентрацией 5-фосфорибо-зил-1-пирофосфата (ФРПФ): при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, а при снижении - уменьшается.

Избыточная продукция мочевой кислоты может быть первич­ной и вторичной. Первичная гиперурикемия обусловлена врожден­ной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы или повышенной активностью ФРПФ-синтетазы и наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Вторичная гиперурикемия, обусловлен­ная гиперпродукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами:

1) ускорением биосинтеза пуринов de novo;

2) недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (например, при бо­лезни накопления гликогена I типа), при которой отмечается по­вышенная продукция мочевой кислоты и ускоряется синтез пури­нов de novo;

3) ускорением синтеза ФРПФ;

4) ускорением распада пуриновых нуклеотидов.
Последние две причины включаются при дефиците в клетке

глюкозы как источника энергии. Полагают, что у большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной про­дукции мочевой кислоты основное нарушение заключается в уско­рении кругооборота нуклеиновых кислот, что характерно для мно­гих заболеваний: миелоз, лимфолейкоз, миелома, вторичная поли-цитемия, пернициозная анемия, талассемия, гемолитические ане­мии, инфекционный мононуклеоз, карцинома и т.д. Ускорение кру­гооборота нуклеиновых кислот приводит к гиперурикемии и ком­пенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.

Почечная гиперурикемия и подагра обусловлена снижением эк­скреции мочевой кислоты почками. На ее долю приходится до 90% всех случаев подагры. Экскреция мочевой кислоты зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции.

Уменьшение скорости фильтрации (1-й фактор), усиление ре­абсорбции в проксимальных канальцах (2-й фактор) или снижение скорости секреции (3-й фактор) мочевой кислоты снижают ее по­чечную экскрецию. Вполне вероятно, что у больных подагрой име­ют место все три фактора.

Почечный тип гиперурикемии и подагры может быть первич­ным и вторичным. Первичная почечная подагра встречается у больных с патологией почек: поликистоз, свинцовая нефропатия. Вторичная почечная гиперурикемия может наблюдаться при при­еме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кислоты, усиле­нием ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции моче­вой кислоты. Ряд других лекарственных средств (аспирин в низких дозах, никотиновая кислота, пиразинамид, этанол и др.) также вы­зывает гиперурикемию посредством снижения экскреции мочевой кислоты, однако механизмы до сих пор не установлены.

Нефрогенный несахарный диабет, недостаточность надпочечни­ков, уменьшая ОЦП, индуцируют гиперурикемию. Гиперурикемия может быть следствием конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секрети-руются аналогичными механизмами почечных канальцев, что и мочевая кислота. Избыток органических кислот наблюдается при голодании (кетоз, свободные жирные кислоты), алкогольном и диа­бетическом кетоацидозе, лактацидозе любого происхождения.

Гиперурикемия, характерная для гиперпара- и гипопаратирео-за, гипотиреоза, также может иметь почечную основу, но механизм ее возникновения неясен. Эволюция подагры проходит 4 стадии:

1) бессимптомная гиперурикемия,

2) острый подагрический артрит,

3) межкритический период,

4) хронические подагрические отложения в суставах.

Стадия бессимптомной гиперурикемии характеризуется повы­шением уровня урата в сыворотке крови, но симптомы артрита, по­дагрические отложения в суставах или мочекислые камни отсут­ствуют. У мужчин, подверженных классической подагре, гиперури­кемия начинается в период полового созревания, а у женщин из группы риска - с наступлением менопаузы. Бессимптомная гипе­рурикемия может сохраняться в течение всей жизни. Несмотря на то, что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, лишь только у 5% лиц с гиперурикемией когда-либо раз­вивается эта болезнь.

Стадия бессимптомной гиперурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефролитиаза.

Следующая стадия - острый подагрический артрит. Причи­ны, вызывающие начальную кристаллизацию урата натрия в сус­таве после длительного периода бессимптомной гиперурикемии, изучены не полностью, хотя известно, что отложению уратов в тканях способствует сдвиг рН в кислую сторону и нарушение обме­на мукополисахаридов, поддерживающих ураты в растворенном со­стоянии. Постоянная гиперурикемия в конечном итоге приводит к формированию микроотложений в плоских клетках синовиальной оболочки и к накоплению урата натрия в хряще на протеоглика-нах, обладающих высоким сродством к нему. Различные причины, но чаще всего травмы, сопровождающиеся разрушением микроокру­жения и ускорением кругооборота протеогликанов хряща, обуслов­ливают высвобождение кристаллов урата в синовиальную жид­кость. Низкая температура в суставе, неадекватная реабсорбции воды и урата из синовиальной жидкости в полости сустава, обус­ловливают накопление достаточного количества кристаллов урата в нем. Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами, затем разрушают их с высвобождением лизосо-мальных ферментов, которые являются медиаторами острого по­дагрического воспаления. Острый приступ артрита провоцируется рядом моментов, в том числе:

1) фагоцитозом кристаллов лейкоцитами с быстрым высвобож­дением из них хемотаксических белков;

2) активацией калликреиновой системы;

3) активацией комплемента с последующим образованием хе­мотаксических его компонентов;

4) разрушением кристаллами уратов лизосом лейкоцитов и вы­делением в синовиальную жидкость лизосомных продуктов.

Если в понимании патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то многие вопросы, касающиеся спонтанного прекращения острого приступа и эффекта колхицина, еще ждут ответа.

Вначале крайне болезненный артрит затрагивает один из сус­тавов со скудной общей симптоматикой. Позднее в процесс вовле­кается несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Про­должительность приступов различна, но все же ограничена. Они перемежаются с бессимптомными периодами. Острый подагричес­кий артрит - это болезнь преимущественно ног. Чем дистальнее место поражения, тем более типичны приступы. Иногда развивает­ся подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким при­ступом подагры больные могут ощущать постоянную болезнен­ность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожидан­ным и имеет «взрывной» характер. Он, как правило, начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна.

Приступ может провоцироваться травмой, приемом алкоголя и некоторых лекарственных средств, погрешностями в диете, хирурги­ческой операцией. В течение нескольких часов интенсивность дос­тигает своего пика, отчетливо проявляются признаки прогрессиру ющего воспаления, нарастает лейкоцитоз, повышается температура тела, увеличивается СОЭ.

Приступы подагры могут продолжаться в течение одного или двух дней или нескольких недель, но они купируются, как прави­ло, спонтанно. Последствий не остается, и выздоровление кажется полным, т.е. наступает 3-я стадия - бессимптомная фаза, называ­емая межкритическим периодом, в течение которого больной не предъявляет никаких жалоб. У 7% больных второго приступа вооб­ще не наступает, а у 60% болезнь рецидивирует в течение года.

У нелеченных больных скорость продукции урата превышает скорость его элиминации. В итоге в хрящах, синовиальных оболоч­ках, сухожилиях и мягких тканях появляются скопления кристал­лов урата натрия. Подагрические отложения часто локализуются вдоль локтевой поверхности предплечья в виде выпячиваний сумки локтевого сустава, но ходу ахиллова сухожилия, в области завитка и противозавитка ушной раковины. Они могут изъязвляться и вы­делять беловатую вязкую жидкость, богатую кристаллами урата натрия. Подагрические отложения редко инфицируются.

У 90% больных с подагрическим артритом выявляется различ­ная степень нарушения функции почек - нефропатия. До введе­ния в практику гемодиализа 17-25% больных подагрой умирали от почечной недостаточности.

Различают несколько типов повреждения почечной паренхимы:

1) уратная нефропатия, обусловленная отложением кристал­лов урата натрия в интерстициальную ткань почек;

2) обструктивная нефропатия, обусловленная образованием кристаллов мочевой кислоты в собирательных канальцах, почеч­ной лоханке или мочеточниках.

Факторы, способствующие образованию отложений урата в почках, неизвестны. Нефролитиаз встречается с частотой 1-2 слу­чая на 1000 больных подагрой. Ведущим фактором, способствую­щим образованию мочекислых камней, служит повышенная экскре­ция мочевой кислоты. Гиперурикацидурия может быть результатом первичной подагры, врожденного нарушения метаболизма пуринов, приводящего к повышению продукции мочевой кислоты, миелопро-лиферативного заболевания и других неопластических процессов.

Если экскреция мочевой кислоты с мочой превышает 1100 мг/сут, частота камнеобразования достигает 50%.

Образование мочекислых камней коррелирует также с гиперу-рикемией: при уровне мочевой кислоты 130 мг/л и выше частота камнеобразования достигает примерно 50%. Образованию мочекис­лых камней способствует чрезмерное закисление мочи; концентри-рованность мочи. Кристаллы мочевой кислоты могут служить яд­ром для образования кальциевых камней.

Принципы патогенетической профилактики и лечения боль­ных с нарушением пуринового обмена. Поскольку острый подагри­ческий артрит - это воспалительный процесс, то следует прово­дить противовоспалительное лечение, прежде всего колхицином (стабилизирует мембраны лизосом, подавляет хемотаксис и фаго­цитоз, оказывает антимитотическое действие на нейтрофилы) до наступления облегчения состояния больного или появления побоч­ных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при внутри­венном введении колхицина побочные эффекты со стороны желу­дочно-кишечного тракта не возникают). К числу побочных эффек­тов относятся: угнетение функции костного мозга, аллопеция, не­достаточность печени, психическая депрессия, судороги, восходя­щий паралич, угнетение дыхания. Из других противовоспалитель­ных средств эффективны индометацин, фенилбутазон, напроксен, фенопрофен. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кис­лоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны. При неэффективности или противопоказаниях к колхицину и нестероидным противовоспалительным средствам прибегают к системному (внутривенно или перорально) или местному (в сус­тав) введению глюкокортикоидов. Это лечение особенно целесо­образно при невозможности использовать стандартную лекар­ственную схему.

Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недоста­точностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (дефицит этого фермента уменьшает расход фосфорибозилпирофосфата, ко­торый накапливается в больших, чем в норме, концентрациях, ус­коряя биосинтез пуринов de novo, что обусловливает гиперпродук­цию мочевой кислоты), успешно поддастся воздействию аллопури-нола - ингибитора ксантиноксидазы, которая катализирует пре­вращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту.

Для уменьшения вероятности рецидива острого приступа реко­мендуется:

Ежедневный профилактический прием колхицина или индо-метацина;

Контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожи­рением;

Устранение ряда провоцирующих факторов (алкоголь);

Применение антигиперурикемических препаратов с целью поддержания уровня урата в сыворотке крови ниже 70 мг/л, т.е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает вне­клеточную жидкость. Урикозурические препараты (пробенецид, сульфинпиразон) повышают почечную экскрецию уратов.

Ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба, печень, бобы).

Гиперурикемию можно корригировать с помощью аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу, и тем самым уменьшать син­тез мочевой кислоты. С целью профилактики мочекислой нефропатии прибегают к водным нагрузкам и диуретикам, ощелачива­нию (гидрокарбонат натрия) мочи, чтобы мочевая кислота превра­щалась в растворимый урат натрия, назначению аллопуринола.

А. Ю. Николаев, доктор медицинских наук, профессор
Ю. С. Милованов, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Cеченова, Москва

Понятие «подагрическая нефропатия» включает различные формы поражения почек, вызванные нарушениями пуринового обмена и другими метаболическими и сосудистыми изменениями, свойственными подагре. Подагрой страдает 1-2% населения, преимущественно мужчины . Если ранние бессимптомные нарушения пуринового обмена потенциально обратимы при условии своевременной диагностики и коррекции, то на стадии тофусной подагры с поражением сосудов и органов-мишеней (сердца, мозга, почек) прогноз заболевания неблагоприятен. Поражение почек развивается у 30-50% больных подагрой. При стойком повышении уровня мочевой кислоты крови > 8 мг/дл риск последующего развития хронической почечной недостаточности (ХПН) возрастает в 3-10 раз. У каждого 4-го больного подагрой развивается ХПН .

В развитии подагры играют роль как приобретенные, так и наследственные факторы. Особенно велика роль неправильного питания в сочетании с гиподинамией. За последние 20 лет в Европе и США наблюдается многократный рост заболеваемости подагрой параллельно с эпидемией морбидного ожирения, нефролитиаза и инсулиннезависимого сахарного диабета . Особенно часто развивается подагра в странах с высоким потреблением мясных продуктов на душу населения.

Cвойственные подагре метаболический синдром с резистентностью к инсулину, а также гиперфосфатемия способствуют образованию тяжелого атеросклероза почечных и коронарных артерий с развитием ишемической болезни сердца, реноваскулярной гипертонии, присоединению к уратному кальциевого нефролитиаза.

Ведущие патогенетические механизмы подагрической нефропатии связаны с повышением синтеза мочевой кислоты в организме, а также с развитием дисбаланса между процессами канальцевой секреции и реабсорбции уратов. Гиперпродукция мочевой кислоты вызвана дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФТ). ГГФТ контролируется генами, локализованными в Х-хромосоме. Этим объясняется тот факт, что подагрой заболевают почти исключительно лица мужского пола. Полный дефицит ГГФТ приводит к синдрому Леша-Найхена, характеризующемуся ранним и особенно тяжелым течением подагры. Среди других вариантов ювенильной наследственной подагры — формы, вызванные мутацией канальцевого белка Тамма-Хорсфолла, нуклеарного печеночного фактора — RCAD (renal cyst and diabetes)-синдром (сочетание подагры с кистозной дисплазией почек и инсулиннезависимым сахарным диабетом) . К гиперурикемии приводит также усиленное внутриклеточное разрушение аденозинтрифосфата (АТФ): дефект, свойственный гликогенозу (I, III, V типа), врожденной непереносимости фруктозы, хроническому алкоголизму . В то же время у большинства больных первичной подагрой выявляются нарушения тубулярной функции почек: снижение секреции, усиление различных фаз реабсорбции. Важную роль в патогенезе играет cпособствующий кристаллизации уратов в моче дефект канальцевого ацидогенеза . Дефект проявляется образованием при подагре мочи со стойко кислой реакцией (рН < 5).

Повреждающее почки действие гиперурикозурии приводит к уратному нефролитиазу с вторичным пиелонефритом, поражению уратами интерстициальной ткани почек с развитием хронического тубуло-интерстициального нефрита, а также к ренальной острой почечной недостаточности (ОПН) за счет внутриканальцевой обструкции кристаллами мочевой кислоты (острой мочекислой нефропатии).

Гиперурикемия за счет активации почечной ренинангиотензиновой системы и циклооксигеназы-2 усиливает продукцию ренина, тромбоксана и фактора пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, а также индуцирует атерогенную модификацию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

В результате развивается афферентная артериолопатия с почечной гипертонией и последующим гломерулосклерозом и нефроангиосклерозом .

Уратный нефролитиаз. Характеризуется, как правило, двусторонним поражением, частыми рецидивами камнеобразования, иногда коралловидным нефролитиазом. Уратные камни рентгенонегативны, лучше визуализируются на эхографии. Вне приступа изменения в анализах мочи могут отсутствовать. Почечная колика сопровождается гематурией, уратной кристаллурией. При затянувшейся почечной колике нефролитиаз может осложниться атакой вторичного пиелонефрита, постренальной ОПН. При длительном течении приводит к гидронефротической трансформации почки, пионефрозу.

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Проявляется стойким мочевым синдромом, часто сочетающимся с артериальной гипертонией. При этом протеинурия, не превышающая 2 г/л более чем у половины больных, сочетается с микрогематурией. Конкрементов обычно не обнаруживается, однако отмечаются эпизоды макрогематурии с преходящей олигурией и азотемией, провоцируемые дегидратацией. У 1/3 больных обнаруживаются двусторонние медуллярные кисты (0,5-3 cм в диаметре). Типично раннее присоединение гипостенурии и никтурии, а также гипертонии с гломерулосклерозом. Артериальная гипертония обычно носит контролируемый характер. Появление трудноконтролируемой гипертонии свидетельствует о прогрессировании гломерулосклероза и нефроангиосклероза или формировании атеросклеротического стеноза почечных артерий.

Острая мочекислая нефропатия. Манифестирует внезапно олигурией, тупыми болями в пояснице с дизурией и макрогематурией, нередко сочетающимися с атакой подагрического артрита, гипертоническим кризом, приступом почечной колики. Олигурия сопровождается выделением мочи красно-бурого цвета (уратная кристаллурия). При этом концентрационная способность почек относительно сохранна, экскреция натрия с мочой не увеличена.

В дальнейшем олигурия быстро переходит в анурию. При усугублении внутриканальцевой обструкции образованием многочисленных уратных конкрементов в мочевых путях и в мочевом пузыре азотемия нарастает особенно высокими темпами, что позволяет отнести этот вариант к ургентной форме внезапно наступающей подагрической нефропатии.

Диагноз и дифференциальная диагностика

Клинически диагноз подагры наиболее вероятен при pазвитии острого артрита на фоне проявлений метаболического синдрома — алиментарного ожирения абдоминального типа в сочетании с объем-натрийзависимой гипертонией, гиперлипидемией, гиперинсулинемией, микроальбуминурией. Лабораторная диагностика подагры основывается на выявлении нарушений обмена мочевой кислоты: обнаружении гиперурикемии (> 7 мг/дл), гиперурикозурии (> 1100 мг/сут), стойко кислой рН мочи, протеинурии (микроальбуминурии), гематурии, кристаллурии. Инструментальная диагностика включает ультразвуковое исследование (идентификация рентгенонегативных уратных конкрементов), а также (в сложных случаях) биопсию пораженного сустава, тофуса. При этом информативно обнаружение внутриклеточных кристаллов мочевой кислоты в синовиальной жидкости и в содержимом тофусов (методом поляризационной микроскопии). Ультразвуковая допплерография проводится при трудноконтролируемой гипертонии у больных подагрой с целью исключения атеросклеротического стеноза почечных артерий.

Вторым этапом диагностики является разграничение подагры и вторичных гиперурикемий. Среди заболеваний, часто сопровождающихся нарушениями пуринового обмена, известны: хроническая свинцовая интоксикация (свинцовая нефропатия), хроническое злоупотребление алкоголем, анальгетическая нефропатия, распространенный псориаз, саркоидоз, бериллиоз, гипотиреоз, миелопролиферативные заболевания, поликистозная болезнь, цистиноз. Гиперурикемия при алкоголизме, как правило, протекает бессимптомно и характеризуется эксцессзависимостью . Следует подчеркнуть неблагоприятное прогностическое значение гиперурикемии при нефропатии беременных , при иммуноглобулин А (IgA)-нефропатии и при алкоголизме . Большую опасность представляет синдром лизиса опухоли: острая мочекислая нефропатия, осложняющая химиотерапию онкологических заболеваний. Для хронического тубулоинтерстициального нефрита характерны гипертония, ранняя анемия, остеопороз. Нередок исход в ХПН. Диагностика основывается на обнаружении повышенной концентрации свинца в крови и моче после пробы с комплексонами (ЕДТА — от англ. этилендиаминтетрауксусная кислота) . Индуцированную лекарствами вторичную гиперурикемию также необходимо дифференцировать с первичной подагрой. К лекарственным средствам, вызывающим гиперурикемию, относятся: тиазидные и (в меньшей степени) петлевые диуретики, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, никотиновая кислота, этамбутол, циклоспорин, противоопухолевые цитостатики и антибиотики, рибавирин. Особенно важна диагностика ХПН (подагрической «маски» уремии), резко нарушающей почечную элиминацию мочевой кислоты .

