Какой препарат ингибирует ренин. Лечение артериальной гипертензии (гипертонической болезни) ингибитором ренина

💖 Нравится? Поделись с друзьями ссылкой
0

История изучения ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), оказавшаяся наиболее успешной с точки зрения разработки подходов к фармакологической модуляции ее активности, позволяющих продлить жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, началась 110 лет назад. Когда был идентифицирован ренин – первый компонент. В дальнейшем в экспериментальных и клинических исследованиях удалось уточнить физиологическую роль ренина и его значение в регуляции активности РААС при разных патологических состояниях, ставшие основой для разработки высокоэффективной терапевтической стратегии – прямых ингибиторов ренина.

В настоящее время первый прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен) назначение обосновано даже в тех ситуациях, когда другие блокаторы РААС – иАПФ и БРА не показаны или применение их затруднено в связи с развитием нежелательных явлений.

Еще одним обстоятельством, позволяющим рассчитывать на дополнительные по сравнению с другими блокаторами РААС возможности прямых ингибиторов ренина в защите органов-мишеней АГ, является то, что при применении препаратов, блокирующих РААС на других уровнях, по закону отрицательной обратной связи происходит как увеличение концентрации проренина, так и увеличение плазменной активности ренина. Именно этим обстоятельством отменяется нередко отмечаемое снижение эффективности иАПФ, в том числе и с точки зрения их возможностей в снижении повышенной АД. Еще в начале 1990-х годов, когда многие органопротективные эффекты иАПФ не были установлены так достоверно, как сегодня, было показано, что по мере увеличения их дозы достоверно нарастают плазменная активность ренина и плазменная концентрация ангиотензина. Наряду с иаПФ и БРА, провоцировать подъем плазменной активности ренина могут также тиазидовые и петлевые диуретики.

Первым прямым ингибитором ренина, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях III фазы, обладающим достаточной продолжительностью действия и снижающим повышенное АД даже в режиме монотерапии, стал алискирен, и его назначение сегодня можно рассматривать как инновационный подход к лечению АГ. Были проведены сопоставления его влияния на плазменную концентрацию и активность отдельных составляющих РААС с иАПФ и БРА. Оказалось, что алискирен и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию ангиотензина II, но в отличие от алискирена прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту активности ренина в плазме крови. Способность алискирена предупреждать негативные изменения в балансе активности компонентов РААС была также продемонстрирована при его сопоставлении с БРА.

Объединенный анализ клинических исследования, суммарно включавших 8481 больного, получавших монотерапию алискиреном или плацебо, показал, что однократный прием алискирена в дозе 150 мг/сут. или 300 мг/сут. обуславливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт.ст. соответственно в сравнении со снижением на 5,9 мм рт.ст., плацебо (Р<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

В 2009 году опубликованы результаты многоцентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность алискирена и гидрохлортиазида. При необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин. Уже к завершению периода монотерапии стало ясным, что алискирен приводит к более выраженному снижению АД, чем гидрохлортиазиду (-17,4/-12,2 мм рт.ст. против -14,7/-10,3 мм рт.ст.; Р < 0,001)

История изучения ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), оказавшаяся наиболее успешной с точки зрения разработки подходов к фармакологической модуляции ее активности, позволяющих продлить жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, началась 110 лет назад. Когда был идентифицирован ренин – первый компонент. В дальнейшем в экспериментальных и клинических исследованиях удалось уточнить физиологическую роль ренина и его значение в регуляции активности РААС при разных патологических состояниях, ставшие основой для разработки высокоэффективной терапевтической стратегии – прямых ингибиторов ренина.

В настоящее время первый прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен) назначение обосновано даже в тех ситуациях, когда другие блокаторы РААС – иАПФ и БРА не показаны или применение их затруднено в связи с развитием нежелательных явлений.

Еще одним обстоятельством, позволяющим рассчитывать на дополнительные по сравнению с другими блокаторами РААС возможности прямых ингибиторов ренина в защите органов-мишеней АГ, является то, что при применении препаратов, блокирующих РААС на других уровнях, по закону отрицательной обратной связи происходит как увеличение концентрации проренина, так и увеличение плазменной активности ренина. Именно этим обстоятельством отменяется нередко отмечаемое снижение эффективности иАПФ, в том числе и с точки зрения их возможностей в снижении повышенной АД. Еще в начале 1990-х годов, когда многие органопротективные эффекты иАПФ не были установлены так достоверно, как сегодня, было показано, что по мере увеличения их дозы достоверно нарастают плазменная активность ренина и плазменная концентрация ангиотензина. Наряду с иаПФ и БРА, провоцировать подъем плазменной активности ренина могут также тиазидовые и петлевые диуретики.

Первым прямым ингибитором ренина, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях III фазы, обладающим достаточной продолжительностью действия и снижающим повышенное АД даже в режиме монотерапии, стал алискирен, и его назначение сегодня можно рассматривать как инновационный подход к лечению АГ. Были проведены сопоставления его влияния на плазменную концентрацию и активность отдельных составляющих РААС с иАПФ и БРА. Оказалось, что алискирен и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию ангиотензина II, но в отличие от алискирена прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту активности ренина в плазме крови. Способность алискирена предупреждать негативные изменения в балансе активности компонентов РААС была также продемонстрирована при его сопоставлении с БРА.



Объединенный анализ клинических исследования, суммарно включавших 8481 больного, получавших монотерапию алискиреном или плацебо, показал, что однократный прием алискирена в дозе 150 мг/сут. или 300 мг/сут. обуславливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт.ст. соответственно в сравнении со снижением на 5,9 мм рт.ст., плацебо (Р<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

В 2009 году опубликованы результаты многоцентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность алискирена и гидрохлортиазида. При необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин. Уже к завершению периода монотерапии стало ясным, что алискирен приводит к более выраженному снижению АД, чем гидрохлортиазиду (-17,4/-12,2 мм рт.ст. против -14,7/-10,3 мм рт.ст.; Р < 0,001)

Фармакокинетика

При приеме внутрь алисикрена биодоступность препарата составляет 2,6%, связь с белками – 47-51%, а в неизменном продолжительность периода полувыведения препарата в плазме крови – 40 часов, позволяющая рассчитывать то, что длительность его антигипертензивного действия может превышать 24 часа. При этом не происходит кумуляции препарата в организме и равновесия концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при приеме 1 раз в сутки. Выводится кишечником (91%) в неизменном виде. Применяется в дозе 150 мг/сут., при необходимости увеличение дозы через 2 недели до 300 мг 1 раз/сут.

Показанием для назначения алискирена является АГ.

Противопоказания:

· гиперчувствительность;

· тяжелая ХПН;

· нефротический синдром;

· реноваскулярная гипертензия;

· программный гемодиализ;

· тяжелая печеночная недостаточность;

· возраст до 18 лет;

· беременные.

Побочные эффекты:

· диарея;

· кожная сыпь;

· ангионевротический отек;

Предостережения:

· двусторонний стеноз почечных артерий;

· стеноз артерии единственной почки;

· трансплантация почки;

· сахарный диабет;

· снижение ОЦК;

· гипонатриемия;

· гиперкалиемия.

Передозировка может вызвать выраженное снижение АД.

Взаимодействие

Вероятность взаимодействия с другими ЛС низкая. Не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина. С осторожностью надо назначать вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками.

Алискирен хорошо комбинируется с антигипертензивными препаратами других классов – БРА, иАПФ, АК, β-АБ, диуретики, причем эффекты препаратов взаимно усиливаются. У пациентов сахарным диабетом при приеме алискирена в комбинации с иАПФ повышается частота развития гиперкалиемии (5,5%).

ЛИТЕРАТУРА

1. Бертрам Г. Катуунг // Базисная и клиническая фармакология: в 2 т. – Т.1 // Перевод с англ.. – М. – СПS: Бином – Невский диалект, 1998. – 612с.

2. Гарганеева А.А. Применение антагонистов кальция у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском в условиях амбулаторной практики // Труды XVI Российского нац. Конгресса «Человек и лекарство». – Т.2. - М., 2009. – С.29-44.

3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Рекомендации. – Минск. – 2006. – 32с.

4. Документ о соглашении экспертов по блокаторам b‑адренергических рецепторов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. - №4. – С.99-126.

5. Кобалава Ж.Д., Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А. Современное применение b-блокаторов. – «Кардиология». – 2001. - №3. – С. 90-102.

6. Кондри А.О. // Рациональный выбор ингибитора АПФ с позицией нефропротекции. – Репринт. – 2004. - №4. – С.3-6.

7. Лазебник Л.Б., Комисаренко И.А., Преображенская И.Н. // b-адреноблокаторы в гериатрической практике. – «РМЖ». – 2005. - №16. – С.782-787.

8. Маколкин В.И. // Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина. Русский медицинский журнал. – 2004. - №5. – С.347-350.

9. Метелица В.И. // Жизненно важные антигипертензивные лекарственные средства. «Кардиология». – 1995. - №7. – С.69-84.

10. Мостбауер Г.В. Дигидропиридиновые антагонисты кальция-антигипертензивные препараты первой линии // Therapie. - №3. –М., 2010. – С.21-25.

11. Мухин Н.А., Фомин В.В. Активность ренина плазмы – фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена // Consilium Medicum. - №7. – М., 2010. – С.3-7.

12. Поливодова С.Н., Черенок А.А., Рекалов Д.Г. // Антагонисты рецепторов ангиотензина II. – Клинические аспекты применения // Мистецтво лiкувания. – 2006. - №5. – С.347-350.

13. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации. – М. – 2004. – 20с.

14. Пырочкин В.М., Мирончик Е.В. Роль и место норваска в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости: новые данные доказательной медицины. – «Медицинские новости». - №9. – 2006. – С.65-69.

15. Седьмой доклад объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления (США) – JNC (J HK – VII). – «Кардиология». - №7. – 2003. – С.87-91.

16. Сидоренко Б.А. Бета-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии. – «Кардиология». – 1998. - №2. – С.84-96.

17. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Основы клинической фармакологии. Часть 1 // Кардиология. - №1. – М., 2003. – С.90-96.

18. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Современная классификация антагонистов кальция. – «Кардиология». - №3. – 1997. – С.96-99.

19. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Стеценко Т.М. и др. // Блокатор АТ 1 – ангиотензиновых рецепторов Лозартан. Часть 1. Основы клинической фармакологии. – «Кардиология». – 2003. - №1. – С.90-97.

20. Сиренко Ю. // Диагностика, профилактика и лечение артериальной гипертензии. – «Лiкi Украiни». – 2004. - №1. – С.6-9.

21. Сорока Н.Ф., Лемешев А.Ф. // Бета-адреноблокаторы в лечении ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. – «Здравоохранение». – 2000. - №16. – С.782-787.

22. Ушкалова Е.А. // Фармакологические свойства амлодипина – антагониста кальция последнего поколения. – Фарматека. - №14. – 2004. – С.46-58.

23. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. – М., 2010. – С.938.

24. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний // ЗАО «Издательство и литература», 2005. – 971с.

25. Чазова И.Е., Остроумова О.Д., Бойцов С.А. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. – Москва. – 2004. – 47с.

26. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваев М.А. Прямой ингибитор ренина алискирен – инновационная стратегия антигипертензивной терапии // Consilium Medicum. - №1. – М. , 2009. – С.3-7.

27. A.F. Sanjuniani, V. Genelhu et al. Влияние моксонидина на симпатическую нервную систему, артериальное давление, активность ренина плазмы, альдостерон плазмы, лептин и метаболический профиль препарата у больных артериальной гипертонией и с ожирением // Обзоры клинической кардиологии. - №7. – 2006. – С.48-59.

28. Epstein M. Новый блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина лерканидипин // Consilium Medicum. - №1. – Т.2. – М., 2009. – С.66-75.

29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Cardiovascular and sympathetic effects of leptin. Curr Hypertens Rep. – 2004. - №4. – S.II9-25.

30. Rupp H., Jacob R. et al. // Обзоры клинической кардиологии. – 2006. – №8. – С.2-41.

aetiology of hypothyroidism in the young // Arch. Dis. Child. -2000. - Vol. 83. - P. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutations of mitochondrial DNA and human death // Naturwissenschaften. - 1990. -No. 5. - S. 221-225 .

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2002: Global Burden of Disease Study // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Relationship of molecular biology to integrative physiology // News in Physiol. Sci. - 2003. - Vol. 8. - P. 233-235.

44. Reaven G.M. Role of resistance in human disease // Diabetes. -1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular disease in nondiabetic American Indians // The Strong Heart Study. Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 861-867.

46. Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Active and cognitive impairment-free life expectancies: results from the Melton Mowbray 75-health cheeks // Age Ageing. - 2001, Nov. -Vol. 30(6). - P. 509-515.

47. Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. Heart disease begins at a young age // Am. Heart Assoc. meeting. - 1999, Nov. 9. - Abstr. # 2760. - P. 1234-1241.

48. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -Vol. 355(9207). - P. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOME Modeling // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - No. 6. - Р. 14871495.

Поступила 10.03.2014

Васильев Александр Петрович, докт. мед. наук, главный научный сотрудник отделения артериальной гипертонии и коронарной недостаточности научного отдела клинической кардиологии Филиала ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН "Тюменский кардиологический центр".

Адрес: 625026, г. Тюмень, ул. Мельникайте, 111. E-mail: [email protected] Стрельцова Нина Николаевна, научный сотрудник отделения артериальной гипертонии и коронарной недостаточности научного отдела клинической кардиологии Филиала ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН "Тюменский кардиологический центр". Адрес: 625026, г. Тюмень, ул. Мельникайте, 111. E-mail: [email protected]

УДК 616-08-035+616-08-031.81

О ВОЗМОЖНОСТЯХ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЯМОГО ИНГИБИТОРА РЕНИНА АЛИСКИРЕНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

А.Ф. Колпакова

ФГБУ "Конструкторско-технологический институт вычислительной техники" СО РАН, Новосибирск

E-mail: [email protected]

PROSPECTS FOR THE USE OF DIRECT RENIN INHIBITOR ALISKIREN FOR THE TREATMENT OF SOCIALLY SIGNIFICANT DISEASES

Design Technological Institute of Digital Techniques SB RAS, Novosibirsk

В обзоре проанализированы результаты рандомизированных исследований эффективности и безопасности прямого ингибитора ренина алискирена при лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением, сахарным диабетом, менопаузой и поражением почек; хронической болезнью почек, метаболическим синдромом. Установлено, что алискирен обладает не только гипотензивным, но кардио- и ренопротективным действием, что может расширить показания к его применению.

Ключевые слова: прямой ингибитор ренина, эффективность и безопасность лечения, органопротективный эффект.

This review analyzes the results of randomized studies of the efficacy and safety of direct renin inhibitor aliskiren in the treatment of patients with arterial hypertension associated with obesity, diabetes, menopause, kidney failure, chronic kidney disease, and metabolic syndrome. The authors conclude that, along with the hypotensive action, aliskiren exerts cardioprotective and renoprotective effects that can expand the indications for the use of this drug. Key words: direct renin inhibitor, efficacy and safety of treatment, organoprotective effect.

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, на долю социально значимых неинфекционных заболеваний приходится 63% всех смертельных случаев или примерно 36 млн смертей ежегодно, нанося огромный ущерб социально-экономическому развитию большинства стран мира . В экономически развитых странах мира ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе артериальная гипертония (АГ). Около 40% взрослого населения РФ имеет повышенный уровень артериального давления (АД). Известно, что АГ является важнейшим фактором риска инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом, определяющих высокую смертность в нашей стране . Несмотря на прогресс эффективности лечения ССЗ, растет число лиц с неконтролируемой или резистентной АГ. Существует и проблема низкой приверженности пациентов к лечению.

Исследованиями последних десятилетий доказана роль симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-аль-достероновой (РААС) систем в формировании и прогрес-сировании АГ, сердечной недостаточности, хронических заболеваний почек и системного атеросклероза . Кроме того, РААС участвует в процессах роста и развития тканей, модуляции процессов воспаления и апоп-тоза, а также в потенцировании синтеза и секреции ряда нейрогуморальных субстанций . Ключевым звеном РААС является фермент ренин, обусловливающий трансформацию ангиотензиногена в ангиотензин I (АТ1). АТ1 в дальнейшем с помощью ангиотензин-превращаю-щего фермента (АПФ) преобразуется в наиболее активный у человека ангиотензин II (АТ11). Таким образом, от активности ренина зависит тонус РААС в целом и, следовательно, выраженность связанных с ним позитивных и негативных эффектов ее компонентов на ткани-мишени (миокард, сосудистая стенка, почечная ткань), реализующихся через взаимодействие с рецепторами к АТ1 и АТ11, а также рецепторами к альдостерону. Если последующие этапы активации РААС могут осуществляться при участии разных ферментов, то образование АТ1 из ангиотен-зиногена невозможно без участия ренина . Ориентируясь на результаты клинических исследований, можно утверждать, что активность ренина плазмы представляет собой один из наиболее достоверных маркеров неблагоприятного прогноза течения ССЗ. Так, L. Sechi и соавт. (2008) при обследовании 247 больных АГ продемонстрировали, что рост плазменной активности ренина предрасполагает к активации эндотелий-зависимого и плазменного звена гемостаза и, соответственно, увеличивает вероятность тромбозов, в том числе на уровне микроциркуляции, закономерно усугубляющих выраженность поражения органов-мишеней. Обнаружена прямая корреляция между плазменной активностью ренина, сывороточной концентрацией фибриногена, плазменным уровнем D-димера и ингибитора активатора плазмино-гена типа 1, а также признаками гипертензивного поражения сердца и почек . Кроме того, существуют многие обстоятельства, при которых плазменная активность ренина может оказаться стойко повышенной у больного:

АГ, метаболический синдром, сахарный диабет типа 2, абдоминальное ожирение, хроническая болезнь почек. К росту активности ренина плазмы предрасполагают также препараты, блокирующие последующие уровни РААС, в первую очередь, ингибиторы ангитензин-превращаю-щего фермента (иАПФ), а также увеличивающие экскрецию натрия, в частности тиазидовые диуретики .

В последние годы фармакологический контроль за активностью РААС осуществлялся в направлении ограничения продукции АТ11 за счет ингибирования АПФ, блокады рецепторов АТ11 и альдостерона, а также ограничения секреции ренина, преимущественно путем использования р-адреноблокаторов . Анализ механизма действия современных антигипертензивных препаратов, рекомендуемых в качестве препаратов первого ряда, влияющих на РААС, показал, что все они, за исключением р-блокаторов, приводят к увеличению уровня ренина, проренина и АПФ. Так, применение диуретиков сопровождается повышением уровня проренина, ренина, аПф, АТ1, АТ11 в плазме и АТ11 в тканях. Применение иАПФ ассоциируется с более выраженным увеличением содержания проренина, ренина, АПФ и АТ1. Установлено, что применение блокаторов рецепторов АТ1 (БРА) сопровождается стимуляцией всех медиаторов РААС: значимое повышение проренина, ренина, аПф, АТ1, АТ11 в плазме и АТ11 в тканях .

Многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РААС с помощью иАПФ, БРА или альдостерона скорее постулируется, чем реально достигается, так как развивается феномен "ускользания". Для преодоления указанного феномена используются комбинации иАПФ + БРА + р-адреноблокатор, иАПФ+ спиронолактон. Таким образом, самой привлекательной мишенью для фармакологов был и остается ренин, поскольку он является ключевым звеном РААС.

Цель исследования: проанализировать литературные данные об эффективности и безопасности монотерапии и комбинированной терапии прямым ингибитором ренина (ПИР) таких социально значимых заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек, метаболический синдром, сахарный диабет.

Эффективность и безопасность монотерапии алискиреном

Появление ПИР можно рассматривать как способ достижения более полного контроля активности РААС и преодоления феномена "ускользания" . Прямой ингибитор ренина - алискирен (Novartis, Швейцария) действует, связываясь с активным участком молекулы ренина, предотвращает связывание ренина с ангиотензи-ногеном и тем самым блокирует образование АТ1, предшественника АТП. Алискирен прошел клинические исследования, зарегистрирован во многих странах мира, в том числе в России, рекомендован для лечения артериальной гипертонии в виде монотерапии или комбинации с другими гипотензивными средствами.

В результате анализа контролируемых клинических исследований (РКИ) доказана эффективность и безопасность алискирена в качестве антигипертензивного пре-

парата для монотерапии . Так, в 8-не-дельном плацебо контролируемом исследовании проводилась оценка эффективности и безопасности А у 672 больных АГ I-II степеней, выявлено дозозависимое снижение САД и ДАД. Антигипертензивное действие ПИР сохранялось в течение двух недель после его отмены. Алискирен хорошо переносился, частота нежелательных явлений не отличалась от плацебо . Объединенный анализ клинических исследований, включавших 8481 больного , которые получали монотерапию ПИР или плацебо, показал, что однократный прием ПИР в дозе 150 или 300 мг в сутки обусловливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт. ст. соответственно по сравнению со снижением на 5,9 мм рт. ст. у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Исследование антигипертензивного действия ПИР в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: ПИР достоверно больше снижает САД и ДАД, чем рамиприл. Через 12 недель лечения САД и ДАД возвращаются к исходному уровню быстрее после отмены рамиприла, чем после отмены алискире-на. Сравнение гипотензивной эффективности алискире-на, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало, что в этом случае достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе ПИР, чем в группе ра-миприла .

При сопоставлении терапевтического потенциала ПИР с таковым других антигипертензивных лекарственных средств оказалось, что ПИР в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг/сут так же эффективен, как гидрохлор-тиазид (ГХТ) в дозах 6,25, 12,5 и 25 мг/сут . При этом у пациентов с мягкой и умеренной АГ частота достижения целевого уровня АД при применении ПИР в дозе 75 мг/сут составляла 51,9%, а при повышении суточной дозы до 300 мг - 63,9% . По данным L.A Sica и соавт. (2006), для достижения адекватного контроля за величиной АД почти у 45% пациентов с мягкой и умеренной АГ, получавших алискирен в суточной дозе 150-300 мг, возникла необходимость в дополнительном назначении диуретика . Установлено, что выраженность антигипер-тензивного эффекта алискирена в диапазоне доз 75-300 мг/сут была эквивалентной 100 мг/сут лозартана .

По данным исследования A.H. Gradman и соавт. (2005), алискирен в дозе 150 мг/сут обладал сходной эффективностью и сопоставимой безопасностью с ирбесартаном в той же дозе. В условиях РКИ в течение 8 недель с вовлечением 1123 пациентов с мягкой и умеренной АГ было показано, что монотерапия ПИР в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг/сут так же эффективна, как и монотерапия валсартаном в дозах 80, 160 и 320 мг/сут . M. Weir и соавт. (2006) при проведении мета-анализа восьми РКИ, в которых приняло участие 8570 пациентов, установили, что при мягкой и умеренной АГ монотерапия алискире-ном (75-600 мг/сут) приводит к дозозависимому снижению АД независимо от возраста и гендерной принадлежности пациентов. В целом необходимо заключить, что

ПИР эффективно снижает офисное и суточное АД, так же как и эквивалентные дозы других антигипертензив-ных лекарственных средств; возможно, он несколько более эффективен по сравнению с рутинно используемыми дозами иАПФ и БРА. Последнее обстоятельство, видимо, связано с длительным временем, за которое концентрация ПИР уменьшается на 50%, благодаря чему достигается адекватный контроль за АД в ранние утренние часы. Этот факт, вероятно, может иметь серьезное клиническое значение в предотвращении негативных кардио- и цереброваскулярных событий .

Установлена высокая безопасность алискирена как у здоровых волонтеров при проведении испытаний первой фазы, так и у пациентов с АГ. Частота нежелательных реакций, повлекших за собой отказ пациентов от продолжения исследования, была сопоставима с таковой в группе плацебо. Наиболее часто среди побочных эффектов регистрировались усталость, головная боль, гипотония, головокружение и диарея . Необходимо отметить, что частота возникновения побочных эффектов зависит от дозы препарата . Важно, что ПИР не оказывает влияния на метаболизм эндогенного бра-дикинина и субстанции Р, поэтому не приводит к манифестации кашля и ангионевротического отека так часто, как иАПФ. В целом переносимость ПИР сопоставима с таковой антагонистов рецепторов ангиотензина и плацебо . Алискирен не только хорошо переносится пациентами с нарушениями функции печени, но и имеет фармакокинетический профиль, не зависящий от тяжести печеночной недостаточности . Последнее обстоятельство позволяет рассматривать ПИР как препарат выбора у пациентов с АГ с сопутствующей легкой и умеренной печеночно-клеточной недостаточностью. Более того, существуют данные о безопасности применения алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации более 35 мл/мин/ 1,73 м2), сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом и сердечной недостаточностью , а также у лиц старших возрастных групп . Вместе с тем существует потенциальная опасность ухудшения почечной функции на фоне использования ПИР в монотерапии или при комбинировании его с БРА у больных с клинически значимым стенозом почечных артерий, при проведении парентеральной анестезии, а также у лиц, длительно получающих высокие дозы ингибиторов цик-лооксигеназы-2 .

Комбинированная терапия, включающая алискирен. В большинстве случаев больные АГ нуждаются в комбинированной терапии двумя или тремя гипотензивными препаратами для достижения целевого АД . Клиническими исследованиями доказано, что антигипертензив-ная эффективность ПИР увеличивается при комбинации с другими гипотензивными препаратами . Так, установлено, что комбинированное использование алискирена и валсартана оказывает синергичес-кое влияние на степень редукции АД и превосходит эффективность каждого из этих компонентов в виде монотерапии . Влияние алискирена, валсартана и комбинации этих препаратов на АД было изучено в крупном исследовании в 312 клинических центрах (США, Испа-

ния, ФРГ) с участием 1797 больных АГ. К завершению 8-й недели лечения отмечено, что под действием комбинации алискирена и валсартана АД снижается достоверно в большей степени, чем при применении только алиски-рена или валсартана . В 2009 г опубликованы результаты многоцентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность ПИР и ГХТ (начальная антигипертензив-ная терапия); при необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин . К завершению периода монотерапии (12-я неделя) стало ясно, что ПИР приводит к более выраженному снижению АД, чем ГХТ (-17,4/ -12,2 против 4,7/-10,3 мм рт. ст., р<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White и соавт. (2010) проанализировали безопасность и переносимость ПИР в комбинации с БРА и тиа-зидных диуретиков при лечении АГ по данным 13 РКИ, из них 9 краткосрочных (8 недель) и 4 долгосрочных (2652 недели) за период до 31 августа 2009 г. В эти исследования было включено 12942 пациента с АГ 1 и 2-й стадии. В результате краткосрочных исследований установлено, что комбинация ПИР с БРА (валсартаном или лозартаном) или тиазидным диуретиком переносится пациентами аналогично монотерапии этими препаратами. Эти данные были подтверждены и в долгосрочных исследованиях . При этом в краткосрочных исследованиях у пациентов, леченных комбинацией алискирен-+валсартан или алискирен+лозартан, нежелательные реакции были выявлены у 32,2-39,6%, а при монотерапии - у 30,0-39,6% пациентов. В долгосрочных исследованиях нежелательные реакции были отмечены у 55,5% пациентов, получавших комбинацию алискирен+лозар-тан, у 45% - алискирен+диуретик, и существенно не отличались от таковых при монотерапии лозартаном (53,%) и диуретиком (48,9%). Другими словами, безопасность и переносимость комбинированной терапии алискиреном с БРА валсартаном или лозартаном были аналогичны монотерапии указанными препаратами .

Y. Liu и соавт. (2014) в результате анализа 19 РКИ, включающих 13614 больных АГ, получавших комбинированную терапию алискирен+амлодипин и алискирен+гид-рохлоптиазид, пришли к выводу, что комбинированная терапия приводила к достоверно (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Органопротективное действие алискирена. В экспе-

риментах на животных доказана способность алискирена индуцировать вазодилатацию почечных артерий и повышать минутный диурез, приводить к реверсии альбуминурии, снижать образование супероксидных радикалов, оказывать противоспалительное и антиатероскле-ротическое действие, а также способствовать редукции гипертрофии левого желудочка. При этом рено- и кар-диопротекторные качества алискирена были сопоставимы с таковыми валсартана .

Кардиопротективное и нефропротективное действие ПИР подтверждено при лечении больных АГ и хронической болезнью почек во многих клинических исследованиях . S.C. Tang. и соавт. (2012) установили, что у больных недиабетической нефропати-ей добавление ПИР к лозартану существенно уменьшало протеинурию. Авторы связывают нефропротективное действие ПИР с выявленным ими снижением уровней циркуляции интерлейкина-6 и трансформирующего ростового фактора бета (TGF-в) .

Исследование AVOID - Aliskiren in the evaluation of proteinuria in Diabetes (часть программы ASPIRE HIGHER), в котором принимали участие и российские клинические центры, было спланировано для оценки возможностей алискирена в защите органов-мишеней в различных ситуациях, характеризующихся очень высоким риском потенциально фатальных осложнений. У 599 больных диабетической нефропатией с АГ изучали влияние комбинации максимальных доз лозартана и алискирена на мочевую экскрецию альбумина, оцениваемую по отношению альбумин/креатинин мочи. Добавление к лозар-тану (100 мг/сут) алискирена (300 мг/сут) сопровождалось достоверным уменьшением отношения альбумин/ креатинин мочи на 20%, в том числе у 24,7% больных уменьшением данного отношения на 50% и более. В то же время при комбинации лозартана с плацебо уменьшение отношения альбумин/креатинин мочи на 50% и более было достигнуто только у 12,5%. Ренопротектив-ное действие алискирена не зависело от АД . В исследовании M. Ohsawa и соавт. (2013) показано, что добавление алискирена к терапии БРА больных хроническими заболеваниями почек с АГ приводит к более достоверному снижению АД и улучшению функции сердца и почек по сравнению с добавлением беназеприла .

Согласно результатам исследования ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), добавление алис-кирена к стандартной схеме лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) с признаками неблагоприятного прогноза (стойкое повышение в плазме натрий-уретического пептида) и АГ позволило добиться улучшения клинического состояния, снижения соотношения величины митральной регургитации к площади митрального отверстия и трансмитрального кровотока. Благодаря алискирену снизилась концентрация маркеров дез-адаптивной нейрогуморальной активации (уровни в плазме мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и его предшественника, концентрации альдостерона в моче, активности ренина в плазме). При этом уровень МНУП на фоне терапии с добавлением 150 мг алискирена снижался в 5 раз больше, чем при стандартной терапии .

В рандомизированом исследовании ALLAY (The

Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) приняли участие 465 больных АГ, которые получали алиски-рен в дозе 300 мг, лозартан - 100 мг в сутки или их комбинацию. На фоне приема ПИР снижались активность ренина и концентрация альдостерона плазмы, но данные показатели увеличивались при лечении лозартаном. Алис-кирен также вызывал уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, что отражало регресс гипертрофии у больных с АГ и избыточной массой тела. Комбинация алискирена и лозартана приводила к дальнейшему снижению гипертрофии левого желудочка сердца .

Клиническими исследованиями И.М. Фуштей и соавт. (2013) показано, что антигипертензивная терапия ПИР больных гипертензивной нефропатией и метаболическим синдромом в течение 3 мес. достоверно снижала уровни холестерина, триглицеридов, показатели инсули-норезистентности и улучшала функцию почек (снижение микроальбуминурии и повышение клубочковой фильтрации) и функциональное состояние эндотелия сосудов .

Результаты завершившихся исследований программы ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) и ряда других краткосрочных РКИ показали высокую клиническую эффективность и органопротективное действие алис-кирена как в монотерапии, так и в комбинированной терапии . Однако в исследованиях ASPIRE and AVANTGARDE были получены противоречивые результаты. Исследование ASPIRE показало, что добавление алискирена к оптимальной схеме лечения пациентов с инфарктом миокарда не предотвращает развитие ремоделирования левого желудочка, но приводит к более выраженным нежелательным реакциям в виде ренальной дисфункции, гипотензии и гиперкалиемии .

Определенные надежды связывались с двойной блокадой РААС с помощью комбинации алискирена и стандартной терапии (иАПФ или БРА) у больных сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском сердечно-сосудистых и почечных осложнений. В исследовании ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Diseases Endpoints (часть программы ASPIRE HIGHER) принял участие 8561 пациент. Первичная цель данного исследования состояла в оценке эффективности добавления алис-кирена к стандартной терапии по влиянию на комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть и осложнения: успешная реанимация, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, незапланированная госпитализация по причине ХСН; развитие терминальной хронической почечной недостаточности, удвоение сывороточного креатинина, смерть от причин, связанных с поражением почек). Это исследование было досрочно прекращено из-за отсутствия эффективности добавления алискирена к стандартной терапии и нежелательных реакций в виде нефатального инсульта, нарушения функции почек, гиперкалиемии и гипотонии. На основании полученных фактов комбинированная терапия алискиреном и иАПФ или БРА пациентам с АД и диабетом или почечной недостаточностью не рекомендована . Затем Комитет по медицинским продуктам Европейского медицинского Агентства и Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США сообщили, что гипотензивные средства,

Не противоречит результатам ALTITUDE сообщение G. Mihai и соавт. (2013), установивших в РКИ ускоренное по сравнению с плацебо прогрессирование атеросклероза аорты при приеме алискирена в дозе 300 мг в сутки в течение 36 недель при анализе результатов трехмерной магнитно-резонансной томографии у пациентов с кардиоваскулярной болезнью . В связи с этим фактом исследование было досрочно прекращено.

Еще одно разочарование принесло сообщение о результатах исследования ASTRONAUT. Предполагали, что добавление алискирена к традиционной терапии сердечной недостаточности иАПФ, антагонистами альдостеро-на и блокаторами рецепторов ангиотензина возымеет дополнительный эффект на уровень смертности и риск повторных госпитализаций. Однако полученные результаты продемонстрировали достоверное отсутствие разницы между контрольной группой и группой пациентов, леченных комбинацией препаратов с добавлением алискирена, по первичным конечным точкам - числу регос-питализаций и смертей от ССЗ. Одновременно повысился риск побочных действий в виде гиперкалиемии, гипо-тензии и почечной недостаточности по сравнению с плацебо .

Таким образом, в литературе существуют противоречивые данные о результатах лечения алискиреном в комбинации с иАПФ или БРА. Возможно, эти противоречия связаны с тем, что в исследовании ALTITUDE лечение проводилось высокой дозой (330 мг/сут) алискирена в комбинации с высокими дозами иАПФ или БРА. Недавние исследования W.P. Wu и соавт. (2012) установили, что добавление 150 мг алискирена к терапии иАПФ или БРА 103 китайских пациентов с хронической болезнью почек в течение 6 мес. способствовало контролю АД и уменьшению протеинурии как в группе с сопутствующим диабетом 2-го типа, так и без него. При этом не отмечено существенных изменений скорости клубочковой фильтрации и концентрации калия, кроме того, алискирен не только снижает активность ренина в плазме, но и оказывает влияние на экспрессию рецепторов проренина, которые играют важную роль обмене калия .

В Канаде 903346 пациентов в возрасте 66 лет и старше, которые были госпитализированы с различными заболеваниями (гиперкалиемия, острая ишемия почек, мозговой инсульт), получали лечение алискиреном в сочетании с иАПФ или БРА в течение 28 мес. В результате многофакторного анализа установлено, что терапия алиски-реном не ассоциировалась с существенным увеличением риска госпитализации по поводу гиперкалиемии, инсульта или острой почечной недостаточности. Лечение ПИР в сочетании иАПФ или БРА пациентов с хронической болезнью почек, диабетом, ХСН в течение 28 мес. также не сопровождалось усилением побочных эффектов . К аналогичным выводам пришел исследователь R.M. Touyz (2013) из Канады .

Заключение

Таким образом, на основе анализа приведенных выше

результатов исследований можно заключить, что прямой ингибитор ренина алискирен имеет высокий антигипер-тензивный потенциал, благоприятный терапевтический профиль, высокую безопасность, хорошую переносимость, обладает выраженным органопротективным действием. Многоцентровыми рандомизированными исследованиями доказана эффективность и безопасность комбинированной терапии алискирен+амлодипин, алиски-рен+амлодипин+гидрохлортиазид при АГ различного генеза. Следовательно, алискирен показан большинству пациентов, страдающих АГ, в качестве дополнительного класса антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии, и это отражено в российских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертонии (2010). В эту группу могут быть отнесены и пациенты с установленной избыточной активацией РААС, имеющие АГ различного генеза, метаболический синдром, ожирение, хроническую почечную недостаточность, хроническую болезнь почек, а также АГ у женщин в менопаузе и постменопаузе.

Тем не менее, остается ряд нерешенных вопросов, в частности комбинированная терапия алискиреном и иАПФ или БРА, которые требуют проведения дополнительных исследований.

Литература

1. Васюк Ю.А., Садулаева И.А., Ющук Е.Н. и др. Ингибиторы ренина - новое направление в лечении артериальной гипертонии // Тер. архив. - 2010. - № 9. - С. 53-59.

2. Доклад ВОЗ о глобальной ситуации по проблемам НИЗ. Анализ глобального бремени неинфекционных болезней, их факторов риска и детерминантов. - Женева: ВОЗ, 2011. - 176 с.

3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

4. Мухин Н.А., Фомин В.В. Ренин - мишень прямой фармакологической блокады при артериальной гипертонии // Тер. архив. - 2009. - № 8. - С. 5-9.

5. Фуштей И.М., С.Л. Подсевахина, А.И. Паламарчук и др. Влияние антигипертензивной терапии на функциональное состояние почек, показатели метаболического статуса и активность воспаления у больных с гипертензивной нефро-патией // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2013. - Т. 14, № 1. - С. 63-67.

6. Чазова И.Е., Фомин В.В., Пальцева Е.М. Прямой ингибитор ренина алискирен - новые возможности защиты почек при артериальной гипертензии // Клиническая нефрология. -2009. - № 1 - С. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial // Hypertension. - 2008. - Vol. 26. - P. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): a randomised, parallel-group trial // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - P. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Aliskiren ameliorates renal inflammation and fibrosis induced by unilateral ureteral

obstruction in mice // J. Urol. - 2011. - Vol. 186. - P. 694-701.

11. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens.

2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin and the putative prorenin receptor // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 10691076.

13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Vol. 65, No. 14. - P. 1323-1332.

14 .Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Renal and hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy human // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - No. 25. -P. 3199-3205.

15 .Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - P. 1125-1135.

16. Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. Differential effects of aliskiren/amlodipine combination and high-dose amlodipine monotherapy on endothelial function in elderly hypertensive patients // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, No. 1. - P. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. No increase in adverse events during aliskiren use among ontario patients receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin-receptor blockers // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29. - No. 5. -P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients // Circulation. - 2005. -Vol. 111. - P. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension // Hypertension. - 2007. - Vol. 49, No. 5. - P. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. et al. Renin inhibitor aliskiren improves impaired nitric oxide bioavailability and protects against atherosclerotic changes // Hypertension. - 2008. -Vol. 52. - P. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52, No. 5. - Р. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. aliskiren/ hydrochlorothiazide in hypertension: indirect meta-analysis of trials comparing the two combinations vs. monotherapy // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, No. 2. - P. 268-278.

24. Mende C.W. Application of direct renin inhibition to chronic kidney disease // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2010. - Vol. 14. -P. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Aliskiren effect on plaque progression in established atherosclerosis using high resolution 3D MRI (ALPINE): a double-blind placebo-controlled trial [Электронный ресурс] // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - Vol. 2, No. 3.

Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure // Circ. Heart Fail. - 2008. - Vol. 1. - P. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et al. Impaired post-infarction cardiac remodeling in chronic kidney disease is due to excessive renin release // Lab. Invest. - 2012. - Vol. 92, No. 12. - P. 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, an oral renin

inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24hour blood pressure control in patients with hypertension // Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. et al. Addition of aliskiren to angiotensin receptor blocker improves ambulatory blood pressure profile and cardiorenal function better than addition of benazepril in chronic kidney disease // Int. Mol. Sci. - 2013.

Vol. 14. - P. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial // Lancet. - 2007.

Vol. 370. - P. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan // Am. J. Hypertens. - 2007.

Vol. 20. - P. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Plasma renin activity testing to guide triple antirenin system drug therapy in a patient with difficult-to-treat hypertension // Ann. Pharmacother. - 2013.

Vol. 47, No. 11. - P. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren. A 12-month randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide // Circulation. -2009. - Vol. 119. - P. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Relationship of plasma renin with a prothrombotic state in hypertension: relevance for organ damage // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, No. 12.

37. Sen S., Sabэrlэ S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: review of efficacy and safety data with focus on past and recent clinical trials // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2013. - Vol. 4, No. 5. - P. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is well tolerated and has sustained BP-lowering effects alone or in combination with HCTZ during long-term (52-weeks) treatment of hypertension // Eur. Heart J. - 2006. - 27, abstract suppl. - P. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. Aliskiren in left ventricular hypertrophy (ALLAY) trial investigators. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy // Circulation. -2009. - Vol. 119. - P. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodeling following myocardial infarction with systolic dysfunction // Eur. Heart J.

2011. - Vol. 32. - P. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003-2004 secondary prevention trials // Hypertens. Res. - 2005. -Vol. 28. - P. 385-407.

42. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibition in the management of cardiovascular disorders // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2003. - Vol. 3. - P. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. Interruption of prolonged ramipril treatment in hypertensive patients: effects on the reninangiotensin system // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996.

Vol. 10, No. 5. - P. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. et al. Aliskiren reduces home blood pressure and albuminuria in patients with hypertensive nephrosclerosis // Clin. Exp. Nephrol. - 2013. - Vol. 17, No 3. -

45. Spence J.D. Physiologic tailoring of treatment in resistant hypertension // Current Cardiology Reviews. - 2010. - Vol. 6. -P. 119-123.

46. Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren combined with losartan in immunoglobulin A nephropathy: an open-labeled pilot study // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - Vol. 27, No. 2. - P. 613618.

47. Touyz R.M. Combination antihypertensive treatment with aliskiren and blockers of the Renin-Angiotensin system-reassurance but with a note of caution // Can. J. Cardiol. - 2013.

Vol. 29, No. 5. - P. 521-523.

48. Turnbull F. Effect of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials // Lancet. - 2003. -Vol. 362. - P. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., Kilo C. et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Vol. 8. - P. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. - P. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hepatic impairment // Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47, No. 2. - P. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Lack of pharmacokinetic interactions of aliskiren, a novel direct renin inhibitor for the treatment of hypertension, with the antihypertensives amlodipine, valsartan, hydrochloro-thiazide (HCTZ) and ramipril in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pract.

2006. - Vol. 60. - P. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. - 2005.

Vol. 45. - P. 163-169.

54. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers // Current Hypertensions Reports. - 2002. - Vol. 4. - P. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27, abstract suppl. - P. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Comparative effect of direct renin inhibition and AT1R blockade on glomerular filtration barrier injury in the transgenic Ren2 rat // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2010. - Vol. 298. - P. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren in combination with angiotensin receptor blockers and thiazide diuretics: A pooled analysis of clinical experience of 12,942 patients // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2010. - Vol. 12, No. 10. - P. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. A retrospective aliskiren and losartan study in non-diabetic chronic kidney disease // World Journal of Nefrology. - 2013. - Vol. 2, No. 4. - P. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. Aliskiren add-on therapy effectively reduces proteinuria in chronic kidney disease: An open-label prospective trial [Электронный ресурс] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. Effectiveness of the direct renin inhibitor, aliskiren, in patients with resistant hypertension // Int. Heart J. - 2013. - Vol. 54, No. 2. - P. 88-92.

Поступила 12.03.2014

Колпакова Алла Федоровна, докт. мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории био-

информатики ФГБУ "Конструкторско-технологичес-кий институт вычислительной техники" СО РАН. Адрес: 630090, г Новосибирск, ул. акад. Ржанова, 6. E-mail: [email protected]

УДК 616.24-008.331.1-085

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА В ЛЕЧЕНИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

С.Н. Иванов1, Т.Г. Волкова1, Р.В. Волков2, Ю.А. Хрусталева1, В.Г. Ефименко1

1ФГБУ "Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России 2Государственная Новосибирская областная клиническая больница E-mail: [email protected]

ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST IN THE TREATMENT OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION (LITERATURE REVIEW)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

federal State Institution "Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology n.a. асас1. E.N. Meshalkin" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Novosibirsk State Regional Hospital

В аналитической статье представлен обзор литературы по использованию антагонистов рецепторов эндотелина в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Обсуждаются основные препараты, широко используемые в практике, - это бозентан (траклир) и амбризентан. В настоящее время в России зарегистрированы оба препарата этой группы. В статье приводятся основные клинические исследования по применению антагонистов рецепторов эндотелина.

Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, бозентан (траклир), амбризентан.

This analytical article provides а review of the literature for using the endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. The authors discuss the use of two main drugs widely used in clinical practice: bosentan (Tracleer) and ambrisentan. