Гормональная регуляция менструационного цикла. Лекция: менструальный цикл

Менструальный цикл - это комплекс сложных биологических процессов, происходящих в организме женщины, который характеризуется циклическими изменениями во всех звеньях репродуктивной системы и предназначен для обеспечения зачатия и развития беременности.

Менструация - циклическое непродолжительное маточное кровотечение, возникающее в результате отторжения функционального слоя эндометрия в конце двухфазного менструального цикла. Первый день менструации принимают за первый день менструального цикла.

Продолжительность менструального цикла составляет время между первыми днями двух последних менструаций и колеблется в норме от 21 до 36 дней, в среднем - 28 дней; длительность менструации - от 2 до 7 дней; объем кровопотери - 40-150 мл.

Физиология репродуктивной системы женщины

Нейрогуморальная регуляция репродуктивной системы организована по иерархическому принципу. В ней выделяют
пять уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами по механизму обратной связи: кора головного мозга, гипоталамус, гипофиз, яичники, матка и другие ткани-мишени для половых гормонов.

Кора головного мозга

Высшим уровнем регуляции является кора головного мозга: специализированные нейроны получают информацию о состоянии внутренней и внешней среды, преобразуют ее в нейрогумо-ральные сигналы, которые через систему нейротрансмиттеров поступают в нейросенсорные клетки гипоталамуса. Функцию нейротрансмиттеров выполняют биогенные амины-катехола-мины - дофамин и норадреналин, индолы - серотонин, а также опиоидные нейропептиды - эндорфины и энкефалины.

Дофамин, норадреналин и серотонин осуществляют контроль над гипоталамическими нейронами, секретирующими гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ): дофамин поддерживает секрецию ГнРГ в аркуатных ядрах, а также тормозит выделение аденогипофизом пролактина; норадреналин регулирует передачу импульсов в пребиотические ядра гипоталамуса и стимулирует овуляторный выброс ГнРГ; серотонин контролирует циклическую секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ). Опиоидные пептиды подавляют секрецию ЛГ, угнетают стимулирующее действие дофамина, а их антагонист, налоксон, вызывает резкий подъем уровня ГнРГ .

Гипоталамус

Гипоталамус является одним из основных образований мозга, участвующих в регуляции вегетативных, висцеральных, трофических и нейроэндокринных функций. Ядра гипофизи-отропной зоны гипоталамуса (супраоптические, паравентри-кулярные, аркуатные и вентромедиальные) вырабатывают специфические нейросекреты, с диаметрально противоположным фармакологическим эффектом: рилизинг-гормоны, освобождающие тропные гормоны в передней доле гипофиза и стати-ны, ингибирующие их выделение.
В настоящее время известно 6 рилизинг-гормонов (РГ): гонадотропный РГ, тиреотропный РГ, адренокортикотропный РГ, соматотропный РГ, меланотропный РГ, пролактин-РГ и три статина: меланотропный ингибирующий гормон, соматот-
ропный ингибирующий гормон, пролактин-ингибирующий гормон.
ГнРГ высвобождается в портальный кровоток в пульсирующем режиме: 1 раз в 60-90 мин. Этот ритм называется цирхо-ральным. Частота выброса ГнРГ генетически запрограммирована. В течение менструального цикла он изменяется в небольших пределах: максимальную частоту регистрируют в преовулятор-ном периоде, минимальную - во II фазе цикла .

Гипофиз

Базофильные клетки аденогипофиза (гонадотропоциты) выделяют гормоны - гонадотропины, принимающие непо-средственное участие в регуляции менструального цикла; к ним относятся: фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютропин, или лютеинизирующий гормон (ЛГ); группа ацидофильных клеток передней доли гипофиза - лак-тотропоциты продуцируют пролактин (ПРЛ).

Секреция пролактина имеет циркадный ритм выделения.

Существуют два типа секреции гонадотропинов - тонический и циклический. Тоническое выделение гонадотропинов способствует развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов; циклическое - обеспечивает смену фаз низкой и высокой секреции гормонов и, в частности, их предовуляторный пик .

Биологическое действие ФСГ: стимулирует рост и созревание фолликулов, пролиферацию клеток гранулезы; индуцирует образование рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы; повышает уровень ароматаз в зреющем фолликуле.

Биологическое действие ЛГ: стимулирует синтез андрогенов (предшественников эстрогенов) в тека-клетках; активирует действие простагландинов и протеолитических ферментов, которые приводят к истончению и разрыву фолликула; происходит лютеинизация клеток гранулезы (образование желтого тела); совместно с ПРЛ стимулирует синтез прогестерона в лютеини-зированных клетках гранулезы овулировавшего фолликула.

Биологическое действие ПРЛ: стимулирует рост молочных желез и регулирует лактацию; обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом; в повышенных количествах ин-гибирует рост и созревание фолликула; участвует в регуляции эндокринной функции желтого тела.

Яичники

Генеративная функция яичников характеризуется цикли-ческим созреванием фолликула, овуляцией, выделением яйцеклетки, способной к зачатию, и обеспечением секреторных преобразований в эндометрии, необходимых для восприятия оплодотворенной яйцеклетки.

Основной морфофункциональной единицей яичников является фолликул. В соответствии с Международной гистологической классификацией (1994) выделяют 4 типа фолликулов: примордиальные, первичные, вторичные (антральные, полостные, пузырчатые), зрелые (преовуляторные, граафовы).

Примордиальные фолликулы образуются на пятом месяце внутриутробного развития плода (в результате мейоза в них содержится гаплоидный набор хромосом) и продолжают существовать всю жизнь женщины вплоть до наступления менопаузы и в течение нескольких лет после стойкого прекращения менструаций. К моменту рождения в обоих яичниках содержится около 300-500 тыс. примордиальных фолликулов, в дальнейшем их число резко снижается и к 40 годам составляет около 40-50 тыс. вследствие физиологической атрезии.

Примордиальный фолликул состоит из яйцеклетки, окруженной одним рядом фолликулярного эпителия; диаметр его не превышает 50 мкм.

Стадия первичного фолликула характеризуется усиленным размножением фолликулярного эпителия, клетки которого приобретают зернистое строение и образуют зернистый (гранулезный слой). Секрет,выделяющийся клетками этого слоя, скапливается в межклеточном пространстве. Величина яйцеклетки постепенно увеличивается до 55-90 мкм в диаметре.
В процессе формирования вторичного фолликула происходит растяжение жидкостью его стенок: овоцит в этом фолликуле уже не увеличивается (к данному моменту диаметр его составляет 100-180 мкм), однако диаметр самого фолликула возрастает и составляет 20-24 мм.

В зрелом фолликуле яйцеклетка, заключенная в яйценосный бугорок, покрыта прозрачной оболочкой, на которой зернистые клетки располагаются в радиальном направлении и образуют лучистый венец.

Овуляция - разрыв зрелого фолликула с выходом яйце-клетки, окруженной лучистым венцом, в брюшную полость,
а в дальнейшем в ампулу маточной трубы. Нарушение целостности фолликула происходит в наиболее выпуклой и тонкой его части, именуемой стигмой.

У здоровой женщины в течение менструального цикла созревает один фолликул, причем за весь репродуктивный период овулирует около 400 яйцеклеток, остальные овоциты подвергаются атрезии. Жизнеспособность яйцеклетки сохраняется в течение 12-24 часов.
Лютеинизация представляет собой специфические преобразования фолликула в постовуляторном периоде. В результате лютеинизации (окрашивания в желтый цвет вследствие накопления липохромного пигмента - лютеина), размножения и разрастания клеток зернистой мембраны овулировавшего фолликула формируется образование, именуемое желтым телом. В тех случаях, когда оплодотворения не происходит, желтое тело су-ществует 12-14 дней и затем претерпевает обратное развитие.

Таким образом, яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой. Фолликулиновая фаза начинается после менструации и заканчивается овуляцией; лютеиновая фаза занимает промежуток между овуляцией и началом менструации .

Гормональная функция яичников

Клетки гранулезной мембраны, внутренней оболочки фолликула и желтого тела в период своего существования выполняют функцию железы внутренней секреции и синтезируют три основных типа стероидных гормонов - эстрогены, гестагены, андрогены.
Эстрогены секретируются клетками зернистой мембраны, внутренней оболочки и, в меньшей степени, интерстициальны-ми клетками. В незначительном количестве эстрогены образуются в желтом теле, корковом слое надпочечников, у беременных - в плаценте. Основными эстрогенами яичника являются эстрадиол, эстрон и эстриол (преимущественно синтезируются первые два гормона). Активность 0,1 мг эстрона принята за 1 ME эстрогенной активности. По тесту Аллена и Дойзи (наименьшее количество препарата, вызывающее течку у кастрированных мышей) наибольшей активностью обладает эстрадиол, далее эстрон и эстриол (соотношение 1:7: 100).

Метаболизм эстрогенов. Эстрогены циркулируют в крови в свободном и связанном с белком (биологически неактивном) виде. Из крови эстрогены поступают в печень, где инактивируются путем образования парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами, которые поступают в почки и выводятся с мочой.

Воздействие эстрогенов на организм реализуется следующим образом:

Вегетативное воздействие (строго специфично) - эстрогены оказывают специфическое действие на женские половые органы: стимулируют развитие вторичных половых признаков, вызывают гиперплазию и гипертрофию эндометрия и миометрия, улучшают кровоснабжение матки, способствуют развитию выводящей системы молочных желез;
- генеративное воздействие (менее специфично) - эстрогены стимулируют трофические процессы в период созревания фолликула, способствуют формированию и росту гранулезы, образованию яйцеклетки и развитию желтого тела - подготавливают яичник к воздействию гонадотропных гормонов;
- общее воздействие (неспецифично) - эстрогены в физиологическом количестве стимулируют ретикулоэн-дотелиальную систему (усиливают выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организма к инфекциям), задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях- кальций, фосфор. Вызывают увеличение концентрации гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и общего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот .

Гестагены секретируются лютеиновыми клетками желтого тела, лютеинизирующими клетками гранулезы и оболочек фолликула, а также корковым веществом надпочечников и плацентой. Основной гестаген яичников - прогестерон. Помимо прогестерона яичники синтезируют 17а-оксипрогестерон, D4-прегненол-20а-ОН-3, D4-прегненол-20в-ОН-3.

Эффекты гестагенов:

Вегетативное воздействие - гестагены оказывают влияние на половые органы после предварительной эстрогенной стимуляции: подавляют пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами, осуществляют секреторные преобразования в эндометрии; при оплодотворении яйцеклетки гестагены подавляют овуляцию, препятствуют сокращению матки («протектор» беременности), способствуют развитию альвеол в молочных железах;
- генеративное воздействие - гестагены в малых дозах стимулируют секрецию ФСГ, в больших - блокируют как ФСГ, так и ЛГ; вызывают возбуждение терморегули-рующего центра, локализованного в гипоталамусе, что проявляется повышением базальной температуры;
- общее воздействие - гестагены в физиологических условиях уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают экскрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят отделение желчи.

Андрогени секретируются клетками внутренней оболочки фолликула, интерстициальными клетками (в незначительном количестве) и клеками сетчатой зоны коркового вещества надпочечников (основной источник). Основные андрогены яичников - андростендион и дегидроэпиандростерон, в малых дозах синтезируются тестостерон и эпитестостерон.

Специфическое действие андрогенов на репродуктивную систему зависит от уровня их секреции (малые дозы стимулируют функцию гипофиза, большие - ее блокируют) и может проявляться в виде следующих эффектов:

Вирильный эффект - большие дозы андрогенов вызывают гипертрофию клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление акне;
- гонадотропный эффект - малые дозы андрогенов стимулируют секрецию гонадотропных гормонов, способствуют росту и созреванию фолликула, овуляции, люте-инизации;
- антигонадотропный эффект - высокий уровень кон-центрации андрогенов в предовуляторном периоде подавляет овуляцию и в дальнейшем вызывает атрезию фолликула;
- эстрогенный эффект - в малых дозах андрогены вызывают пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища;
- антиэстрогенный эффект - большие дозы андрогенов блокируют процессы пролиферации в эндометрии и приводят к исчезновению ацидофильных клеток во влагалищном мазке.
- общее воздействие - андрогены обладают выраженной анаболической активностью, усиливают синтез белка тканями; задерживают в организме азот, натрий и хлор, снижают выведение мочевины. Ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, увеличивают количество эритроцитов и гемоглобина.

Другие гормоны яичников: ингибин, синтезируемый зер-нистыми клетками, оказывает тормозящее воздействие на синтез ФСГ; окситоцин (обнаружен в фолликулярной жидкости, желтом теле) - в яичниках обладает лютеолитическим воздействием, способствует регрессу желтого тела; релаксин, образуется в клетках гранулезы и желтом теле, способствует овуляции, расслабляет миометрий.

Матка

Под влиянием гормонов яичников в миометрий и эндометрии наблюдаются циклические изменения, соответствующие фолликулиновой и лютеиновой фазам в яичниках. Для фолли-кулиновой фазы характерна гипертрофия клеток мышечного слоя матки, для лютеиновой - их гиперплазия. Функциональные изменения в эндометрии отражаются последовательной сменой стадий регенерации, пролиферации, секреции, десква-мации (менструации).

Фаза регенерации (3-4 день менструального цикла) короткая, характеризуется регенерацией эндометрия из клеток базального сдоя.

Эпителизация раневой поверхности происходит из краевых отделов желез базального слоя, а также из неотторг-нувшихся глубоких отделов функционального слоя.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулиновой фазе) характеризуется преобразованиями, возникающими под влиянием эстрогенов.

Ранняя стадия пролиферации (до 7-8 дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана уплощенным цилиндрическим эпителием, железы имеют вид прямых или слегка извитых коротких трубок с узким просветом, эпителий желез однорядный, низкий, цилиндрический.

Средняя стадия пролиферации (до 10-12 дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана высоким призматическим эпителием, железы удлиняются, становятся более извитыми, строма отечна, разрыхлена.

Поздняя стадия пролиферации (до овуляции): железы становятся резко извитыми, иногда шпорообразными, просвет их расширяется, эпителий, выстилающий железы, многорядный, строма сочная, спиральные артерии достигают поверхности эндометрия, умеренно извиты.

Фаза секреции (соответствует лютеиновой фазе) отражает изменения, обусловленные воздействием прогестерона.
Ранняя стадия секреции (до 18 дня менструального цикла) характеризуется дальнейшим развитием желез и расширением их просвета, наиболее характерный признак этой стадии - появление в эпителии субнуклеарных вакуолей, содержащих гликоген.

Средняя стадия секреции (19-23 день менструального цикла) - отражает преобразования, характерные для периода расцвета желтого тела, т.е. периода максимальной гестагенной насыщенности. Функциональный слой становится более высоким, отчетливо разделяется на глубокий и поверхностный слои: глубокий - спонгиозный, губчатый; поверхностный - компактный. Железы расширяются, стенки их становятся складчатыми; в просвете желез появляется секрет, содержащий гликоген и кислые мукополисахариды. Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» (наиболее достоверный признак, определяющий лютеинизирующий эффект). Структура и функциональное состояние эндометрия на 20-22 день 28-дневного менструального цикла представляют оптимальные условия для имплантации бластоцисты.

Поздняя стадия секреции (24-27 день менструального цикла): наблюдаются процессы, связанные с регрессом желтого тела и, следовательно, снижением концентрации продуцируемых им гормонов - нарушается трофика эндометрия, формируются дегенеративные его изменения.

Морфологически эндометрий регрессирует, появляются признаки его ишемии. При этом уменьшается сочность ткани, что приводит к сморщиванию стромы функционального слоя. Складчатость стенок желез уси-ливается. На 26-27 день менструального цикла в поверхностных зонах компактного слоя наблюдаются лакунарные расширения капилляров и очаговые кровоизлияния в строму; вследствие расплавления волокнистых структур появляются участки разъединения клеток стромы и эпителия желез. Подобное состояние эндометрия именуется «анатомической менструацией» и непосредственно предшествует клинической менструации.

Фаза кровотечения, десквамация (28-29 день менструального цикла). В механизме менструального кровотечения ведущее значение отводится нарушениям кровообращения, обусловленным длительным спазмом артерий (стаз, образование тромбов, ломкость и проницаемость сосудистой стенки, кровоизлияния в строму, лейкоцитарная инфильтрация). Итогом этих преобразований являются некробиоз ткани и ее расплавление. Вследствие расширения сосудов, наступающего после длительного спазма, в ткань эндометрия поступает большое количество крови, что приводит к разрыву сосудов и отторжению - деск-вамации - некротизированных отделов функционального слоя эндометрия, т.е. к менструальному кровотечению.

Ткани-мишени - точки приложения действия половых гормонов. К ним относятся: мозговая ткань, половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы и кожа, кости, жировая ткань. Клетки этих органов и тканей содержат рецепторы к половым гормонам. Медиатором этого уровня регуляции репродуктивной системы является цАМФ, которая регулирует метаболизм в клетках тканей-мишеней в соответствии с потребностями организма в ответ на воздействие гормонов. К межклеточным регуляторам также относятся простагландины, которые образуются из ненасыщенных жирных кислот во всех тканях организма. Действие простагландинов реализуется через цАМФ.

Мозг- орган-мишень для половых гормонов. Половые гормоны через факторы роста могут влиять как на нейроны, так и на клетки глии. Половые гормоны влияют на формирование сигналов в тех областях ЦНС, которые участвуют в регуляции репродуктивного поведения (вентромедиальное, гипоталами-ческое и миндалевидное ядра), а также в областях, которые регулируют синтез и выделение гормонов гипофизом (в аркуат-ном гипоталамическом ядре и в преоптической области).

В гипоталамусе основной мишенью для половых гормонов являются нейроны, формирующие аркуатное ядро, в котором синтезируется ГнРГ, выделяющийся в импульсном режиме. Опиоиды могут оказывать возбуждающее и тормозящее влияние на ГнРГ-синтезирующие нейроны гипоталамуса. Эстрогены стимулируют синтез рецепторов к эндогенным опиоидам. в-эндорфин (в-ЭФ) - наиболее активный эндогенный опио-идный пептид, влияющий на поведение, вызывает аналгезию, участвует в терморегуляции и обладает нейроэндокринными свойствами. В постменопаузе и после овариоэктомии происходит снижение уровня р-ЭФ, что способствует возникновению приливов и повышенной потливости, а также изменению настроения, поведения, моницептивным нарушениям. Эстрогены возбуждают ЦНС через повышение чувствительности рецепторов к нейротрансммитерам в эстрогенчувствительных нейронах, приводящее к подъему настроения, повышенной активности и антидепрессивным эффектам. Низкие же уровни эстрогенов в менопаузе обусловливают развитие депрессии.

Андрогены также играют роль в сексуальном поведении женщины, эмоциональных реакциях и в когнитивной функ-ции. Дефицит андрогенов в менопаузе ведет к уменьшению лобкового оволосения, мышечной силы и снижению либидо.

Маточные трубы

Функциональное состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновой фазе цикла активируется реснитчатый аппарат мерцательного эпителия, возрастает высота его клеток, над апикальной частью которых скапливается секрет. Изменяется также тонус мышечного слоя труб: к моменту овуляции регистрируются урежение и усиление их сокращений, имеющих как маятниковый, так и вращательно-поступательный характер. Мышечная активность неравнозначна в различных отделах органа: перистальтические волны более характерны для дистальных отделов. Активация реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, лабильность мышечного тонуса маточных труб в лютеиновой фазе, асинхронизм и разнохарактерность сократительной активности в различных отделах органа в совокупности детерминированы для обеспечения оптимальных условий транспорта гамет.

Кроме этого, в различные фазы менструального цикла изменяется характер микроциркуляции в сосудах маточных труб. В периоде овуляции вены, кольцеобразно охватывающие воронку и проникающие в глубь ее бахромок, переполняются кровью, вследствие чего усиливается тонус фимбрий и воронка, приближаясь к яичнику, охватывает его, что параллельно с другими механизмами обеспечивает поступление в трубу овулировавшей яйцеклетки. При прекращении застоя крови в кольцевых венах воронки последняя отодвигается от поверхности яичника.

Влагалище

В течение менструального цикла структура эпителия влагалища претерпевает пролиферативную и регрессивную фазы. Пролиферативная фаза соответствует фолликулиновой стадии яичников и характеризуется разрастанием, укрупнением и дифференциацией эпителиальных клеток. В период, соответствующий ранней фолликулиновой фазе, разрастание эпителия происходит, главным образом, за счет клеток базального слоя, к середине фазы увеличивается содержание промежуточных клеток. В предовуляторном периоде, когда эпителий влагалища достигает максимальной толщины - 150-300 мкм - наблюдается активация созревания клеток поверхностного слоя.

Регрессивная фаза соответствует лютеиновой стадии. В этой фазе разрастание эпителия прекращается, толщина его уменьшается, часть клеток подвергается обратному развитию. Заканчивается фаза десквамацией клеток большими и компактными группами.

Молочные железы в течение менструального цикла увеличиваются, начиная с момента овуляции и достигая максимума к первому дню менструации. Перед менструацией происходит усиление кровотока, увеличение содержания жидкости в соединительной ткани, развитие междолькового отека, расширение междольковых протоков, что и приводит к увеличению молочной железы.

Нейрогуморальная регуляция менструального цикла

Регуляция нормального менструального цикла осуществляется на уровне специализированных нейронов головного мозга, которые получают информацию о состоянии внутренней и внешней среды, преобразуют ее в нейрогормональные сигналы. Последние через систему нейротрансмиттеров поступают в нейросекреторные клетки гипоталамуса и стимулируют секрецию ГнРГ. ГнРГ через локальную кровеносную сеть гипоталамо-гипофизарной воротной системы проникает непос-редственно в аденогипофиз, где обеспечивает цирхоральное выделение и выброс гликопротеиновых гонадотропинов: ФСГ и ЛГ. Они поступают в яичники по кровеносной системе: ФСГ стимулирует рост и созревание фолликула, ЛГ - стероидогенез. Под влиянием ФСГ и ЛГ яичники продуцируют эстрогены и прогестерон при участии ПРЛ, которые, в свою очередь, обус-ловливают циклические преобразования в органах-мишенях: матке, маточных трубах, влагалище, а также в коже, волосяных фолликулах, костях, жировой ткани, головном мозге.

Функциональное состояние репродуктивной системы регулируется определенными связующими звеньями между составляющими ее подсистемами:
а) длинной петлей между яичниками и ядрами гипоталамуса;
б) длинной петлей между гормонами яичников и гипофизом;
в) ультракороткой петлей между гонадотропин-рилизинг-гормоном и нейроцитами гипоталамуса.
Взаимоотношения между этими подсистемами основаны на принципе обратной связи, которая имеет как отрицательный (взаимодействие типа «плюс-минус»), так и положительный (взаимодействие типа «плюс-плюс») характер. Гармоничность процессов, происходящих в репродуктивной системе, определяется: полноценностью гонадотропной стимуляции; нормальным функционированием яичников, особенно правильным протеканием процессов в граафовом пузырьке и формирующемся затем на его месте желтом теле; правильным взаимодействием периферического и центрального звеньев - обратной афферентацией.

Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы женщины

Простагландини представляют особый класс биологически активных веществ (ненасыщенные гидроксилированные жирные кислоты), которые обнаруживаются практически во всех тканях организма. Простагландини синтезируются внутри клетки и освобождаются в тех же клетках, на которые они действуют. Поэтому простагландини называют клеточными гормонами. В организме человека отсутствует запас простагландинов, так как они при поступлении в кровоток инактивируются за короткий период. Эстрогены и окситоцин усиливают синтез про-стагландинов, прогестерон и пролактин оказывают тормозящее воздействие. Мощным антипростагландиновым действием обладают нестероидные противовоспаданельные препараты.

Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы женщины:

1. Участие в процессе овуляции. Под воздействием эстрогенов содержание простагландинов в клетках гранулезы достигает максимума к моменту овуляции и обеспечивает разрыв стенки зрелого фолликула (простагландины повышают сократительную активность гладкомышечных элементов оболочки фолликула и уменьшают образование коллагена). Простагландинам также приписывается способность к лютеолизу - регрессу желтого тела.
2. Транспорт яйцеклетки. Простагландины оказывают влияние на сократительную активность маточных труб: в фолликулиновой фазе вызывают сокращение истми-ческого отдела труб, в лютеиновой - его расслабление, усиление перистальтики ампулы, что способствует проникновению яйцеклетки в полость матки. Кроме этого, простагландины воздействуют на миометрий: от трубных углов по направлению ко дну матки стимулирующий эффект простагландинов сменяется тормозящим и, таким образом, способствует нидации бластоцисты.
3. Регуляция менструального кровотечения. Интенсивность менструаций определяется не только структурой эндометрия к моменту его отторжения, но и сократительной активностью миометрия, артериол, агрегацией тромбоцитов.

Указанные процессы тесным образом связаны со степенью синтеза и деградации простагландинов.

Менструальный цикл и его нарушения.

Дисфункциональные маточные кровотечения.

Вопросы:

1. Менструальный цикл.

2. Нарушения менструального цикла.

3. ДМК - дисфункциональные маточные кровотечения.

Менструальный цикл.

Менструальный цикл – это ритмически повторяющийся биологический процесс, подготавливающий организм женщины к беременности.

Менструация – это ежемесячные, циклически появляющиеся маточные кровотечения. Первая менструация (менархе) чаще появляется в 12-13 лет (+/- 1,5-2 года). Менструация прекращается чаще в 45-50 лет.

Менструальный цикл условно определяют от первого дня предыдущей до первого дня следующей менструации.

Физиологический менструальный цикл характеризуется:

1. Двухфазностью.

2. Продолжительностью не менее 22 и не более 35 дней (у 60% женщин – 28-32 дня). Менструальный цикл продолжительностью менее 22 дней называется антепонирующий, более 35 дней – постпонирующий.

3. Постоянной цикличностью.

4. Продолжительностью менструации 2-7 дней.

5. Менструальной кровопотерей 50-150 мл.

6. Отсутствием болезненных проявлений и нарушений общего состояния организма.

Регуляция менструального цикла.

В регуляции менструального цикла участвует 5 звеньев:

Кора головного мозга.

Гипоталамус.

Гипофиз.

Яичники.

I. Экстрагипоталамические церебральные структуры воспринимают импульс из внешней среды и интерорецепторов и передают их с помощью нейротрансмиттеров (систему передатчиков нервных импульсов) в нейросекреторные ядра гипоталамуса.

К нейротрансмиттерам относятся: дофамин, норадреналин, серотонин, индол и новый класс морфиноподобных опиоидных нейропептидов – эндорфины, энкефалины, донорфины.

II. Гипоталамус играет роль пускового механизма. Ядра гипоталамуса вырабатывают гипофизарные гормоны (рилизинг-гормоны) – либерины.

Выделен, синтезирован и описан рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона гипофиза (РГЛГ, люлиберин). РГЛГ и его синтетические аналоги обладают способностью стимулировать выделение как ЛГ, так и ФСГ гипофизом. Для гипоталамических гонадотропных либеринов принято единое название РГЛГ.

Рилизинг-гормоны через специальную сосудистую (портальную) кровеносную систему попадают в переднюю долю гипофиза.

Рис. Функциональная структура репродуктивной системы.

Нейротрансмиттеры (дофамин, норадреналин, серотонин; опиоидные пептиды;

β–эндорфины энкефалин); Ок–окситоцин; П–прогестерон; Э–эстрогены;

А–андрогены; Р–релаксин; И–ингибин.

III. Гипофиз – это третий уровень регуляции.

Гипофиз состоит из аденогипофиза (передняя доля) и нейрогипофиза (задняя доля).

Аденогипофиз секретирует тропные гормоны:

§ Гонадотропные гормоны:

¨ ЛГ – лютеинизирующий гормон

¨ ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

¨ ПРЛ - пролактин

§ Тропные гормоны

¨ СТГ – соматотропин

¨ АКТГ – кортикотропин

¨ ТТГ – тиротропин.

Фолликулостимулирующий гормон стимулирует рост, развитие и созревание фолликула в яичнике. С помощью лютеинизирующего гормона фолликул начинает функционировать – синтезировать эстрогены, без ЛГ не происходит овуляции и образования желтого тела. Пролактин совместно с ЛГ стимулирует синтез прогестерона желтым телом, основная его биологическая роль – рост и развитие молочных желез и регуляция лактации. Пик ФСГ отмечается на седьмой день менструального цикла и овуляторный пик ЛГ – к четырнадцатому дню.

IV. Яичник выполняет две функции:

1) генеративную (созревание фолликулов и овуляция).

2) эндокринную (синтез стероидных гормонов – эстрогенов и прогестерона).

В обоих яичниках при рождении девочки содержится до 500 млн. примордиальных фолликулов. К началу подросткового периода вследствие атрезии их количество уменьшается вдвое. За весь репродуктивный период жизни женщины созревает только около 400 фолликулов.

Яичниковый цикл состоит из двух фаз:

1 фаза – фолликулиновая

2 фаза – лютеиновая

Фолликулиновая фаза начинается после окончания менструации и заканчивается овуляцией.

Лютеиновая фаза начинается после овуляции и заканчивается при появлении менструации.

С седьмого дня менструального цикла в яичнике одновременно начинают расти несколько фолликулов. С седьмого дня один из фолликулов опережает в развитии остальные, к моменту овуляции достигает в диаметре 20-28 мм., имеет более выраженную капиллярную сеть и носит название доминантного. Доминантный фолликул содержит яйцеклетку, полость его заполнена фолликулярной жидкостью. К моменту овуляции объем фолликулярной жидкости увеличивается в 100 раз, в ней резко возрастает содержание эстрадиола (Е 2), подъем уровня которого стимулирует выброс ЛГ гипофизом. Фолликул развивается в первую фазу менструального цикла, которая продолжается до 14-го дня, а затем происходит разрыв созревшего фолликула – овуляция.

Во время овуляции через образовавшееся отверстие выливается фолликулярная жидкость и выносит ооцит, окруженный клетками лучистой короны. Неоплодотворенная яйцеклетка через 12-24 часа погибает. После ее выброса в полость фолликула быстро врастают формирующиеся капилляры, гранулезные клетки подвергаются лютеинизации – образуется желтое тело, клетки которого синтезируют прогестерон. При отсутствии беременности желтое тело трансформируется в белесоватое тело. Стадия функционирования белесоватого тела равна 10-12 дням, а затем происходит обратное развитие, регрессия.

Гранулезные клетки фолликула продуцируют эстрогены:

– Эстрон (Е 1 )

– Эстрадиол (Е 2 )

– Эстриол (Е 3 )

Желтое тело продуцирует прогестерон:

Прогестерон подготавливает эндометрий и матку к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развитию беременности, а молочные железы – к лактации; подавляет возбудимость миометрия. Прогестерон обладает анаболическим действием и обуславливает повышение ректальной температуры во вторую фазу менструального цикла.

В яичнике синтезируются андрогены:

Андростендион (предшественник тестостерона) в количестве 15 мг/сут.

Дегидроэпиандростерон

Дегидроэпиандростерона сульфат

В гранулезных клетках фолликулов образуется белковый гормон ингибин, тормозящий выделение ФСГ гипофизом, и белковые вещества местного действия – окситоцин и релаксин. Окситоцин в яичнике способствует регрессу желтого тела. В яичнике также образуются простагландины, которые участвуют в овуляции.

V. Матка – это орган-мишень для гормонов яичника.

В маточном цикле выделяют 4 фазы:

1. Фаза десквамации

2. Фаза регенерации

3. Фаза пролиферации

4. Фаза секреции

Фаза пролиферации начинается регенерацией функционального слоя эндометрия и заканчивается к 14-му дню 28-дневного менструального цикла с полным развитием эндометрия. Она обусловлена влиянием ФСГ и эстрогенов яичника.

Фаза секреции продолжается с середины менструального цикла до начала очередной менструации. Если в данном менструальном цикле беременность не наступает, то желтое тело подвергается обратному развитию, это приводит к падению уровня эстрогенов и прогестерона. Возникают кровоизлияния в эндометрий; происходит его некроз и отторжение функционального слоя, т.е. наступает менструация (фаза десквамации ).

Циклические процессы под влиянием половых гормонов происходят и в других органах – мишенях, к которым относятся трубы, влагалище, наружные половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы, кожа, кости, жировая ткань. Клетки этих органов и тканей содержат рецепторы к половым гормонам.

Нарушения менструального цикла:

Расстройства менструальной функции возникают при нарушениях ее регуляции на различных уровнях и могут быть обусловлены следующими причинами:

Заболеваниями и расстройствами функции нервной и эндокринной системы

1. патология периода полового созревания

2. психические и нервные заболевания

3. эмоциональные потрясения

Неполноценное питание

Профессиональные вредности

Инфекционные и соматические заболевания

Аменорея - это отсутсвие менструаций в течение 6 месяцев и более у женщин 16-45 лет.

Физиологическая аменорея:

– во время беременности

– во время лактации

– до периода полового созревания

– в постменопаузе

Патологическая аменорея является симптомом многих генитальных и экстрагенитальных заболеваний.

– Истинная аменорея, при которой отсутствуют и менструация и циклические процессы в организме

– Ложная аменорея (криптоменорея) – отсутствие внешних проявлений, т.е. менструального кровотечения (при наличии циклических процессов в организме): это бывает при атрезии девственной плевы, цервикального канала, влагалища и других пороках развития женской половой системы.

Истинная аменорея (первичная и вторичная)

Первичная аменорея: - это отсутствие менструаций у девушки в возрасте 16 лет и старше (менструаций никогда не было).

æПервичная аменорея

1. гипогонадотропная аменорея.

Клиника:

У больных отмечаются евнухоидные признаки телосложения

Гипоплазия молочных желез с жировым замещением железистой ткани

Размеры матки и яичников соответствуют возрасту 2-7 лет

Лечение: гормонотерапия гонадотропными гормонами и циклическая терапия комбинированными оральными контрацептивами 3-4 месяца.

2. Первичная аменорея на фоне симптомов вирилизации – это врожденный адреногенитальный синдром (АГС) . При этом синдроме имеется генетически обусловленные нарушения синтеза андрогенов в коре надпочечников.

3. Первичная аменорея при нормальном фенотипе может быть обусловлена пороками развития матки, влагалища – синдромом тестикулярной феминизации.

Синдром тестикулярной феминизации – редкая патология (1 случай на 12000-15000 новорожденных). Входит в число моногенных мутаций – изменение одного гена приводит к врожденному отсутствию фермента 5α–редуктазы, превращающей тестостерон в более активный дегидротестостерон.

§ Кариотип у больных – 46 ху.

§ При рождении отмечается женский тип строения наружных половых органов

§ Влагалище короткое, слепое

§ Гонады у 1/3 больных расположены в брюшной полости, у 1/3 – в паховых каналах, а у остальных – в толще половых губ. Иногда наблюдается врожденная паховая грыжа, в которой содержится яичко.

§ Фенотип взрослых больных – женский.

§ Молочные железы развиты хорошо. Соски недоразвиты, слабовыражены околососковые поля. Половое и подмышечное оволосение не выявлено.

Лечение: хирургическое (удаление неполноценных тестикул) в возрасте 16-18 лет после завершения роста и развития вторичных половых признаков.

4. Дисгенезия гонад (генетически обусловленный порок развития яичников)

Из-за количественного и качественного дефекта половых хромосом не происходит нормальное развитие яичниковой ткани и на месте яичников формируются соединительнотканные тяжи, а это обуславливает резкую недостаточность половых гормонов.

Дисгенезия гонад имеет 3 клинические формы:

1) Синдром Шерешевского-Тернера

2) «Чистая» форма дисгенезии гонад

3) Смешанная форма дисгенезии гонад

Физиология репродуктивной системы. Уровни регуляции.

Яичниковый и менструальный циклы.

Репродуктивная система человека - это функциональная саморегулирующаяся система, гибко приспосабливающаяся к изменению состояния внешней среды и самого организма.

Репродуктивная функция женщины сопряжена с беременностью и родами. Беременность может наступить только после созревания системы репродукции, которая включает в себя яичники и матку, а также регулирующие их деятельность механизмы нейрогуморально-гормональной системы.

Репродуктивный, или детородный, период - один из самых длитель­ных в жизни женщины. В связи с состоянием репродуктивной системы различают: внутриутробный период; период новорожденности (до 1 года); детства (до 7-8 лет); полового созревания - препубертатный (до 14 лет) и пубертатный (до 17 лет); детородный, или репродуктивный (до 40-45 лет). Далее наступает последняя менструация - менопауза (menos - месяц, pauses -окончание), а затем следует постменопауза, связанная с постепен­ным увяданием организма. 2-3 года до менопаузы (пременопауза) и 2 года после нее (ранняя постменопауза) называют периодом перименопаузы. Пременопауза представляет собой переходный период, который ранее назывался климактерическим. В это время постепенно угасает функция яичников, наблюдается дисбаланс гормонов, участвующих в регуляции репродуктивной функции.

Выделение этих периодов жизни женщины в определенной мере услов­но, так как индивидуальные колебания чрезвычайно велики. Большое значение имеют национальность, условия жизни, особенности климата. Так, в южных районах препубертатный и пубертатный периоды, а также менопауза у женщин наступают раньше.

В физиологии общепринятым является принцип гомеостаза, сформулированный Клодом Бернаром. Согласно этому принципу, любой из показателей обмена веществ должен находиться в определенных и достаточно узких пределах, чтобы оставаться совместимым с жизнью. Примерами служат константы кислотно-основного состояния организма и газовый состав крови, функция эндокринных желез и обмен глюкозы и т.д.

Однако, изучая функционирование женской репродуктивной системы, всегда следует помнить, что ей свойственны постоянная изменчивость, цикличность протекающих процессов, а ее равновесие необычайно подвижно. Более того, в организме женщины циклически меняется не только состояние органов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и органов-мишеней, но и функция эндокринных желез, вегетативная регуляция, водно-солевой обмен и др. В целом почти все системы органов женщины претерпевают более или менее глубокие изменения в связи с менструальным циклом.

В регуляции репродуктивной системы выделяют пять уровней, которые действуют по принципу прямой и обратной связи благодаря наличию во всех звеньях цепи рецепторов к половым и гонадотропным гормонам.

Первым (высшим) уровнем регуляции репродуктивной системы являются кора головного мозга, гипоталамус и экстрагипоталамические церебраль­ные структуры, лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело.

О роли ЦНС в регуляции менструального цикла было известно до выде­ления гормонов и нейросекретов. Наблюдали прекращение менструаций при стрессах, при очень большом желании иметь беременность или при боязни забеременеть у женщин с неустойчивой психикой. В настоящее время в коре головного мозга, в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах выявлены специфические рецепторы к половым гормонам. Кроме того, в ответ на внешние и внутренние раздражители в коре и под­корковых структурах происходят синтез и выделение нейротрансмиттеров и нейропептидов, которые влияют прежде всего на гипоталамус, способс­твуя синтезу и выделению рилизинг-гормона.

Корой головного мозга выделяются эндогенные опиодные пептиды (ЭОП): энкефалины, эндорфины и динорфины. Эти субстанции обнару­живаются не только в различных структурах мозга и вегетативной нервной системы, но и в печени, легких, поджелудочной железе и других органах, а также в некоторых биологических жидкостях (плазма крови, содержимое фолликула). По современным представлениям, ЭОП оказывают воздейс­твие на гипоталамус.

К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам-передатчикам, отно­сятся норадреналин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин.

Церебральные нейротрансмиттеры регулируют выработку гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ); норадреналин, ацетилхолин и ГАМК сти­мулируют их выброс, а дофамин и серотонин оказывают противоположное действие.

Нейропептиды (эндогенные опоидные пептиды, кортикотропин-рилизинг фактор и галанин) также влияют на функцию гипоталамуса и на сбалансированность функционирования всех звеньев репродуктивной системы.

Вторым уровнем регуляции репродуктивной системы является гипота­ламус, в котором секретируются стимулирующие (либерины) и блокирую­щие (статины) нейрогормоны. Клетки, которые выделяют нейрогормоны, обладают свойствами как нейронов, так и эндокринных желез.

Гипоталамус секретирует ГнРГ, содержащие фолликулостимулирующий (РГФСГ - фоллиберин) и лютеинизирующий (РГЛГ - люлиберин) гормоны, которые воздействуют на гипофиз.

Рилизинг-гормон ЛГ (РГЛГ - люлиберин) выделен, синтезирован и подробно описан. Выделить и синтезировать рилизинг-фолликулостимулирующий гормон до настоящего времени не удалось.

Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и носит пульсирующий (цирхоральный) характер: пики усиленной секреции гормона продолжитель­ностью несколько минут сменяются 1-3-часовыми интервалами относитель­но низкой секреторной активности. Частота и амплитуда секреции ГнРГ в преовуляторный период на фоне максимального выделения эстрадиола зна­чительно больше, чем в раннюю фолликулярную и лютеиновую фазы.

Деятельность гипоталамуса тесно связана с функцией гипофиза.

К третьему уровню регуляции относится передняя доля гипофиза (аде- ногипофиз), в котором синтезируются фолликулостимулирующий гор­мон, или фоллитропин (ФСГ); лютеинезирующий, или лютропин (ЛГ); пролактин (ПрЛ); адренокортикотропный (АКТГ); соматотропный (СТГ); тиреотропный или тиролиберин (ТТГ); ФСГ, ЛГ, ПрЛ воздействуют на яичник. ПрЛ стимулирует рост молочных желез и лактацию, контролирует секрецию прогестерона желтым телом путем активации образования в них рецепторов к ЛГ.

Синтез ПрЛ аденогипофизом находится под тоническим блокирующим контролем дофамина, или пролактинингибирующего фактора. Ингибиция синтеза ПрЛ прекращается во время беременности, лактации. Основным стимулятором синтеза ПрЛ является ТТГ, синтезируемый в гипоталамусе.

Остальные гормоны гипофиза влияют на соответствующие их названию железы внутренней секреции. Только при сбалансированном выделении каждого из гомонов гипофиза возможна нормальная функция репродук­тивной системы.

К четвертому уровню регуляции репродуктивной функции относятся периферические эндокринные органы (яичники, надпочечники, щито­видная железа). Основная роль принадлежит яичникам, а другие железы выполняют собственные специфические функции, одновременно подде­рживая нормальное функционирование репродуктивной системы.

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувс­твительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и вне­шние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии.

Цикличность системы, регулирующей репродуктивную функцию, определяется прямой и обратной связью между отдельными звеньями. Так, ФСГ, благодаря рецепторам в фолликулярных клетках яичника, стиму­лирует выработку эстрогенов (прямая связь). Эстрогены, накапливаясь в большом количестве, блокируют выработку ФСГ (обратная связь).

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длин­ную», «короткую» и «ультракороткую» петли. «Длинная» петля - воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на выработку половых гормонов. «Короткая» петля определяет связь между гипофизом и гипоталаму­сом, «ультракороткая» петля - связь между гипоталамусом и нервными клет­ками, которые осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов и электрических стимулов.

Эта система, регулирующая репродуктивную функцию организма определяет двухфазные изменения в яичниках, матке и во всем организме женшины.

Отражением зрелости репродуктивной системы является установление менструального цикла.

МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ

Менструальный цикл подразумевает циклически повторяющиеся изме­нения во всем организме женщины, преимущественно в репродуктивной системе, внешним проявлением которых служат кровяные выделения из половых органов - менструации. На протяжении менструального цикла в яичниках происходит созревание яйцеклетки, а в случае оплодотворения - имплантация зародыша в подготовленную слизистую оболочку матки.

Менструации - повторяющиеся с определенным интервалом кровяные выделения из половых путей в течение репродуктивного периода. В норме менструации отсутствуют во время беременности и лактации.

Первая менструация (менархе) наступает в 10-12 лет до созревания яйцеклетки или она может быть следствием созревания ее. Следовательно, половой акт, произошедший до первой менструации, может привести к беременности. После менархе менструации либо сразу становятся регуляр­ными, либо в течение 1-1,5 лет наступают через 2-3 мес и только по про­шествии этого времени становятся регулярными.

Появление менструаций еще не свидетельствует о готовности организма к вынашиванию беременности. Если беременность наступила до 17 лет, то беременных относят к категории «юных» первородящих. Считают, что «юные первородящие» ни в физическом, ни тем более в психологическом плане не готовы к рождению и воспитанию ребенка. Женский организм полностью готов к родам в возрасте 17-18 лет.

Большинство акушеров 1-й день менструации принимают за 1-й день менструального цикла.

Продолжительность менструального цикла у 60% женщин составляет 28 дней. Эту величину принимают за основную, по отношению к ней принято рассчитывать длительность отдельных фаз цикла. Однако эта величина в норме может колебаться 28±7 дней (от 21 до 35 дней). Длительность менструации 3-7 дней, кровопотеря составляет 40-60 мл.

Созревание яйцеклетки в яичнике и секреторные преобразования эндометрия отражают циклические изменения в организме женщины - менструальный цикл, они и предопределяют возможность наступления беременности.

Менструальный цикл имеет две четкие фазы; 1-я фаза - фолликулиновая, 2-я - лютеиновая. В 1-ю фазу происходят рост фолликула (фолликулогенез) и созревание яйцеклетки, что приводит к овуляции - нарушению целостности фолликула и попаданию яйцеклетки в брюшную полость, во 2-ю, лютеиновую, фазу на месте разорвавшегося фолликула образуется желтое тело.

При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн при- мордиальных фолликулов. Их основная масса претерпевает атретические изменения в течение всей жизни, и только очень небольшая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с образованием в последуюшем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержит­ся 200-400 тыс. примордиальных фолликулов. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой. Созревание большего числа фолликулов способствует много­плодной беременности.

В фолликулогенезе различают образование примордиального фоллику­ла, преантрального, антрального, доминантного.

Примордиальный фолликул представляет собой незрелую яйцеклетку, окруженную фолликулярным и гранулезным (зернистым) эпителием. Снаружи фолликула имеются соединительные тека-клетки вытянутой формы. В течение менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фол­ликулов преобразуются в преантральные.

Преантральный, или первичный, фолликул больше примордиального из- запролиферации гранулезного слоя. Яйцеклетка несколько увеличена и окружена блестящей оболочкой - zona pellicida .

Гранулезные клетки антрального, или вторичного, фолликула увеличи­ваются и продуцируют фолликулярную жидкость, которая, накапливаясь, образует полость яйцеклетки.

Доминантный (преовуляторный) фолликул выделяется к 8-му дню цикла из антральных фолликулов. Он самый крупный, диаметром до 20 мм. Доминантный фолликул имеет богато васкуляризированный слой гранулезных клеток и тека-клеток. Наряду с ростом доминантного фолликула созревает яйцеклетка (ооцит), в которой происходит мейоз. Образование доминантного фолликула сопровождается обратным разви­тием, или атрезией, остальных вступивших в развитие (рекрутированных) фолликулов.

Овуляция - разрыв созревшего доминантного фолликула и выход из него в брюшную полость яйцеклетки. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров. После выхода яйцеклетки в полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клет­ки подвергаются лютеинизации: в них увеличивается объем цитоплазмы и появляютсялипидные включения - образуется желтое тело.

Желтое тело - транзиторное гормонально-активное образование, кото­рое вне зависимости от продолжительности менструального цикла функци­онирует в течение 14 дней. Если беременность не наступает, то желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, то оно прогресси­рует и достигает своего апогея.

Рост, созревание фолликула и образование желтого тела сопро­вождаются продуцированием поло­вых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и тека-клетками.

К половым стероидным гормо­нам яичника относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. 90% этих гормонов находится в связанном состоянии, оставшиеся 10% дают биологический эффект.

Эстрогены подразделяются на три фракции различной актив­ности: эстрадиол, эстриол, эстрон. Наиболее активен эстрадиол, наименее - эстрон. Количество половых гормонов меняется на про­тяжении менструального цикла, что определяется активностью гранулезных клеток. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гомонов, но преимущественно эстроге­нов. В период от овуляции до начала менструации к эстрогенам присоеди­няется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела. Андрогены выде­ляются в яичнике межуточными клетками и тека-клетками, их уровень на протяжении менструального цикла не меняется.

Таким образом, в фазу созревания фолликула происходит преимущес­твенно секреция эстрогенов, в фазу образования желтого тела - прогестерона. Половые гормоны, синтезируемые яичниками, влияют на ткани- и органы-мишени, содержащие рецепторы к ним: это половые орга­ны (матка, молочные железы), губчатое вещество костей, мозг, эндотелий и гладкие мышечные клетки сосудов, миокард, кожа и ее придатки (волося­ные фолликулы и сальные железы) и др.

В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышенная сальность, акне, фолликулиты, пористость и избыточное оволосение ассо­циируются с усилением воздействия андрогенов.

В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормаль­ное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию.

Баланс эстрогенов и андрогенов предопределяет как активность метабо­лизма, так и распределение жировой ткани в организме.

Половые стероиды (прогестерон) заметно модулируют работу гипотала- мического центра терморегуляции.

С рецепторами к половым стероидам в ЦНС, в структурах гиппокампа, регулирующих эмоциональную сферу, а также в центрах, контролирую­щих вегетативные функции, связывают феномен «менструальной волны» в дни, предшествующие менструации. Этот феномен проявляется разбалансировкой процессов активации и торможения в коре мозга, колебаниями тонуса симпатической и парасимпатической систем (особенно заметно влияющих на функционирование сердечно-сосудистой системы), а вне­шне проявляется изменением настроения и некоторой раздражительнос­тью. У здоровых женщин эти изменения, однако, не выходят за физиоло­гические границы.

Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологи­чески активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факто­ры роста (ИПФР-1 и ИПФР-2).

Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула.

В процессе овуляции определенную роль играют простагландины F 2 α и E 2 , а также содержащиеся в фолликулярной жидкости протеолитические ферменты, коллагеназа, окситоцин, релаксин. Овуляция тесно связана с увеличением (пиком) эстрогенов.

Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на вос­приятие оплодотворенного плодного яйца.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ МАТКИ (ЭНДОМЕТРИИ). ПОДГОТОВКА К БЕРЕМЕННОСТИ

Слизистая оболочка матки во время менструации отторгается и впос­ледствии под влиянием эстрогенов проходит фазу пролиферации и под преимущественным воздействием прогестерона - фазу секреции. После отторжения функционального слоя эндометрия во время менструации тело матки изнутри покрыто тонким базальным слоем (1-2 мм). Железы узкие, прямые, короткие, выстланы низким цилиндрическим эпители­ем. Клетки функционального слоя образуются из клеток базального. Эти изменения осуществляются как в железах, так в строме функционального слоя эндометрия. В фазу пролиферации под влиянием эстрогенов увели­чивается высота эпителиальных клеток, эпителий из однорядного в начале пролиферации превращается к моменту овуляции в многорядный. Железы удлиняются и становятся извитыми. Возрастает число митозов. Строма слизистой оболочки становится отечной и разрыхляется, в ней увеличи­ваются ядра клеток и объем цитоплазмы. Толщина эндометрии достигает 8 мм. Эндометрий спосо­бен не только воспринимать влияние эстрогенов, но и синтезировать их путем превращения андростендиона и тестостерона с участием ароматазы. Подобный локальный путь образования эстрогенов усиливает их воздейс­твие на пролиферативный процесс.

В фазу секреции число рецепторов к эстрогенам в эндометрии снижается и пролиферация клеток эндометрия тормозится. Под влиянием прогесте­рона в клетках эндометрия появляются гликогенсодержащие вакуоли, в железах появляется секрет, который содержит гликоген, гликопротеиды, гликозамингликаны. В фазу секреции в функциональном слое определя­ется два слоя клеток: поверхностный, более компактный, и спонгиозный, имеющий губчатое строение.

На 6-7-й день после овуляции (20-21-й день менструального цикла) имеются наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцек­летки. С 21-го дня менструального цикла наблюдается децидуальная реак­ция стромы эндометрия, напоминающая таковую при беременности. К 26-му дню децидуальная реакция (скопление клеток, богатых гликогеном) становится максимальной. Полагают, что эти клетки играют большую роль в инвазии трофобласта. Спиральные артерии в этот период менструально­го цикла значительно извиты. Приблизительно за 2 дня до менструации в строме эндометрия происходит скопление нейтрофилов, мигрирующих из кровяного русла.

Если оплодотворение не происходит, наступает инволюция желтого тела. Содержание в крови как эстрогенов, так и прогестерона падает, что способствует менструации.

Менструация, Под влиянием снижения содержания в крови половых гормонов возникают спазм спиральных артерий, ишемия и некроз эндо­метрия. В результате недостаточного снабжения кровью эндометрия высво­бождаются лизосомные протеазы, вновь наступает расширение сосудов, что приводит к отторжению некротизированной ткани функционального слоя с нарушением целостности стенок сосудов - менструации.

В наступлении менструации большую роль играют простагландины. Простагландин F 2 α оказывает сосудосуживаюшее действие на спиральные артерии, приводящее к ишемии эндометрия. Кроме того, простагландин F 2 α способствует сокращению миометрия, а следовательно, удалению отторгнутой слизистой оболочки матки. Увеличение выделения простагландинов во время менструации связывают с выделением лизосомами некоторых ферментов.

С самого начала менструации происходит регенерация клеточного состава эндометрия из базальных клеток, которая завершается к 4-5-му дню менструального цикла. Параллельно восстанавливается целостность разрушенных артериол, вен, капилляров.

Эндометрий способен синтезировать не только эстрогены, но пролактин.

У здоровой женщины на про­тяжении репродуктивного периода все циклы овуляторные, и всего происходит созревание 350-400 яйцеклеток.

Генеративная функция является проявлением овуляторного процесса и должна сохраняться с 15 до 45 лет. Становление и угасание репродуктивной системы происходит по одним и тем же механизмам, но в обратном порядке. Первоначально в периоде полового созревания появляются вторичные половые признаки как проявление стероидогенеза в яичниках. Затем появляются менструации, при этом сначала менструальный цикл - ановуляторный, затем появляются овуляторные циклы с недостаточностью лютеиновой фазы, и, наконец, устанавливается зрелый, репродуктивный тип функционирования всей системы. При выключении репродуктивной системы в зависимости от возраста или от разнообразных стрессорных агентов, сначала появляются овуляторные циклы с гипофункцией желтого тела, затем развивается ановуляция, и при тяжелом угнете­нии системы репродукции наступает аменорея.

В популяции здоровых женщин, имеющих регулярный менструальный цикл продолжительностью в 26-30 дней, число ановуляторных циклов минимально и составляет около 2,0%. В популяции женщин с вариабельным менструальным циклом (от 23 до 35 дней), увеличивается число циклов с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а число ановуляторных циклов возрастает до 7,7%. Лабильность менструального цикла связана, прежде всего, с возрастом жен­щины и наиболее выражена в первые годы после менархе и в последние годы перед менопаузой. С возрастом продолжительность менструаль­ного цикла имеет тенденцию к укорочению.

Понятие «норма» – это такое состояние репродуктивной системы, которое подразумевает потенциальную возможность реализации генеративной функции. Определение «фертильный цикл» должно включать в себя наличие нормальных гормональных параметров крови, необходимых для функционирования всей репродуктивной системы. Нарушения в секреции гормонов менструального цикла выявляются при грубых поломках в репродуктивной системе. Нe существует абсолютной прямой корреляции между эндокринной и собственно репродуктивной функциями.

Эти фазы связаны с созреванием яйцеклетки, которое регулируется гонадотропными гормонами гипоталамо-гипофизарной системы.

Лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон являются определяющими факторами в регуляции женских половых гормонов яичников - эстрогенов и прогестерона. Повышение фолликулостимулирующего гормона стимулирует развитие нескольких (10-15) фолликулов, но наступает созревание лишь одного из них, другие фолликулы подвергаются в этот период атрезии. Фолликулостимулирующий гормон способствует синтезу в фолликуле эстрогенов. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в предовуляционный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина в гипоталамусе и последующему пику высвобождения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Предовуляторное повышение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона стимулирует разрыв фолликула и овуляцию.

В общем виде считается, что фолликулостимулирующий гормон определяет рост фолликулов в яичнике, а лютеинизируюий гормон - их стероидную активность. В течение менструального цикла происходит переключение секреторной активности яичников с эстрогенов в фолликулярной фазе цикла на прогестерон в фазе желтого тела.

Идентифицировано около 30 эстрогенов, но только 3 из них имеют клиническое значение и могут быть определены в клинико-диагностических лабораториях. Это эстрадиол, эстрон и эстриол. Основным из них является эстрадиол, именно его, как правило, определяют для оценки эндокринной активности фолликулов. Прогестерон - гормон, вырабатываемый желтым телом, его активность наблюдается в период после овуляции до следующей менструации. Эстрогены из яичников, в свою очередь, стимулируют органы-мишени репродуктивной системы (молочные железы, матку и влагалище) и участвуют в регуляции гормональных функций гипоталамо-гипофизарного комплекса центральной нервной системы по принципу обратной связи.

Менструальная фаза (фаза десквамации, отторжения эндометрия) наступает в случае, если оплодотворения яйцеклетки не происходит.

В эту фазу поверхностный (функциональный) слой слизистой оболочки матки отторгается. Менструальная фаза длится до 3-5 дней. Ее первый день соответствует времени гибели (обратному развитию) желтого тела в яичнике и началу созревания ново¬го фолликула под влиянием фолликулостимулирующего гормона, уровень которого в крови возрастает в течение первых дней менструального цикла. Описанные события связаны с уменьшением содержания в крови прогестерона.

В фазу пролиферации происходят регенерация слизистой оболочки матки и созревание фолликула с яйцеклеткой. Фолликулостимулирующий гормон гипофиза стимулирует рост и развитие группы из 3-30 фолликулов, каждый из которых состоит из ооцита и окружающих клеток. Один из этих фолликулов в последующем созревает, а остальные подвергаются дегенерации. Под влиянием эстрогена, продуцируемого клетками созревающего фолликула, строма функционального слоя эндометрия восстанавливаются. Эта фаза длится с 5-го дня от начала менструации по 14-15-й день.

Овуляция. Примерно в середине менструального цикла (14-15-й день) под действием высокой концентрации эстрогена резко увеличивается выработка гипофизом лютеинизирующего гормона. Под влиянием лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона происходит овуляция - разрыв фолликула и выход яйцеклетки из яичника.

Секреторная фаза является наиболее стабильной частью цикла. При отсутствии беременности она продолжается 14 дней и завершается с началом менструации. После овуляции лютеинизирующего гормона вызывает развитие желтого тела в пустом (лопнувшем) фолликуле. Желтое тело вырабатывает свой собственный гормон - прогестерон. Значение желтого тела состоит в том, чтобы помочь сохраниться беременности. Под влиянием прогестерона и эстрогена, секретируемых желтым телом, протекает секреторная фаза преобразования эндометрия - внутренняя оболочка матки утолщается, готовясь принять оплодотворенную яйцеклетку. Если яйцеклетка оплодотворена и имплантируется в эндометрий, желтое тело продолжает функционировать и секреция прогестерона увеличивается. Если в течение 2 нед оплодотворения яйцеклетки не произошло, желтое тело претерпевает обратное развитие, превращается в «белое тело», прогестерон перестает вырабатываться, слизистая оболочка матки отслаивается во время менструации и цикл повторяется.

Женский гипогонадизм
Главным симптомом гипогонадизма у женщин является аменорея - отсутствие менструаций более 6 мес. Аменорея может быть первичной (менструаций никогда не было) или вторичной (менструации были, затем произошло их нарушение, вплоть до полного прекращения). Первичная аменорея может быть частью нейроэндокринного или обменно-эндокринного синдрома (синдрома Иценко- Кушинга, ожирения, врожденной гипоплазии коры надпочечников, надпочечниковой недостаточности, диффузного токсического зоба, гипотиреоза). Вторичная аменорея может быть яичниковой или гипоталамо-гипофизарной природы. Недостаточность яичников может быть обусловлена аутоиммунным процессом, облучением, синдромом резистентных или истощенных яичников, а также при опухолях яичников, секретирующих андрогены, или поликистозе яичников.

Гипергонадотропная аменорея проявляется синдромом истощенных яичников или синдромом резистентных яичников. Гипергонадотропная аменорея, или ранний климакс, развивается у женщин моложе 40 лет, имевших до этого нормальную менструацию. Считается, что это состояние наследственно обусловлено и связано с уменьшением количества ооцитов в яичниках ниже 10-15 тыс., что недостаточно для поддержания их нормальной функции до 48-50 лет. Содержание лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке резко повышено, концентрация эстрогенов снижена, что обычно наблюдают при климактерическом периоде. Синдром резистентных яичников также характеризуется гипергонадотропной аменореей, при которой вторичная аменорея сочетается с повышенным уровнем гонадотропинов в сыворотке и нормальной секрецией эстрогенов. Это может быть обусловлено мутацией рецептора фолликулостимулирующего гормона или инактивирующими мутациями гена-рецептора лютеинизирующего гормона.

Нормогонадотропная аменорея может быть причиной бесплодия при врожденных или приобретенных нарушениях матки и ее придатков. К таким состояниям приводит внутриматочный спаечный процесс как следствие воспалительных процессов (эндометрита, криминального аборта и др.).

Гипогонадотропная аменорея может быть обусловлена нарушением секреции гипоталамических или гипофизарных гормонов при первичных или метастазирующих опухолях, травмах черепа, нарушениях кровоснабжения, инфекционных болезнях (менингите и других заболеваниях), гиперпролактинемии, гранулематозных заболеваниях, нервной анорексии, состояниях после приема пероральных контрацептивов. Нарушение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы бывает при острой и хронической психической травме, большой физической нагрузке (у спортсменов). В 30-50% случаев вторичная аменорея и бесплодие являются следствием гиперпролактинемии даже при отсутствии лактореи.

Гормональная диагностика аменореи
При дифференциальной диагностике гипер- и гипогонадотропного гипогонадизма следует определять содержание фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови. Повышение фолликулостимулирующего гормона, как правило, указывает на первичную недостаточность яичников. Вторичная аменорея, наблюдаемая после приема пероральных контрацептивов, у большинства больных связана с повышением секреции пролактина.

Для выяснения причин бесплодия следует провести тщательное обследование женщины, в том числе гормональное. Оценивают функцию щитовидной железы, определяют уровень пролактина, фолликулостимулирующего гормона. В зависимости от изменения этих гормонов определяют уровень лютеинизирующего гормона, прогестерона, эстрадиола в сыворотке крови в различные фазы цикла, экскрецию с мочой 17-КС, 17-ОКС, кортизола, дегидроэпиандросте- рона, тестостерона, эстрагенов.

Лютеинизирующий гормон
Референтные пределы
В сыворотке. Дети младше 11 лет - 1-14 ЕД/л.
- Женщины:
- фолликулиновая фаза - 1-20 ЕД/л;
- фаза овуляции - 26-94 ЕД/л;
- период менопаузы - 13-80 ЕД/л.

В моче.
- Дети:
- младше 8 лет - менее 7 ЕД/сут;
- 9-15 лет - менее 40 ЕД/сут.
- Взрослые - менее 45 Ед/сут.

Лютеиниирующий гормон стимулирует овуляцию и активизирует в клетках яичников синтез эстрогенов и прогестерона. 
У женщин концентрация лютеинизирующего гормона в крови максимальна за 12-24 ч перед овуляцией и удерживается в течение всего дня, достигая в 10 раз большего уровня по сравнению с неовуляционным периодом. В случае нерегулярных овуляционных циклов для определения овулярности цикла кровь в целях установления лютеинизирующего гормона следует брать каждый день в период между 8-18-м днем перед предполагаемой менструацией.

В период менопаузы происходит повышение концентрации лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Вследствие пульсирующего характера выделения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона следует при состояниях, сопровождающихся пониженной секрецией этих гормонов, сделать, по крайней мере, три забора крови каждый раз не менее чем через 30 мин.

Повышение концентрации в сыворотке:
дисфункция гипофиза;
первичная гипофункция гонад.

Понижение концентрации в сыворотке:
нарушение функции гипофиза или гипоталамуса (гипопитуитаризм).

Определение содержания лютеинизирующего гормона в моче применяют главным образом при диагностике эндокринных нарушений у детей с проявлениями слишком раннего созревания. Явление пульсирующего выделения гормона не оказывает существенного воздействия на величину выделения лютеинизирующего гормона гормона с мочой в течение суток.

Фолликулостимулирующий гормон
Референтные пределы
В сыворотке.
❖ Дети младше 11 лет - менее 2 ЕД/л.
❖ Женщины:
- фолликулиновая фаза - 4-10 ЕД/л;
- фаза овуляции - 10-25 ЕД/л;
- лютеиновая фаза - 2-8 ЕД/л;
- период менопаузы - 18-150 ЕД/л.

В моче.
❖ Дети:
- младше 8 лет - менее 5 ЕД/сут;
- 9-15 лет- менее 22 ЕД/сут.
❖ Женщины:
- детородного периода - менее 30 ЕД/сут;
- период менопаузы - в 2-3 раза выше, чем в детородный период.

Фолликулостимулирующий гормон стимулирует созревание фолликулов яичников и усиливает выделение эстрогенов. Определение фолликулостимулирующего гормона проводят в целях диагностики нарушений генеративных органов (аменорея, олигоменорея, гипогонадизм, бесплодие у мужчин и женщин, нарушение полового развития детей).

Во время менопаузы происходит повышение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Вследствие пульсирующего характера выделения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона при состояниях, приводящих к понижению выделения этих гормонов, следует взять, по крайней мере, три пробы крови не менее чем через 30 мин каждую.

Повышение концентрации в сыворотке.
Менопауза, вызванная нарушением функции яичников
Первичная гипофункция гонад.
Синдром Клайнфельтера.
Синдром Шерешевского-Тернера.
Эктопическое выделение агентов, действующих аналогично гонадотропину
(особенно при новообразованиях легких).
Ранняя фаза гиперфункции гипофиза.

Понижение концентрации в сыворотке.
Первичная гипофункция гипофиза.
Лекарственные препараты (эстрогены, прогестерон). 

Определение фолликулостимулирующего гормона в моче применяют в основном при диагностике эндокринных нарушений у детей с признаками слишком раннего полового созревания. Явление пульсирующего выделения гормона не оказывает существенного воздействия на выделение фолликулостимулирующего гормона с суточной мочой.

Показания к определению лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.
Нарушения менструального цикла - олигоменорея и аменорея.
Бесплодие.
Дисфункциональные маточные кровотечения.
Невынашивание беременности.
Преждевременное половое развитие или его задержка.
Задержка роста.
Синдром поликистозных яичников.
Эндометриоз.
Контроль эффективности гормонотерапии.
Дифференциальная диагностика гипер- и гипогонадотропного гипогонадизма.

Пролактин
Референтные пределы
Дети:
❖ 3 мес - 540-13000 мЕД/л (15-361 мкг/л);
❖ 3 мес-12 лет - 85-300 мЕД/л (2,8-8,3 мкг/л).

Женщины - 40-470 мЕД/л (1,1-13,0 мкг/л).

У беременных концентрация гормона постепенно нарастает с ранних сроков беременности, вплоть до родов:
❖ 12 нед - 290-1750 мЕД/л (8-49 мкг/л);
❖ 12-28 нед - 330-4800 мЕД/л (9-133 мкг/л); о 29-40 нед - 770-5700 мЕД/л (21-158 мкг/л).

Коэффициенты пересчета: мЕД/л х 0,02778 = мкг/л, мкг/л х 36,0 = мЕД/л.

Пролактин у женщин регулирует развитие грудных желез и лактацию. Эстрогены обычно увеличивают секрецию пролактина. Концентрация пролактина в крови увеличивается во время физических упражнений, раздражения сосков, гипогликемии, беременности, лактации, стресса (особенно вызванного операционным вмешательством). Опухоли из пролактинсекретирующих клеток вызывают у женщин аменорею и галакторею. Гиперпролактинемия бывает причиной бесплодия и нарушений функции яичников, пролактин сдерживает секрецию стероидов в яичниках, дозревание желтого тела и секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. После менопаузы концентрация пролактина в крови снижается.

Чрезмерное образование териотропного гормона может привести к гиперпролактинемии. Именно поэтому следует критически относиться к заключению «пролактинома» при гипофункции щитовидной железы. Следует предварительно проверить функцию щитовидной железы и предпринять соответствующее лечение.

Эстрадиол

Эстрадиол - 17-бета (Е2).

Референтные пределы: пмоль/л; пг/мл.
Дети до 11 лет - менее 35; менее 9,5.

Женщины:
❖ фолликулиновая фаза - 180-1000; 50-270;
❖ фаза овуляции - 500-1500; 135-410;
❖ лютеиновая фаза - 440-800; 120-220;
❖ период менопаузы - 40-140; 11-40.

Коэффициенты пересчета: пмоль/л х 0,272 = пг/мл, пг/мл х 3,671 = пмоль/л. 

Е2 - наиболее активный эстроген. У женщин детородного возраста Е2 практически полностью образуется в фолликуле яичника и эндометрии. В системе циркуляции Е2 связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG - Sex Hormone Binding Globulin). Клетки-мишени для Е2 расположены в плаценте, матке, грудных железах, влагалище, уретре, гипоталамусе. У небеременных эстрадиол меняется в течение менструального цикла. По мере созревания фолликул экскретирует эстрадиол, экскреция достигает максимума перед овуляцией. За 14 дней до менструации уровень эстрадиола достаточен для стимуляции выброса лютеинизирующего гормона гипофизом. Происходит болюсное освобождение лютеинизирующего гормона, стимулируется овуляция, и концентрация эстрадиола значительно уменьшается. В последующие дни перед менструацией эстрадиол поддерживается на стабильном уровне за счет синтеза в эндометрии. Если происходит оплодотворение, уровень эстрадиола сохраняется повышенным за счет синтеза плацентой. Концентрация эстрадиола в плазме крови во время беременности примерно в 100 раз выше, чем у небеременных, на 36-й неделе беременности достигает значения 20-140 нмоль/л и постепенно растет, вплоть до дня родов. Если же нет оплодотворения, эстрадиол снижается при деградации эндометрия в период менструации. Определение концентрации эстрадиола в крови служит для оценки функции яичников при констатации нарушений менструации. Анализ эстрадиола является основным параметром при контроле индукции овуляции и гиперстимуляции яичников. Скорость синтеза эстрадиола отражает количество и качество созревающих фолликулов. Прием эстрогенов (оральных контрацептивов) повышает концентрацию эстрадиола в сыворотке крови. Подобно другим эстрогенам, эстрадиол метаболизируется в печени. Эстрадиол стимулирует анаболизм, предотвращает потерю кальция из костей, вызывает половое созревание девочек, существенно влияет на процессы, связанные с оплодотворением и рождением.

Прогестерон
Референтные пределы: нмоль/л; мкг/л.
Женщины.
❖ Фолликулиновая фаза - 0,9-2,3; 0,3-0,7.
❖ Овуляционная фаза - 2,1-5,2; 0,7-1,6.
❖ Лютеиновая фаза - 15,0-57,0; 4,7-18,0.
❖ Период менопаузы - 0,2-4,0; 0,06-1,3.

Беременные.
❖ 9-16 нед - 50-130; 15-40.
❖ 16-18 нед - 65-250; 20-80.
❖ 28-30 нед - 180-490; 55-155.
❖ Предродовой период - 350-790; 110-250.

Коэффициенты пересчета: нмоль/л х 0,314 = мкг/л, мкг/л х 3,18 = нмоль/л.

Прогестерон - женский половой гормон, его основным органом-мишенью является матка. В фолликулярную фазу его количество в крови минимальное, после овуляции этот гормон повышается, стимулируя утолщение эндометрия и готовность к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. При беременности гормон снижает чувствительность матки к веществам, вызывающим ее сокращение, его концентрация постепенно повышается с 5-й по 40-ю неделю беременности, увеличиваясь в 10-40 раз. У небеременных этот гормон выделяется желтым телом, у беременных - плацентой. Небольшое количество гормона вырабатывается в надпочечниках. Увеличение концентрации гормона наблюдается при врожденной гиперплазии надпочечников и опухолях яичников. Снижение концентрации гормона при беременности позволяет заподозрить угрозу выкидыша.

Повышение концентрации.
Беременность.
Опухоли надпочечника и яичников (в некоторых случаях).
Лекарственные препараты (прогестерон и синтетические аналоги).

Ингибин
У женщин гормон синтезируется в гранулезных клетках фолликулов. Во время беременности основным продуцирующим органом ингибина А служит плацента. Если ингибин А обнаруживают, как правило, у женщин (функция его у мужчин неизвестна), то главной формой циркулирующего в крови ингибина у мужчин является ингибин В.

Ингибин селективно ингибирует освобождение фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза и обладает паракринным действием в гонадах. Уровень ингибина А остается низким в начале фолликулярной фазы, затем начинает повышаться к концу фолликулиновой фазы и достигает максимума в середине лютеиновой фазы. Уровни эстрадиола и ингибина А сильно коррелируют друг с другом в течение фолликулярной фазы (с 14-го по 2-й день менструального цикла).

Приблизительно через неделю с момента образования желтого тела начинается его обратное развитие, при этом секретируется меньше эстрадиола, прогестерона и ингибина А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию фолликулостимулирующего гормона. В ответ на повышение уровня фолликулостимулирующего гормона окончательно формируется пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем разовьется доминантный фолликул.

У женщин по мере старения отмечается снижение концентрации ингибинов А и В. Когда количество созревающих фолликулов в яичниках становится ниже определенного порога, наблюдается снижение концентрации ингибина, что ведет к повышению уровня фолликулостимулирующего гормона. За последние два года в процедурах экстракорпорального оплодотворения для оценки овариального резерва стали использовать ингибин В. Овариальный резерв - способность яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами достаточным количеством зрелых яйцеклеток, пригодных для оплодотворения в процедуре ЭКО. Измерение ингибина В позволяет напрямую более точно оценить овариальную функцию, чем фолликулостимулирующий гормон.

Антимюллеров гормон

Гормон принадлежит к семейству трансформирующего фактора роста-p вместе с ингибином В. У женщин синтезируется непосредственно развивающимися преантральными и антральными фолликулами, у мужчин - клетками Сертоли. Все члены этого семейства являются димерными гликопротеинами, вовлеченными в регуляцию роста и дифференцировки тканей. Антимюллеров гормон вместе с тестостероном необходим для нормального развития внутренних половых органов эмбрионов мужского пола, оказывает ингибирующий эффект на рекрутирование примордиальных фолликулов в яичниках, а также может ингибировать ФСГ-зависимую селекцию доминантного фолликула на ранней антральной стадии. Снижение синтеза антимюллерового гормона в фолликулах более 9 мм в нормальных яичниках - принципиально необходимое условие селекции доминантного фолликула. Концентрация антимюллерового гормона лучше всего отражает снижение репродуктивной функции у здоровых женщин с доказанной фертильностью: она коррелирует с количеством антральных фолликулов и возрастом женщины.

Используют антимюллеровый гормон в следующих направлениях.
Для диагностики и мониторинга пациенток с нормогонадотропным бесплодием.
Для прогноза успешного получения ооцитов и клинической беременности в протоколах ЭКО.
Для выявления преждевременного или замедленного полового созревания у обоих полов: антимюллеровый гормон подтверждает приближающееся половое созревание надежнее, чем более вариабельные тестостерон, лютеинизирующий гормон и эстрадиол. Концентрация антимюллерового гормона отражает количество и качество клеток Сертоли у мальчиков до начала полового созревания, его определение возможно в оценке мужской фертильности в любом возрасте, начиная с периода новорожденности.
Для подтверждения наличия тестикулярной ткани (предсказательная ценность выше, чем у теста стимуляции тестостерона введением хорионического гонадотропина человека у пациентов с анорхизмом и крипторхизмом).
Для дифференциальной диагностики интерсексуальных состояний/определения гонадного пола/амбивалентных гениталий [синдром нечувствительности к андрогенам, аплазия клеток Лейдига, мутации рецепторов лютеинизирующего гормона, дефек¬ты ферментов стероидогенеза, дисгенезия гонад, врожденная гиперплазия надпочечников, синдром Суайра (врожденный дисгенез яичников), дефицит 5-а-редуктазы]. У XY-пациентов с амбивалентными гениталиями рекомендуют обязательное исследование антимюллерового гормона перед дорогостоящими и инвазивными рентгенологическими и хирургическими исследованиями.
Антимюллеров гормон отражает эффективность антиандрогенной терапии (тестостерон может изменяться недостоверно, так как многие препараты действуют на его рецепторы, а не на его синтез), например, у мальчиков с преждевременным половым развитием.
Как высокочувствительный и специфичный маркер гранулезоклеточного рака яичников.
Высокая воспроизводимость: для определения антимюллерового гормона достаточно единственного определения.
Антимюллерово гормон - циклонезависимый маркер овариального резерва: уровень антимюллерового гормона, измеренный в течение менструального цикла, не имеет значительных колебаний, в отличие от лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола.

Андрогены
Андрогены в организме женщины представлены в основном тестостероном, андростендионом и дегидроэпиандростерон-сульфатом. При этом общий андрогенный уровень у них в большей мере определяется функцией надпочечников. У женщин уровень свободного тестостерона повышается при гирсутизме с наличием или отсутствием поликистоза яичника. При тех ситуациях, когда SHBG часто повышен (например, при гипертиреоидизме, состоянии гиперэстрогении, в том числе беременности, приеме пероральных контрацептивов, а также при введении противоэпилептических средств) или снижен (например, при гипотиреоидизме, избытке андрогенов, ожирении), измерение свободного тестостерона может быть более целесообразным, чем измерение общего тестостерона.

Дегидроэпиандростерон-сульфат
Дегидроэпиандростерон-сульфат - стероид, секретируемый корой надпочечников (95%) и яичниками (5%). Выделяется с мочой и составляет основную фракцию 17-кетостероидов. В процессе его метаболизма в периферических тканях образуются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандростерон-сульфатобладает относительно слабой андрогенной активностью, составляющей для несульфированного гормона примерно 10% уровня тестостерона. Однако его биологическая активность усиливается благодаря относительно высоким концентрациям в сыворотке - в 100 или 1000 раз превосходящим тестостерон, а также из-за слабой аффинности к стероидсвязывающему b-глобулину. Содержание дегидроэпиандростерон-сульфата в сыворотке является маркером синтеза андрогенов надпочечниками. Низкие уровни гормона характерны для гипофункции над¬почечников, высокие - для вирилизирующей аденомы или карциномы, дефицита 21-гидроксилазы и 3-р-гидроксистероиддегидрогеназы, некоторых случаев гирсутизма у женщин и др. Поскольку лишь незначительная часть гормона образуется половыми железами, измерение дегидроэпиандростерон-сульфата может помочь в определении локализации источника андрогенов. Если у женщин наблюдается повышенный уровень тестостерона, с помощью определения концентрации дегидроэпиандростерон-сульфата можно установить, связано ли это с болезнью надпочечников или с заболеванием яичников. Секреция дегидроэпиандростерон-сульфата связана с циркадными ритмами.

Эстриол свободный (неконъюгированный)
Эстриол - основной эстроген, образующийся в фетоплацентарном комплексе при беременности, особенно в III триместре (28-40 нед). Неконъюгированный эстриол проходит через плаценту и попадает в кровоток матери, где быстро преобразуется в глюкуронидные и сульфатные производные, которые могут экскретироваться с мочой. Время полужизни эстриол в кровотоке матери составляет всего 20-30 мин. Уровень эстриола в крови матери отражает состояние плода. Внезапное уменьшение фетоплацентарного образования эстриола сопровождается быстрым снижением эстриола в крови матери.

Преимущества определения эстриола.
Определение неконъюгированного эстриола, в отличие от определения общего эстриола в сыворотке или моче, позволяет характеризовать состояние плода независимо от функций печени или почек матери и от применения антибиотиков.
При сахарном диабете свободный эстриол более точно отражает состояние плода, так как при его определении не требуется гидролиза конъюгированного эстриола.

Диагностическое значение:
Эстриол быстро повышается во второй половине беременности, особенно в III триместре, концентрация его в плазме широко варьирует от пациента к пациенту, поэтому однократное определение эстриола малозначимо, необходимо серийное его определение.
При высокой вероятности патологии беременности постоянно низкий уровень эстриола или его внезапное снижение в III триместре свидетельствуют о нарушении развития плода или возможной внутриутробной его гибели.
Заключение о патологии беременности можно делать только при сочетании с результатами альтернативных диагностических методов, таких как амниоцентез или УЗИ.
Измененный уровень эстриола может быть при введении антибиотиков, глюкокортикоидов или при выраженной патологии печени у матери.

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН ЧЕЛОВЕКА
b-Субъединица
Референтные пределы:
Женщины и мужчины - менее 3 ЕД/л.
Женщины в периоде менопаузы - менее 9 ЕД/л.

Хорионический гонадотропин человека является гликопротеином с молекулярной массой около 37 тыс. Да, в его состав входят неспецифическая а-субъединица (молекулярная масса 14,5 тыс. Да) и специфическая b-субъединица (молекулярная масса 22 тыс. Да). Хорионический гонадотропин человека выделяется синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Хорионический гонадотропин человека поддерживает активность и существование желтого тела, принимая эту роль от лютеинизирующего гормона примерно через 8 дней после овуляции, является основным гормоном ранней беременности, стимулирующим развитие эмбриобласта. Хорионический гонадотропин человека выделяется с мочой. Обнаружение гормона в моче является простым тестом на наличие либо отсутствие беременности. Определение хорионического гонадотропина человека в сыворотке используют для ранней диагностики и наблюдения за развитием беременности, выявления угрожающего выкидыша и другой патологии беременности (в первую очередь в группе риска). Определение концентрации хорионического гонадотропина человека в онкологии используют для выявления и контроля эффективности хирургического лечения и химиотерапии трофобластических опухолей (хорионэпителиомы, пузырного заноса), а также для дифференциальной диагностики опухолей яичек.

Следует обратить внимание на следующее.
Тесты на беременность проводят не ранее 3-5 дней первой (отсутствующей) менструации после оплодотворения. Самая высокая концентрация м во время беременности достигается в конце I триместра, затем она постепенно понижается, вплоть до дня родов. За 9 дней перед родами концентрация хорионического гонадотропина человека падает ниже чувствительности обнаружения. Более высокая концентрация b-хорионического гонадотропина человека имеет место при многоплодной беременности.
Причины отсутствия хорионического гонадотропина человека при беременности: тест проведен слишком рано, внематочная беременность, измерение выполнено в правильно проходящем III триместре беременности.
Причины обнаружения хорионического гонадотропина человека, не вызванные беременностью: менопауза (редко), эндокринные нарушения.

Повышение концентрации.
Трофобластическая опухоль в матке.
Тератома яичка. Результат исследования концентрации в крови хорионический гонадотропин человека позволяет оценить действие химиотерапии на опухолевые клетки.
Хориокарцинома.
Многоплодная беременность. 

Понижение концентрации.
Внематочная беременность. Низкие значения концентрации относительно фазы беременности.
Повреждение плаценты во время беременности. Об этом свидетельствуют низкие концентрации в I триместре беременности.
Угрожающий выкидыш.

Женская репродуктивная система - это сложный и весьма тонкий механизм. Менструальный цикл является показателем работы этого механизма. Стабильность цикла, нормальная продолжительность менструального периода, не выходящий за пределы нормы уровень кровотечения - эти факторы указывают на здоровое и правильное функционирование не только репродуктивной системы, но и всего организма в целом. Любой указывает на неполадки в работе организма и необходимости посетить врача.

Периодичность цикла определяется регуляцией (от латинского regulatio - упорядочивание). Под этим термином подразумевается упорядоченная последовательность выработки гормонов, созревания яйцеклеток, изменений в эндометрии и - либо дальнейших гормональных изменений, необходимых для правильного развития плода, либо отторжением излишка крови и слизи и последующим началом нового цикла.

Уровни регуляции менструального цикла

Регуляция менструального цикла подобна иерархии - высшие уровни «руководят» работой низших. Процесс регуляции начинается с импульса, посланного головным мозгом, проходит через гипоталамус и гипофиз, далее - затрагивает яичники, стимулируя вызревание яйцеклеток, и завершается в эндометрии. Итак, что же играет важную роль в регуляции менструального цикла?

Первым и наивысшим уровнем регуляции цикла является кора головного мозга. Именно здесь кроется большинство причин сбоя цикла, носящих психологический характер. Сильный стресс, нежелание или боязнь забеременеть, изначальный психологический настрой на задержку, которая пришлась бы кстати в связи с отпуском или свадьбой - все эти психологические факторы воздействуют на кору головного мозга, откуда на низший уровень (гипоталамус) поступает команда приостановить вырабатывание гормонов. Причиной сбоя цикла на первом уровне может также стать и черепно-мозговая травма, оказывающая влияние на работу коры головного мозга.

На втором уровне находится гипоталамус - небольшая область, отвечающая за нейроэндокринную деятельность организма. В регуляции цикла участвует отдельная зона этой области - гипофизотропная. Эта зона отвечает за секрецию гормонов фолликулостимулирующих (гормоны первой фазы цикла, способствующие вызреванию фолликулов) и лютеинизирующих (гормоны фазы желтого тела, они же ЛГ).

Третий уровень занимает гипофиз, основная функция которого - вырабатывание гормонов роста. В менструальном цикле задействована передняя доля гипофиза, отвечающая за баланс вырабатываемых гормонов, необходимых для правильного вызревания яйцеклетки и нормального развития плода в случае зачатия.

Место на четвертом уровне занимают яичники. Созревание и разрыв фолликула, выход яйцеклетки в фаллопиеву трубу (овуляция), последующее вырабатывание , производство стероидов.

Наконец, пятый, низший уровень регуляции - внутренние и внешние половые органы, а также молочные железы. После овуляции в этих органах происходят циклические изменения (в основном, эти изменения касаются эндометрия), необходимые для поддержания и развития плода. В случае, если яйцеклетка не была оплодотворена, цикл завершается отторжением излишков и возвращением половых органов «на исходную позицию», после чего цикл начинается заново.

Гормональная регуляция менструального цикла

Во время фолликулярной фазы (ФСГ), которые секретируются передней долей гипофиза, способствуют вырабатыванию гормона эстрадиола яичником. Это, в свою очередь, провоцирует изменения в эндометрии - набухание, утолщение стенок. При достижении определенного уровня эстрадиола в крови фолликул разрывается, и происходит выход созревшей яйцеклетки из яичника.

Во время наступления в оставшихся клетках разорвавшегося фолликула начинает вырабатываться желтое тело. Этому процессу сопутствует продукция эстрадиола и прогестерона - гормона беременности.

В случае, если зачатие не произошло, желтое тело переходит в обратную фазу развития. Уровень гормонов падает, а вместе с ним уходит и гормональная поддержка, необходимая для развития плода. Изменения в эндометрии также принимают обратную фазу. Происходит отторжение крови и слизи, уменьшается толщина стенок эндометрия, после чего продукция гормонов начинается заново.

Схема регуляции менструального цикла

Регуляция репродуктивной системы - необычайно сложный процесс. Описывать и объяснять его словами - сложно. Большое количество медицинских терминов еще больше усложняет восприятие информации человеком, далеким от медицины. Прилагаемая ниже схема, состоящая из иллюстрации фаз менструального цикла и графика, отображающего гормональную регуляцию, наглядно демонстрирует протекание менструального цикла и делает восприятие информации простым и понятным.