Течение и прогноз подагрической нефропатии

Подагрическая нефропатия обычно возникает на одном из этапов многолетнего течения хронической «тофусной» подагры с атаками подагрического артрита. В то же время в 30-40% случаев нефропатия является первым проявлением — почечной «маской» — подагры или развивается на фоне атипичного для подагры суставного синдрома (поражение крупных суставов, полиартрит, артралгии).

О далеко зашедшей подагре с риском поражения органов-мишеней свидетельствуют гипертония с нарушением циркадного ритма, формирование метаболического синдрома, микроальбуминурия, значительное повышение липидов (холестерин липопротеинов низкой плотности > 130 мг%), C-реактивного белка. Cреди ранних признаков поражения органов-мишеней при подагре: стойкая протеинурия, умеренное снижение клубочковой фильтрации (до 60-80 мл/мин), гипертрофия левого желудочка, присоединение сахарного диабета. Для подагрической нефропатии типично латентное или рецидивирующее течение с двусторонними почечными коликами (уратный нефролитиаз), повторными эпизодами обратимой ренальной ОПН (острая мочекислая нефропатия). От клинической манифестации подагрической нефропатии до появления ХПН в среднем проходит 12 лет.

К факторам риска развития ХПН при подагре относятся — стойкая артериальная гипертония, протеинурия > 1 г/л, присоединение хронического пиелонефрита, сахарный диабет, старческий возраст больного подагрой, ювенильные формы подагры, хронический алкоголизм.

Лечение подагрической нефропатии

Лечение острой мочекислой нефропатии проводится в соответствии с принципами лечения ОПН, вызванной острой внутриканальцевой обструкцией. При отсутствии анурии, признаков обструкции мочеточников уратами (постренальной ОПН) или двустороннего атеросклеротического стеноза почечных артерий (ишемической болезни почек) применяется консервативное лечение. Используется непрерывная интенсивная инфузионная терапия (400-600 мл/ч) с применением изотонического раствора хлорида натрия, 4% раствора гидрокарбоната натрия и 5% глюкозы, 10% раствора маннитола (3-5 мл/кг/ч), фуросемида (до 1,5-2 г/сут, дробными дозами). При этом диурез должен поддерживаться на уровне 100-200 мл/ч, а рН мочи достигать значения 6,5, что обеспечивает растворение уратов и выведение мочевой кислоты. Одновременно назначается аллопуринол в дозе 8 мг/кг/сут или уратоксидаза (0,2 мг/кг/сут, внутривенно). При отсутствии эффекта от указанной терапии в течение 60 ч больного переводят на острый гемодиализ. В том случае, если острая мочекислая нефропатия развилась как осложнение химиотерапии опухоли (гемобластоза) в рамках вторичной гиперурикемии — при синдроме лизиса опухоли, cразу показан экстренный гемодиализ (гемодиафильтрация) вместе с аллопуринолом в виду низкой эффективности консервативной инфузионной терапии.

Лечение хронических форм подагрической нефропатии должно быть комплексным и предусматривать решение следующих задач:

• коррекция нарушений пуринового обмена;
• коррекция метаболического ацидоза и рН мочи;
• нормализация величины и суточного (циркадного) ритма артериального давления (АД);
• коррекция гиперлипидемии и гиперфосфатемии;
• лечение осложнений (в первую очередь хронического пиелонефрита).

Диета должна быть малопуриновой, низкокалорийной и сочетаться с обильным щелочным питьем (2-3 л/сут). Суточная квота белков не должна превышать 1 г/кг, жиров — 1 г/кг. Длительное соблюдение такой диеты снижает уровень мочевой кислоты крови на 10% (урикозурию — на 200-400 мг/сут), способствует нормализации массы тела, липидов и фосфатов крови, а также уменьшению метаболического ацидоза. Целесообразно обогащение диеты цитратом калия или бикарбонатом калия, а также рыбьим жиром. Эйкозапентаеновая кислота — действующее начало рыбьего жира — за счет высокого содержания полиненасыщенных жирных кислот оказывает при подагре нефропротективное и кардиопротективное действие. Ее длительное применение уменьшает объем жировой ткани, протеинурию, инсулинорезистентность, дислипидемию, гипертонию. При подагрической нефропатии в стадии ХПН должна использоваться малобелковая диета (0,6-0,8 г/кг).

Перечислим препараты, влияющие на пуриновый обмен.

• Купирующие подагрический артрит: колхицин; нестероидные противовоспалительные препараты; глюкокортикостероиды.
• Ингибиторы ксантиноксидазы: аллопуринол (милурит); уратоксидаза (расбуриказа).
• Урикозурические препараты: бензбромарон, сульфинпиразон, пробенецид; блокаторы рецепторов ангиотензина II (А II); статины.
• Цитратные смеси: уралит; магурлит; лемарен.

К препаратам, контролирующим гипертонию при подагре, относятся:

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);
• блокаторы рецепторов А II;
• антагонисты кальция;
• селективные β-адреноблокаторы;
• петлевые диуретики;
• статины;
• фибраты.

Аллопуринол (милурит) cнижает продукцию и уровень мочевой кислоты крови, ингибируя фермент кcантиноксидазу. Способствует растворению уратов. Гипоурикемическое действие аллопуринола коррелирует с его нефропротективным эффектом, связанным со снижением протеинурии, продукции ренина, свободных радикалов, а также с замедлением гломерулосклероза и нефроангиосклероза. Показания к применению аллопуринола: бессимптомная гиперурикемия в сочетании с гиперурикозурией > 1100 мг/сут, подагрический хронический тубулоинтерстициальный нефрит, уратный нефролитиаз, профилактика острой мочекислой нефропатии у онкологических больных и ее лечение.

Суточная доза аллопуринола (от 200 до 600 мг/сут) зависит от выраженности гиперурикемии. В виду возможности обострения подагрического артрита целесообразно начинать лечение аллопуринолом в стационаре и в течение 7-10 дней комбинировать препарат с нестероидными противовоспалительными препаратами или колхицином (1,5 мг/сут). В первые недели лечения уратного нефролитиаза аллопуринолом желательно cочетать его с препаратами, повышающими растворимость уратов в моче (магурлит, уралит, бикарбонат калия, диакарб). При хроническом тубуло-интерстициальном нефрите дозу аллопуринола уменьшают по мере снижения клубочковой фильтрации, а при выраженной ХПН (креатинин сыворотки > 500 мкмоль/л) он противопоказан. Аллопуринол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и усугубляет токсическое действие азатиоприна на костный мозг. При обнаружении гиперурикемии (подагры) у реципиента после трансплантации необходимо снижение дозы циклоспорина и салуретиков. При отсутствии эффекта заменяют азатиоприн на микофенолат мофетил и только после этого присоединяют аллопуринол .

Урикозурические препараты корригируют гиперурикемию путем увеличения экскреции мочевой кислоты с мочой. Применяются при бессимптомной гиперурикемии, подагрическом хроническом тубулоинтерстициальном нефрите. Противопоказаны при гиперурикозурии, при уратном нефролитиазе, при ХПН. Чаще применяются пробенецид (начальная доза 0,5 г/сут), cульфинпиразон (0,1 г/сут), бензобромарон (0,1 г/сут). Возможна комбинация аллопуринола с бензобромароном или сульфинпиразоном. Урикозурическим эффектом обладает также лозартан и другие блокаторы рецепторов-II.

Цитратные смеси (уралит, магурлит, блемарен) корригируют метаболический ацидоз, повышают рН мочи до 6,5-7 и за счет этого растворяют мелкие уратные конкременты. Показаны при уратном нефролитиазе. Уралит или магурлит принимают до еды 3-4 раза в сутки в суточной дозе 6-10 г. При лечении необходим постоянный контроль за рН мочи, так как ее резкое ощелачивание может привести к кристаллизации фосфатов. Цитратные смеси противопоказаны при ХПН, при активном пиелонефрите, должны с осторожностью применяться при гипертонии (содержат много натрия). Цитратные смеси не эффективны при крупных конкрементах, когда показана дистанционная литотрипсия или пиелолитотомия.

В задачи гипотензивной терапии при подагрической нефропатии входит обеспечение нефропротективного и кардиопротективного эффектов. Не должны использоваться препараты, задерживающие мочевую кислоту (тиазидные диуретики), усугубляющие гиперлипидемию (неселективные β-адреноблокаторы). Препаратами выбора являются ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов А II, антагонисты кальция, селективные β-адреноблокаторы.

Статины (ловастатин, флувастатин, правастатин) применяются у больных подагрой с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности > 130 мг%. Статины III поколения (аторвастатин) обладают независимым гипоурикемическим эффектом .

Наиболее эффективна при подагрической нефропатии комбинация ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов A II, статинами и аллопуринолом. При указанном сочетании усиливаются гипоурикемический, антипротеинурический, гиполипидемический и гипотензивный эффекты c восстановлением циркадного ритма АД и замедлением ремоделирования миокарда левого желудочка, снижается риск формирования метаболического синдрома и сахарного диабета, уменьшается концентрации в крови С-реактивного белка. В результате снижается риск развития острого инфаркта миокарда, острых нарушений мозгового кровообращения и исхода в ХПН.

Литература

1. Бунчук Н. В. Подагра// Ревматические болезни/ под ред. В. А. Насоновой и Н. В. Бунчука. М., 1997. C. 363-374.
2. Mухин Н. А., Балкаров И. М. Подагрическая почка// Нефрология/ под ред. И. Е. Тареевой. M., 2000. C. 422-429.
3. Stamatelou K. K. , Francis M. E., Jones C. A. Time trends is reported prevalence of kidney stones in the U.S.// Kidney Int. 2003; 63: 1817-1823.
4. Bingham C., Ellard S. et al. Atypical familial juvenile hyperuricemic nephropathy associated with a hepatocyte nuclear factor-1 beta gene mutation // Kidney Int. 2003; 63: 1645-1651.
5. Kang D. H., Nakagawa T., Feng L. A Role of uric acid in progression of renal disease // J. Amer. Soc. Nephrol. 2002; 13: 2888-2897.
6. Николаев А. Ю. Нарушения пуринового обмена при алкоголизме// Алкогольная болезнь/ под ред. В. С. Моисеева. M., 1990. C. 95-99.
7. Karumanchi S. A., Maynard S. E., Stillman I. E. Preeclampsia: a renal perspective// Kidney Int. 2005; 67: 2101-2113.
8. Ohno T., Hosoya T., Gomi H. Serum uric acid and renal prognosis in IgA-nephropathy // Nephron — 2001; 87: 333-339.
9. Munter P., He J., Vupputuri S. Blood lead and CKD in the general US population: results from NHANES III. Kidney Int. 2003; 63: 1044-1050.
10. Perez-Ruiz F., Gomez-Ullate P., Amenabar J. Long-term efficiacy of hyperuricaemia treatment of renal transplant patients // Nephrol. Dial. Transpl. 2003; 18: 603-606.
11. Athyros V. G., Elisaf M., Papageorgiou A. A. Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the GREck Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study // Amer. J. Kidney Dis. 2004; 43: 589-599.

Наряду с прочими патологиями, нарушение пуринового обмена тоже считается серьезным заболеванием, лечению которого следует уделить внимание. Прежде всего это сбои в метаболизме полезных веществ, которые провоцируют возникновение других болезней, например подагры, нефропатии или почечной недостаточности.

Как правило, возникает нарушение пуринового обмена у детей, но и взрослые люди тоже подвержены этой патологии. Только обычно пациенты в зрелом возрасте сталкиваются с целым рядом сопутствующих заболеваний и осложнений.

Общие сведения

Нарушение пуринового обмена по МКБ-10 имеет код Е79. Обычно это заболевание обладает хроническим характером и напрямую связано с отложением кислотных солей в тканях почек и суставах. Симптомы нарушений пуринового обмена довольно-таки специфичны и проявляются в качестве повторяющихся обострений артрита, сопровождающихся болевым синдромом.

Невыявленная и невылеченная вовремя проблема способна привести к более серьезным последствиям: например, зарождению мочекаменного заболевания и почечной недостаточности. Все терапевтические мероприятия в такой ситуации нацелены обычно на купирование неприятной симптоматики, понижение выраженности клинической картины, предотвращение развития осложнений и нормализацию метаболизма полезных веществ.

Причины патологии

Предпосылкой к развитию заболевания служит избыточное формирование пуриновых оснований либо слишком медленное их выведение с мочевой кислотой.

Первичная форма патологии объясняется наследственной предрасположенностью. А вот вторичный тип болезни может быть связан с регулярным приемом мочегонных препаратов, противовоспалительных средств и прочих медикаментов.

Нарушения пуринового обмена веществ провоцируют:

• спиртные напитки;
• сильные переохлаждения;
• некоторые фармацевтические средства;
• продукты, содержащие соответствующие образования;
• патологии инфекционного характера;
• психоэмоциональные и физические перенапряжения.

Симптомы

Признаки нарушений пуринового обмена напоминают типичные проявления сбоев метаболизма. Патологии характерен повышенный уровень креатининкиназы, который появляется практически у всех пациентов. Прочие неспецифические признаки недуга можно выявить при помощи электромиографического обследования.

У больных, имеющих нарушения пуринового обмена веществ, наблюдается чрезвычайно низкое производство аммиака, за счет чего существенно понижается работоспособность и практически полностью отсутствует аппетит. Пациенты чувствуют общее недомогание, вялость, подавленность. В некоторых случаях развивается ярко выраженная слабость.

Дети, продолжительное время страдающие от нарушений пуринового обмена веществ, зачастую остаются недоразвитыми в психическом плане и обладают повышенной склонностью к аутизму. В более редких случаях у маленьких и взрослых пациентов возникают припадки, напоминающие эпилептические, а также судороги. Кроме всего прочего, психомоторное развитие больного человека замедляется или вовсе останавливается.

Особенности

К наиболее ярким нарушениям пуринового обмена следует отнести избыточное формирование и дальнейшее накопление мочевой кислоты, которое наблюдается при подагре и синдроме Леша-Найхана. Последний кроется в наследственной нехватке определенного фермента, что приводит к неиспользованию повторно освободившихся пуринов. Вследствие чего они окисляются, преобразовываясь в мочевую кислоту.

Диагностика

Выявление заболевания чрезвычайно затруднительно и не всегда дает точный результат, поскольку эта патология обладает множеством признаков, схожих с другими нарушениями в гомеостазе. Однако при продолжительном наблюдении за состоянием пациента и его анализами в общих чертах, вполне реально обнаружить сбои в пуриновом обмене веществ и причины его появления.

Диагноз может быть поставлен на основании, прежде всего, полного отсутствия показателей функционирования почечных ферментов, активных веществ печени и скелетных мышц. При помощи лабораторных исследований частичную недостаточность можно выявить в лимфоцитах и фибробластах.

Специальное лечение, которое было бы направлено на устранение дисфункции ферментов, еще не разработано, поэтому полагаться можно только на комплексную терапию.

Лечение

Нарушения пуринового обмена требуют комплексного лечения, которое основывается прежде всего на строгой диете, включающей продукты с низким содержанием мочевой кислоты, и медикаментозной терапии.

Фармакологические методики включают несколько этапов:

• сбалансированность и нормализация обменных процессов с помощью витаминизации;
• установление метаболического ацидоза и контроль кислотной среды в моче;
• установление и постоянное поддержание нормального уровня гиперлипидемии;
• контроль и нормализация АД больного в течение суток;
• терапия вероятных осложнений патологии.

Лечение последствий

Подагра - нарушение пуринового обмена, которое не было вовремя диагностировано и вылечено. Эти заболевания очень тесно связаны между собой. Именно поэтому признаки и лечение подагры мало чем отличаются от таковых при сбоях в метаболизме. Вообще, лечение этой патологии сводится как раз к коррекции пуринового обмена. Для этого пациенту рекомендуется:

• ограничивать физическую активность в моменты обострений;
• соблюдение определенной диеты;
• питьевой режим, включающий 2 литра воды ежедневно;
• использование местных компрессов с использованием "Димексида";
• употребление назначенных доз нестероидных противовоспалительных препаратов.

Лечение нарушения пуринового обмена может осуществляться как в стационарных условиях, так и дома. Однако последний вариант допустим исключительно после консультации со специалистом и подтверждения диагноза.

Медикаментозная терапия

Базовое лечение основывается на продолжительном употреблении препаратов, нормализующих количество мочевой кислоты в крови. Использовать медикаменты можно только в период ремиссии. В зависимости от оказываемого влияния, существует несколько разновидностей рекомендуемых препаратов:

• средства, которые уменьшают производство мочевой кислоты, к примеру, "Аллопуринол";
• медикаменты, содержащие этебенецид, - повышают скорость выведения из организма мочевой кислоты;
• лекарства смешанного действия.

Продолжительная медикаментозная терапия целесообразна при частых атаках, выраженной клинической картине заболевания, формировании тофусов и травмировании почек.

В промежутки ремиссии пациентам также показаны разнообразные физиотерапевтические процедуры: массаж, парафиновые аппликации, ультразвук.

Практически во всех схемах лечения патологии врачи упоминают соблюдение определенного рациона. Специальная диета помогает пациенту эффективно устранить негативные последствия нарушения обмена веществ. Обычно в роли первых осложнений, с которыми действенно справляется сбалансированный рацион, выступает разлад в жировом метаболизме. На фоне этой патологии пациент стремительно набирает массу, а иногда сталкивается с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, а также устойчивым повышением артериального давления.

Во всех описанных ситуациях специалисты назначают пациентам диеты, в которых ограничивается количество либо полностью отсутствуют продукты, богатые пуринами. К таковым относятся: грибы, мясо, бобовые, рыба. Кроме того, больным показаны разгрузочные дни с овощным, молочным либо фруктовым меню.

Стоит сказать, что диета при нарушениях пуринового обмена должна использоваться довольно-таки долгий срок. Рацион пациента предусматривает дробное питание по 4-5 раз в течения дня.

Меню исключает и пурины, обладает определенными ограничениями, касающимися соли, белков, жиров и углеводов. Энергетическая ценность дневного рациона должна колебаться в пределах 2700-2800 калорий. Суточное меню предусматривает потребление 80 г белков, 90 г жиров, 400 г углеводов.

• нежирные сорта мяса и рыбы;
• молочные компоненты;
• хлеб из первого сорта муки;
• всевозможные крупы;
• овощи и фрукты в любом виде.

Исключить следует:

• жирные виды рыбы и мяса;
• малину;
• крепкий чай и кофе;
• шоколад;
• какао-порошок;
• бобовые;
• клюкву;
• щавель.

Запрещены также разнообразные кулинарные жиры.

При соблюдении правильно подобранной диеты и других составляющих комплексного лечения, пациент чувствует существенное облегчение всего через несколько недель.

Осуществляется эволюционно консервативным метаболическим путём (с небольшими различиями у эволюционно отдалённых групп). Построение пуринового ядра начинается и полностью протекает на рибозо-5-фосфате (промежуточные соединения - риботиды), в результате чего сразу образуются нуклеотиды (нуклеозид-5′-фосфаты), а не свободные азотистые основания. Материалом служат очень простые, хорошо доступные соединения; построение пуринового ядра носит характер последовательной сборки; все реакции носят ферментативный характер. На определённом этапе возникает общий предшественник (нуклеотид IMP), из которого образуются другие пуриновые нуклеотиды. Следует отметить и ещё одну характерную черту - процесс синтеза энергозатратен, так как необходимый для его эффективности сдвиг равновесия отдельных реакций происходит за счёт сопряжённого гидролиза ATP .

PRPP → 5-PRA → GAR → FGAR → FGAM → AIR → NCAIR ⇌ CAIR ⇌ SAICAR ⇌ AICAR → FAICAR ⇌ IMP

PRPP → 5-PRA → GAR → FGAR → FGAM → AIR ⇌ CAIR ⇌ SAICAR ⇌ AICAR → FAICAR ⇌ IMP

У птиц открыта альтернативная реакция для первого шага:

Новообразование пуринов у животных и человека

Новообразование пуриновых нуклеотидов протекает в цитозоле большинства клеток организма. Однако не все клетки и ткани организма одинаково способны к биосинтезу de novo пуринов - эритроциты , полиморфноядерные лейкоциты и частично мозг неспособны к новообразованию пуринов, и их потребности в пуринах обеспечиваются, в основном, за счёт синтеза в клетках печени .

Биосинтез адениловых нуклеотидов

Биосинтез дифосфатов и трифосфатов рибо- и дезоксирибонуклеозидов

Образовавшиеся AMP и GMP фосфорилируются киназами до дифосфатов, которые далее фосфорилируюся до трифосфатов в реакциях субстратного (ADP, GDP) или сопряжённого (ADP) фосфорилирования , либо же киназами. Восстановление рибозы до 2-дезоксирибозы в процессе биосинтеза дезоксирибонуклеотидов у большинства организмов происходит на уровне дифосфатов (у многих прокариот вместе с этим или вместо этого происходит восстановление на уровне трифосфатов).

Пуриногенные аминокислоты

Реутилизация пуриновых оснований

Биосинтез пуринов de novo - относительно сложный, многоэтапный процесс, требующий значительных затрат энергии. Этим отчасти оправдывается функционирование в клетке так называемого пути реутилизации пуринов («путь сбережения», «путь спасения»). При этом большая часть свободных пуриновых оснований, которые образуются в результате ферментативного или спонтанного расщепления нуклеотидов, не выводится из клетки или организма и не подвергается дальнейшему распаду, а вновь включается в состав нуклеотидов. Химизм реутилизации заключается в том, что свободные пуриновые основания в присутствии специфических фосфорибозилтрансфераз взаимодействуют с 5-фосфорибозил-1-пирофосфатом (PRPP) с образованием рибонуклеотидов и неорганического пирофосфата (последний in vivo быстро гидролизуется пирофосфатазой, что делает реакцию практически необратимой). В пиримидиновом обмене путь реутилизации не имеет большого значения.

История изучения биосинтеза пуринов

Пионерами в изучении биосинтеза пуринов были американские биохимики Джон Мехлин Бьюкенен (1917-2007), Дж. Роберт Гринберг (1918-2005), Артур Корнберг (1918-2007). Бьюкенен скармливал птицам (голубям) различные меченые соединения, затем выделял из их экскрементов мочевую кислоту и изучал включение и распределение радиоактивной метки. Работы Бьюкенена являются классическим примером расшифровки метаболических путей при помощи изотопных меток и энзимологической дифференциации на отдельные этапы.

Биодеградация

Первичные метаболиты

Разумеется, нуклеотиды являются первичными метаболитами, но они также служат и предшественниками в синтезе других очень важных соединений.

Биосинтез гистидина

Донором одного атома углерода и одного атома азота в биосинтезе гистидина выступает ATP , который в результате превращается в AICAR.

Биосинтез тиамина

Ссылки

• (англ.) . KEGG. Проверено 21 июля 2014.

Отрывок, характеризующий Пуриновый обмен

В этот день у графини Елены Васильевны был раут, был французский посланник, был принц, сделавшийся с недавнего времени частым посетителем дома графини, и много блестящих дам и мужчин. Пьер был внизу, прошелся по залам, и поразил всех гостей своим сосредоточенно рассеянным и мрачным видом.
Пьер со времени бала чувствовал в себе приближение припадков ипохондрии и с отчаянным усилием старался бороться против них. Со времени сближения принца с его женою, Пьер неожиданно был пожалован в камергеры, и с этого времени он стал чувствовать тяжесть и стыд в большом обществе, и чаще ему стали приходить прежние мрачные мысли о тщете всего человеческого. В это же время замеченное им чувство между покровительствуемой им Наташей и князем Андреем, своей противуположностью между его положением и положением его друга, еще усиливало это мрачное настроение. Он одинаково старался избегать мыслей о своей жене и о Наташе и князе Андрее. Опять всё ему казалось ничтожно в сравнении с вечностью, опять представлялся вопрос: «к чему?». И он дни и ночи заставлял себя трудиться над масонскими работами, надеясь отогнать приближение злого духа. Пьер в 12 м часу, выйдя из покоев графини, сидел у себя наверху в накуренной, низкой комнате, в затасканном халате перед столом и переписывал подлинные шотландские акты, когда кто то вошел к нему в комнату. Это был князь Андрей.
– А, это вы, – сказал Пьер с рассеянным и недовольным видом. – А я вот работаю, – сказал он, указывая на тетрадь с тем видом спасения от невзгод жизни, с которым смотрят несчастливые люди на свою работу.
Князь Андрей с сияющим, восторженным и обновленным к жизни лицом остановился перед Пьером и, не замечая его печального лица, с эгоизмом счастия улыбнулся ему.
– Ну, душа моя, – сказал он, – я вчера хотел сказать тебе и нынче за этим приехал к тебе. Никогда не испытывал ничего подобного. Я влюблен, мой друг.
Пьер вдруг тяжело вздохнул и повалился своим тяжелым телом на диван, подле князя Андрея.
– В Наташу Ростову, да? – сказал он.
– Да, да, в кого же? Никогда не поверил бы, но это чувство сильнее меня. Вчера я мучился, страдал, но и мученья этого я не отдам ни за что в мире. Я не жил прежде. Теперь только я живу, но я не могу жить без нее. Но может ли она любить меня?… Я стар для нее… Что ты не говоришь?…
– Я? Я? Что я говорил вам, – вдруг сказал Пьер, вставая и начиная ходить по комнате. – Я всегда это думал… Эта девушка такое сокровище, такое… Это редкая девушка… Милый друг, я вас прошу, вы не умствуйте, не сомневайтесь, женитесь, женитесь и женитесь… И я уверен, что счастливее вас не будет человека.
– Но она!
– Она любит вас.
– Не говори вздору… – сказал князь Андрей, улыбаясь и глядя в глаза Пьеру.
– Любит, я знаю, – сердито закричал Пьер.
– Нет, слушай, – сказал князь Андрей, останавливая его за руку. – Ты знаешь ли, в каком я положении? Мне нужно сказать все кому нибудь.
– Ну, ну, говорите, я очень рад, – говорил Пьер, и действительно лицо его изменилось, морщина разгладилась, и он радостно слушал князя Андрея. Князь Андрей казался и был совсем другим, новым человеком. Где была его тоска, его презрение к жизни, его разочарованность? Пьер был единственный человек, перед которым он решался высказаться; но зато он ему высказывал всё, что у него было на душе. То он легко и смело делал планы на продолжительное будущее, говорил о том, как он не может пожертвовать своим счастьем для каприза своего отца, как он заставит отца согласиться на этот брак и полюбить ее или обойдется без его согласия, то он удивлялся, как на что то странное, чуждое, от него независящее, на то чувство, которое владело им.
– Я бы не поверил тому, кто бы мне сказал, что я могу так любить, – говорил князь Андрей. – Это совсем не то чувство, которое было у меня прежде. Весь мир разделен для меня на две половины: одна – она и там всё счастье надежды, свет; другая половина – всё, где ее нет, там всё уныние и темнота…
– Темнота и мрак, – повторил Пьер, – да, да, я понимаю это.
– Я не могу не любить света, я не виноват в этом. И я очень счастлив. Ты понимаешь меня? Я знаю, что ты рад за меня.
– Да, да, – подтверждал Пьер, умиленными и грустными глазами глядя на своего друга. Чем светлее представлялась ему судьба князя Андрея, тем мрачнее представлялась своя собственная.

Для женитьбы нужно было согласие отца, и для этого на другой день князь Андрей уехал к отцу.
Отец с наружным спокойствием, но внутренней злобой принял сообщение сына. Он не мог понять того, чтобы кто нибудь хотел изменять жизнь, вносить в нее что нибудь новое, когда жизнь для него уже кончалась. – «Дали бы только дожить так, как я хочу, а потом бы делали, что хотели», говорил себе старик. С сыном однако он употребил ту дипломацию, которую он употреблял в важных случаях. Приняв спокойный тон, он обсудил всё дело.
Во первых, женитьба была не блестящая в отношении родства, богатства и знатности. Во вторых, князь Андрей был не первой молодости и слаб здоровьем (старик особенно налегал на это), а она была очень молода. В третьих, был сын, которого жалко было отдать девчонке. В четвертых, наконец, – сказал отец, насмешливо глядя на сына, – я тебя прошу, отложи дело на год, съезди за границу, полечись, сыщи, как ты и хочешь, немца, для князя Николая, и потом, ежели уж любовь, страсть, упрямство, что хочешь, так велики, тогда женись.
– И это последнее мое слово, знай, последнее… – кончил князь таким тоном, которым показывал, что ничто не заставит его изменить свое решение.
Князь Андрей ясно видел, что старик надеялся, что чувство его или его будущей невесты не выдержит испытания года, или что он сам, старый князь, умрет к этому времени, и решил исполнить волю отца: сделать предложение и отложить свадьбу на год.
Через три недели после своего последнего вечера у Ростовых, князь Андрей вернулся в Петербург.

На другой день после своего объяснения с матерью, Наташа ждала целый день Болконского, но он не приехал. На другой, на третий день было то же самое. Пьер также не приезжал, и Наташа, не зная того, что князь Андрей уехал к отцу, не могла себе объяснить его отсутствия.
Так прошли три недели. Наташа никуда не хотела выезжать и как тень, праздная и унылая, ходила по комнатам, вечером тайно от всех плакала и не являлась по вечерам к матери. Она беспрестанно краснела и раздражалась. Ей казалось, что все знают о ее разочаровании, смеются и жалеют о ней. При всей силе внутреннего горя, это тщеславное горе усиливало ее несчастие.
Однажды она пришла к графине, хотела что то сказать ей, и вдруг заплакала. Слезы ее были слезы обиженного ребенка, который сам не знает, за что он наказан.
Графиня стала успокоивать Наташу. Наташа, вслушивавшаяся сначала в слова матери, вдруг прервала ее:
– Перестаньте, мама, я и не думаю, и не хочу думать! Так, поездил и перестал, и перестал…
Голос ее задрожал, она чуть не заплакала, но оправилась и спокойно продолжала: – И совсем я не хочу выходить замуж. И я его боюсь; я теперь совсем, совсем, успокоилась…
На другой день после этого разговора Наташа надела то старое платье, которое было ей особенно известно за доставляемую им по утрам веселость, и с утра начала тот свой прежний образ жизни, от которого она отстала после бала. Она, напившись чаю, пошла в залу, которую она особенно любила за сильный резонанс, и начала петь свои солфеджи (упражнения пения). Окончив первый урок, она остановилась на середине залы и повторила одну музыкальную фразу, особенно понравившуюся ей. Она прислушалась радостно к той (как будто неожиданной для нее) прелести, с которой эти звуки переливаясь наполнили всю пустоту залы и медленно замерли, и ей вдруг стало весело. «Что об этом думать много и так хорошо», сказала она себе и стала взад и вперед ходить по зале, ступая не простыми шагами по звонкому паркету, но на всяком шагу переступая с каблучка (на ней были новые, любимые башмаки) на носок, и так же радостно, как и к звукам своего голоса прислушиваясь к этому мерному топоту каблучка и поскрипыванью носка. Проходя мимо зеркала, она заглянула в него. – «Вот она я!» как будто говорило выражение ее лица при виде себя. – «Ну, и хорошо. И никого мне не нужно».

Ацетонемический синдром у детей (АС), или синдром циклической ацетонемической рвоты (недиабетический кетоз, недиабетический кетоацидоз, ацетонемическая рвота), — совокупность симптомов, которые обусловлены повышением содержания в крови кетоновых тел: ацетона, ацетоуксусной кислоты и β-оксимасляной кислоты — продуктов распада жирных кислот и кетогенных аминов.

Различают первичный (идиопатический) и вторичный (на фоне соматических, инфекционных, эндокринных заболеваний, опухолей и поражений ЦНС) ацетонемический синдром. Наибольший интерес представляет первичный АС, о котором далее пойдет речь.

Распространенность

АС — болезнь преимущественно детского возраста, проявляющаяся стереотипными повторными эпизодами рвоты, которые чередуются с периодами полного благополучия. Чаще возникает у детей первых лет жизни. Распространенность АС малоизучена. АС страдают 2,3 % австрийцев, 1,9 % жителей Шотландии. В Индии АС является причиной 0,51 % всех госпитализаций в детское отделение. По данным отечественной литературы, первичный АС встречается у 4-6 % детей в возрасте от 1 до 13 лет. Чаще АС регистрируется у девочек. Средним возрастом начала АС считается 5 лет. 50 % пациентов с этой патологией требуется госпитализация и внутривенное введение жидкости. Среднегодовые расходы на обследование и лечение одного больного с этой патологией в США составляют 17 тыс. долларов.

Этиология и патогенез

Главным фактором, на фоне которого возникает АС, является аномалия конституции — нервно-артритический диатез (НАД). Однако любые стрессогенные, токсические, алиментарные, эндокринные влияния на энергетический обмен, даже у детей без НАД, могут вызывать развитие ацетонемической рвоты.

В норме катаболические пути углеводного, белкового и жирового обменов пересекаются в цикле Кребса — универсальном пути энергообеспечения организма.

Пусковым фактором развития кетоза является стресс с относительным преимуществом контринсулярных гормонов и алиментарные нарушения в виде голодания или чрезмерного потребления жирной и белковой пищи (кетогенных аминокислот) при недостатке углеводов. Абсолютный или относительный недостаток углеводов служит причиной стимуляции липолиза для обеспечения потребностей организма.

Кетоз вызывает ряд неблагоприятных последствий для организма ребенка. Во-первых, при значительном повышении уровня кетоновых тел, являющихся донаторами анионов, возникает метаболический ацидоз с увеличенным анионным интервалом — кетоацидоз.

Его компенсация осуществляется за счет гипервентиляции, которая приводит к гипокапнии, вызывающей вазоконстрикцию, в том числе и церебральных сосудов. Во-вторых, излишек кетоновых тел оказывает наркотическое влияние на центральную нервную систему, вплоть до развития комы. В-третьих, ацетон является жирорастворителем и повреждает липидный бислой клеточных мембран.

Кроме того, для утилизации кетоновых тел необходимо дополнительное количество кислорода, что может вызывать несоответствие между доставкой и потреблением кислорода, то есть способствует развитию и поддержанию патологического состояния.

Излишек кетоновых тел раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что клинически манифестирует рвотой и абдоминальным болевым синдромом. Перечисленные неблагоприятные эффекты кетоза в сочетании с другими расстройствами водно-электролитного и кислотно-основного равновесия (гипо-, изо- и гипертоническое обезвоживание, метаболический ацидоз вследствие потерь бикарбоната и/или накопления лактата) способствуют более тяжелому течению заболевания, увеличивают продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.

НАД — это полигенно наследуемая аномалия обмена веществ, в основе которой лежат нарушение пуринового обмена с избыточной продукцией мочевой кислоты и ее предшественников, нестойкость других видов обмена (в первую очередь углеводного и липидного) со склонностью к кетозу и медиаторных функций нервной системы, определяющих особенности ее реакции.

К генетическим факторам, вызывающим гиперурикемию, относится ряд энзимных дефектов: дефицит гипоксинтингуанилфосфорибозилтрансферазы; дефицит глюкозо-6-фосфатазы; повышение каталитической активности фермента фосфорибозил-пирофосфатсинтетазы.

Наследственный фактор нарушений пуринового обмена подтверждается результатами семейно-генетических исследований детей с НАД: частота выявления нервно-психических заболеваний в родословной таких детей составляет до 18 %, подагра регистрируется в 22 % случаев. У родственников 1-й степени родства — мочекаменная болезнь, мочекислый диатез, обменные артриты встречаются в 20 раз чаще, чем в контрольной группе. В 2 раза чаще отмечаются заболевания системы кровообращения (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь), сахарный диабет.

Свободные пурины и образующие их соединения имеют особое значение в жизнедеятельности организма; синтез пуриновых оснований является центральным звеном биосинтеза нуклеотидов, которые принимают участие почти во всех внутриклеточных биохимических процессах:

— они являются активированными предшественниками ДНК и РНК;

— производные нуклеотидов — активированные промежуточные продукты многих синтетических реакций;

— адениннуклеотид аденозинтрифосфорной кислоты — универсальная энергетическая «валюта» в биологических системах;

— адениннуклеотиды — компоненты трех основных коферментов: НАД, ФАД и СОА;

— пуриновые нуклеотиды играют общерегулирующую роль в биологической активности клеток, превращаясь в циклические нуклеотиды — циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат.

У человека основными источниками синтеза пуринов являются фосфорибозилмонофосфат и глутамин, из которых образуется инозиновая кислота — основной предшественник пуриновых нуклеотидов, содержащий полностью готовую пуриновую кольцевую систему.

Из года в год возрастает интерес к изучению пуринового обмена и его конечного продукта — мочевой кислоты, что связано с неуклонным увеличением частоты как бессимптомной, так и клинически манифестной гиперурикемии — биологической аномалии, свойственной только человеку.

Выделяют три основных пути образования мочевой кислоты в организме:

— из пуринов, которые высвобождаются при тканевом распаде;

— из пуринов, содержащихся в пище;

— из синтетически созданных пуринов.

Гиперурикемию можно выявить почти у 38 % людей, причем уровень мочевой кислоты в крови зависит от возраста, пола, национальности, географической зоны, уровня урбанизации, типа питания.

Гиперурикемия бывает первичной и вторичной. Существуют два пути развития первичной гиперурикемии — метаболический и выводящий. Первый связан со значительным поступлением пуринов в организм и усиленным их образованием. Повышенный синтез мочевой кислоты, характерный для НАД, может быть обусловлен различными ферментными дефектами, основными из которых являются:

— недостаток глутаминазы, трансформирующей глутамин в глутаминовую кислоту и аммиак;

— дефицит гипоксинтингуанилфосфорибозилтрансферазы, обеспечивающей синтез пуриновых оснований (гипоксантина и гуанина) и нуклеотидов (инозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата);

— гипопродукция уриказы, превращающей мочевую кислоту в более разведенный алантоин;

— избыток фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, которая катализирует процесс синтеза фосфорибозилпирофосфата из АТФ и рибозо-5-фосфата;

— гиперактивность ксантиноксидазы, окисляющей гипоксантин в ксантин и мочевую кислоту.

Клиника, диагностика

В настоящее время НАД рассматривается как энзимодефицитное состояние, характеризующееся:

— повышенной возбудимостью и быстрой истощаемостью нервной системы на всех уровнях рецепции с наличием доминантного очага застойного возбуждения в гипоталамо-диэнцефальной области;

— недостаточностью ферментов печени (глюкозо-6-фосфатазы, гипоксантин-гуанин-фосфорибозилпирофосфатсинтетазы);

— низкой ацетилирующей способностью ацетилкоэнзима А вследствие дефицита щавелевой кислоты, необходимой для вовлечения ацетилкоэнзима А в цикл Кребса;

— нарушением механизма повторного использования мочевой и молочной кислот;

— нарушением жирового и углеводного обмена;

— нарушением эндокринной регуляции метаболизма.

Дети с НАД сразу после рождения отличаются повышенной возбудимостью, эмоциональной лабильностью, нарушением сна, пугливостью. Возможны аэрофагия и пилороспазм. К годовалому возрасту обычно заметно отстают в массе от сверстников. Нервно-психическое развитие, напротив, опережает возрастные нормы. Дети быстро овладевают речью, проявляют любознательность, интерес к окружающему, хорошо запоминают и пересказывают услышанное, однако часто в поведении проявляют упрямство и негативизм. Начиная с 2-3-летнего возраста у них отмечаются эквиваленты подагрических приступов и кризов в виде преходящих ночных болей в суставах, абдоминальных болей спастического характера, дискинезий желчевыводящих путей и желудка, непереносимости запахов, других видов идиосинкразии, мигрени, ацетонемических кризов. Иногда прослеживается стойкий субфебрилитет. Возможны тики, хореические и тикоподобные гиперкинезы, аффективные судороги, логоневроз, энурез. Нередко отмечаются респираторные и кожные аллергические проявления в виде атопической бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы, отека Квинке, причем в возрасте до 1 года аллергические поражения кожи крайне редки и проявляются, как правило, после 2-3 лет. В патогенезе кожного синдрома имеют значение не только аллергические, но и парааллергические (неиммунные) реакции, обусловленные высвобождением биологически активных веществ, уменьшением синтеза циклических нуклеотидов и мощным ингибирующим действием мочевой кислоты на аденилциклазу. Одним из типичных проявлений НАД является салурия с преимущественной уратурией. Выделение солей периодически наблюдается одновременно с дизурией, не связанной с инфекцией. Однако возможно развитие пиелонефрита, который часто присоединяется при нефролитиазе. У детей препубертатного и пубертатного возраста часто выявляется астеноневротический или психастенический тип акцентуации. У девочек проявляются истероидные черты характера. Среди неврозов преобладает неврастения. Вегетососудистая дисфункция чаще протекает по гиперкинетическому типу.

Наиболее выраженным проявлением обменных нарушений у детей с НАД, требующим интенсивной врачебной помощи, является ацетонемический криз. Его развитию может способствовать множество факторов, которые в условиях повышенной возбудимости нервной системы воздействуют стрессогенно: испуг, боль, конфликт, гиперинсоляция, физическое или психоэмоциональное напряжение, смена микросоциальной среды, пищевые погрешности (большое содержание белков и жиров) и даже положительные эмоции «в избытке». Повышенная возбудимость вегетативных центров гипоталамуса, которая имеет место при НАД, под действием стрессогенных факторов вызывает усиленный липолиз и кетогенез, вследствие чего образуется большое количество кетоновых тел. При этом возникает раздражение рвотного центра ствола головного мозга, которое вызывает рвоту.

Ацетонемические кризы возникают внезапно или после предвестников (ауры), к которым можно отнести анорексию, вялость, возбуждение, мигренеподобную головную боль, тошноту, абдоминальные боли преимущественно в околопупочной области, ахоличный стул, запах ацетона изо рта.

Клиническая картина ацетонемического криза:

— многократная или неукротимая рвота в течение 1-5 дней (попытка напоить или покормить ребенка провоцирует рвоту);

— дегидратация и интоксикация (бледность кожи с характерным румянцем, гиподинамия, мышечная гипотония);

— беспокойство и возбуждение в начале криза сменяются вялостью, слабостью, сонливостью, в редких случаях возможны симптомы менингизма и судороги;

— гемодинамические нарушения (гиповолемия, ослабление сердечных тонов, тахикардия, аритмия);

— спастический абдоминальный синдром (схваткообразные или упорные боли в животе, тошнота, задержка стула);

— увеличение печени на 1-2 см, сохраняющееся в течение 5-7 дней после купирования криза;

— повышение температуры тела до 37,5-38,5 °С;

— наличие в моче, рвотных массах, выдыхаемом воздухе ацетона, в крови — повышенной концентрации кетоновых тел;

— гипохлоремия, метаболический ацидоз, гипогликемия, гиперхолестеринемия, бета-липопротеинемия;

— в периферической крови умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, умеренное повышение СОЭ.

Диагностика

Диагностика АС базируется на изучении анамнеза, анализе жалоб, клинической симптоматики и результатов определенных инструментальных и лабораторных методов обследования. Необходимо обязательно установить природу АС: первичный или вторичный. Диагноз должен содержать расшифровку основных синдромов, которые предопределяют тяжесть состояния ребенка (обезвоживание, ацидоз, гиповолемия и т.п.).

Диагностические критерии синдрома циклической ацетонемической рвоты (первичного АС) определены на международном консенсусе (1994).

Обязательные критерии:

— повторные, тяжелые, отдельные эпизоды рвоты;

— различной продолжительности интервалы нормального здоровья между эпизодами;

— продолжительность эпизодов рвоты от нескольких часов до суток;

— отрицательные лабораторные, рентгенологические и эндоскопические результаты обследования, которые могли бы объяснить этиологию рвоты, как проявление патологии органов ЖКТ.

Дополнительные критерии:

— рвота характеризуется стереотипией, и каждый эпизод аналогичен предыдущему по времени, интенсивности и продолжительности;

— приступы рвоты могут заканчиваться спонтанно и без лечения;

— сопутствующие симптомы включают тошноту, боль в животе, головную боль, слабость, фотофобию, заторможенность;

— сопутствующие признаки включают лихорадку, бледность, диарею, дегидратацию, чрезмерную саливацию и социальную дезадаптацию;

— рвотные массы часто содержат желчь, слизь и кровь. Гематемезис часто является следствием ретроградного пролабирования кардиальной части желудка через гастроэзофагеальный сфинктер (то есть пропульсивная гастропатия), как при классическом синдроме Меллори — Вейса.

Дифференциальная диагностика первичного АС

Необходимо определить, имеет ли место первичный АС или вторичный. Требуют исключения:

— диабетический кетоацидоз (определение уровня гликемии);

— острая хирургическая патология ЖКТ;

— нейрохирургическая патология (МРТ, КТ головного мозга);

— инфекционная патология (клиническая картина, гиперлейкоцитоз, повышенная СОЭ);

— отравления.

Лечение

Лечение ацетонемического синдрома можно разделить на два этапа: купирование ацетонемического криза и проведение мероприятий в межприступный период, направленных на профилактику рецидивов.

Купирование ацетонемического криза

Задачи и направления лечения АС у детей могут быть сформулированы следующим образом:

1) диета назначается всем больным. Она должна содержать легкоусвояемые углеводы, быть обогащена жидкостью, ограничивать употребление жиров;

2) назначение прокинетиков (домперидон, метоклопрамид), ферментов и кофакторов углеводного метаболизма (тиамин, кокарбоксилаза, пиридоксин) способствует более раннему восстановлению толерантности к пище и нормализации обмена углеводов и жиров;

3) инфузионная терапия должна:

— быстро устранять гиповолемию и дефицит внеклеточной жидкости с целью улучшения перфузии и микроциркуляции;

4) в случаях умеренного кетоза (ацетон мочи до «++»), который не сопровождается существенным обезвоживанием, водно-электролитными расстройствами и неконтролируемой рвотой, показана диетотерапия и оральная регидратация в сочетании с применением прокинетиков в возрастных дозах и этиотропной терапией основного заболевания.

При начальных симптомах ацетонемического криза или его предвестниках целесообразно очистить и промыть кишечник 1-2% раствором гидрокарбоната натрия и поить ребенка каждые 10-15 мин сладким чаем с лимоном, негазированной щелочной минеральной водой («Лужанская», «Боржоми» и др.), 1-2% раствором гидрокарбоната натрия, комбинированными растворами для оральной регидратации. Пища должна содержать легкоусвояемые углеводы и минимальное количество жира (жидкая манная или овсяная каша, картофельное пюре, молоко, печеные яблоки). Медикаментозная терапия включает спазмолитики (дротаверин детям от 1 года до 6 лет — 10-20 мг 2-3 раза в сутки, детям школьного возраста — 20-40 мг 2-3 раза в сутки; папаверина бромид (после 5-летнего возраста — 50-100 мг/сут.); энтеросорбенты (в возрастной дозировке). В связи с задержкой стула у больных применение диосмектина нецелесообразно.

В случае развития ацетонемического криза, сопровождающегося многократной или неукротимой рвотой, лечение направлено на коррекцию ацидоза, кетоза, дегидратации и дизэлектролитемии. Целесообразно повторно очистить кишечник, а затем промывать его 1-2% раствором гидрокарбоната натрия 1-2 раза в сутки.

Показания для назначения инфузионной терапии:

1. Стойкая и многократная рвота, которая не прекращается после назначения прокинетиков.

2. Наличие умеренной (до 10 % массы тела) и/или тяжелой (до 15 % массы тела) дегидратации.

3. Наличие декомпенсированного метаболического ацидоза с увеличенным анионным интервалом.

4. Наличие гемодинамических и микроциркуляторных расстройств.

5. Признаки расстройств сознания (сопор, кетоацидотическая кома).

Наличие анатомических и функциональных затруднений для оральной регидратации (пороки развития лицевого скелета и полости рта), неврологические расстройства (бульбарные и псевдобульбарные нарушения).

Перед началом инфузионной терапии необходимо обеспечить надежный венозный доступ (преимущественно периферический), с применением катетеров типа Venflon или аналогов, определить показатели гемодинамики, кислотно-основного и водно-электролитного состояний.

Главные задачи для стартовой инфузионной терапии состоят:

— в коррекции гипогликемии, если она существует;

— устранении гиповолемии;

— восстановлении удовлетворительной микроциркуляции.

В качестве инфузионных растворов используются 5-10% раствор глюкозы с инсулином и кристаллоидные натрийсодержащие растворы (0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера) в соотношении 1: 1 или 2: 1 с учетом показателей водно-электролитного обмена. Общий объем вводимой жидкости составляет 50-60 мл/кг/сут. Для борьбы с гиповолемией и периферической гипоперфузией используют реополиглюкин (10-20 мг/кг). В комплексной инфузионной терапии применяют кокарбоксилазу (50-100 мг/сут.), 5% раствор аскорбиновой кислоты (2-3 мл/сут.). При гипокалиемии — коррекция уровня калия (калия хлорид 5% раствор 1-3 мл/кг в 100 мл 5% раствора глюкозы в/в капельно).

Учитывая имеющиеся данные относительно ограниченных возможностей самых распространенных кристаллоидных растворов (солевые растворы и растворы глюкозы) быстро и эффективно устранять кетоз и его патофизиологические последствия, существуют серьезные теоретические и практические предпосылки для применения растворов сахароспиртов как альтернативных средств лечения кетотических состояний. Главное отличие сахароспиртов (сорбитол, ксилитол) состоит в особенностях их метаболизма, а именно его независимости от инсулина, и значительно большем антикетогенным воздействии.

Если ребенок пьет охотно достаточное количество жидкости, парентеральное введение инфузионных растворов может быть полностью или частично заменено оральной регидратацией, которая проводится комбинированными препаратами. При упорной неукротимой рвоте показано назначение метоклопрамида парентерально (для детей до 6 лет разовая доза 0,1 мг/кг, детям от 6 до 14 лет — 0,5-1,0 мл). Учитывая возможные нежелательные побочные эффекты со стороны нервной системы (головокружение, экстрапирамидные нарушения, судороги), введение метоклопрамида более 1-2 раз не рекомендуется.

При выраженном абдоминальном спастическом синдроме парентерально вводятся спазмолитики (папаверин, платифиллин, дротаверин в возрастной дозировке). Если ребенок возбужден, беспокойный, выражена гиперестезия, применяют транквилизаторы — препараты диазепама в средневозрастных дозировках. После купирования рвоты необходимо давать ребенку достаточное количество жидкости: компот из сухофруктов, сладкие фруктовые соки, чай с лимоном, слабоминерализованные щелочные минеральные воды. Показана диета с резким ограничением жиров, белков и других кетогенных продуктов.

Лечебные мероприятия в межприступный период

Мероприятия в межприступный период направлены на профилактику рецидивов ацетонемических кризов и включают в себя ряд направлений, главным из которых является лечебное питание.

Диетотерапия при НАД направлена:

— на ограничение употребления продуктов, богатых пуринами;

— усиление выведения мочевой кислоты почками за счет увеличение диуреза;

— снижение возбудимости вегетативной нервной системы;

— способствование ощелачиванию мочи;

— устранения пищевых аллергенов и аллергизирующих веществ.

— белки (пурины) способствуют эндогенному образованию мочевой кислоты;

— жиры отрицательно влияют на выведение уратов из организма;

— углеводы имеют сенсибилизирующий эффект.

Однако, учитывая высокую потребность детского организма в пластическом материале, в диете при НАД опасно уменьшать долю животного белка, хотя необходимо максимально ограничить прием:

— мяса молодых животных, птицы и субпродуктов (почки, сердце, печенка, легкие, мозг, кровяная и ливерная колбаса), поскольку они содержат большое количество пуринов. Предпочтение отдают мясу взрослых животных и птиц (говядина, нежирная свинина, крольчатина, курятина, индюшатина) в отваренном виде;

— бобовых культур (горох, соя, бобы, фасоль);

— некоторых видов рыбы (шпроты, сардины, килька, треска, судак, щука);

— грибов (белый гриб);

— соли, поскольку она задерживает жидкость в тканях и препятствует выведению через почки мочекислых соединений.

Следует исключить из рациона холодец, соусы, мясные и рыбные бульоны, т.к. 50 % пуринов при отваривании переходят в бульон. Не следует злоупотреблять продуктами, которые оказывают стимулирующее влияние на нервную систему (кофе, какао, крепкий чай, острые закуски, пряности). Даже незначительные дозы алкоголя способны ухудшать выведение мочевой кислоты, а низкое содержание фермента алкогольдегидрогеназы у детей с НАД повышает риск формирования алкогольной зависимости.

— молока и молочных продуктов;

— овощей (картофель, белокочанная капуста, огурцы, морковь, томаты);

— фруктов, ягод (яблоки, кроме антоновки, арбуз, виноград, абрикос, персик, груша, слива, вишни, апельсины);

— лесных и грецких орехов;

— изделий из муки;

— круп (кроме овсяной и полированного риса);

— сахара и меда;

— продуктов, обогащенных ниацином, ретинолом, рибофлавином и витамином С;

— большого количества жидкости (до 1,5-2,5 л в зависимости от возраста) в виде цитрусовых и цитратных смесей, морковных напитков, мятного и липового чаев, овощных, ягодных и фруктовых соков, отваров шиповника и ягод, щелочных минеральных вод. Слабоминерализованные минеральные воды действуют диуретически, стимулируют процессы гломерулярной фильтрации, нормализуют водно-солевой обмен. Минеральные воды назначают из расчета 3-5 мл/кг на прием трижды в сутки на протяжении месяца 3-4 курсами в год. Ощелачивание мочи повышает растворимость мочевой кислоты в моче и препятствует формированию уратных конкрементов. С этой же целью употребляют овощи, фрукты. Их положительное действие заключается в том, что они содержат большое количество ионов калия, которые имеют мочегонное действие и повышают выведение уратов с мочой.

Лечение АС в межприступный период проводится курсами, не менее 2 раз в год, как правило, в межсезонье. Назначаются гепатопротекторы. При частых и тяжело протекающих ацетонемических кризах с целью профилактики назначают производные урсодезоксихолевой кислоты. Кроме гепатопротекторов функцию гепатоцитов оптимизируют липотропные препараты, прием которых рекомендуется 1-2 раза в год. При снижении экзокринной функции поджелудочной железы проводится лечение панкреатическими ферментными препаратами в течение 1-1,5 месяца до полной нормализации показателей копрограммы. Для лечения салурии используется отвар плодов можжевельника, экстракт хвоща полевого, отвар и настой листьев брусники. Показаны седативные средства из лекарственных растений: успокаивающий чай, отвар корня валерианы, отвар плодов и цветков боярышника, экстракт пассифлоры, а также микстура Павлова. Длительность применения седативных средств определяется наличием синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Некоторые правила по режиму дети с НАД должны соблюдать постоянно. Прежде всего — достаточное пребывание на свежем воздухе, регулярные, строго дозированные физические нагрузки (не переутомляться), обязательные водные процедуры (плавание, контрастный душ, обливание), продолжительный сон (не менее 8 часов). Следует избегать гиперинсоляции. Целесообразно сократить время просмотра телевизора и работы с компьютером. В связи с ограничением многих продуктов в рационе детей рекомендуется проводить курсы витаминотерапии в зимне-весенний период. Санаторно-курортное лечение показано в условиях питьевого бальнеологического курорта.

Список литературы

1. Гаменюк Н.И., Киркилевский С.И. Инфузионная терапия. Теория и практика. — К.: Книга плюс, 2004. — 208 с.

2. Геориянц М.А., Корсунов В.А., Шилова Е.В. Недиабетические кетоацидозы в детском возрасте: клиника, диагностика и инфузионная терапия (методические рекомендации). — К., 2006. — 23 с.

3. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. — СПб.: Элби-СПб, 2000. — 687 с.

4. Закирова Р.А., Кузнецова Л.А. Кетоацитоз у детей // Казанский медицинский журнал. — 1988. — № 1. — С. 29-31.

5. Таболин В.А., Вельтищева И.И. Клинические проявления гиперурикемии у детей // Педиатрия. — 1981. — № 6. — С. 5-78.

6. Казак С.С., Бекетова Г.В. Ацетонемічний синдром у дітей // Нова медицина. — 2003. — № 2. — С. 58-61.

7. Казак С.С., Бекетова Г.В. Діагностика та дієтотерапія ацетонемічного синдрому у дітей // Ліки України. — 2005. — № 1. — С. 83-86.

8. Квашина Л.В., Евграфова Н.Б. Нейро-артритическая аномалия конституции, нарушения пуринового обмена и ацетонемический синдром у детей // Доктор. — 2003. — № 3. — С. 79-82.

9. Корпачев В.В. Сахара и сахарозаменители. — К.: Книга плюс, 2004. — 320 с.

10. Курило Л.В. Первичный ацетонемический синдром у детей // Medicus Amicus. — 2002. — № 5. — С. 4-7.

11 Ласица О.И., Сидельников В.М. Диатезы у детей. — К.: Здоровье, 1991.

12. Лукьянчиков В.С. Кетоз и кетоацидоз. Патобиохимический аспект // РМЖ. — 2004. — Т. 12, № 23.

13. Лутай Т.І., Нечиталюк І.М., Братусь О.П., Кінча С.Д., Денісова С.Є. Аномалії конституції і ацетонемічний синдром у дітей // Практика і досвід. — 2006. — № 2. — С. 31-35.

14. Петрова С.Г. Ацетонемічна блювота у дітей // Український медичний альманах. — 1998. — Т. 1, № 4. — С. 105-107.

15. Петрова С.Г. Принципи харчування дітей з нервово-артритичною аномалією конституції // Український медичний альманах. — 1999. — Т. 2, № 2. — С. 103-105.

16. Gordan N. Reccurent vomiting in childhood, especially of neurological origin // Dev. Med. Child Neurol. — 1994. — № 36(5). — Р. 463-467.

17. Li B.U., Balint J.P. Cyclic vomiting syndrome evolution in our understanding of a brain-gut disorder // Adv. Pediatr. — 2000. — № 47. — Р. 117-126.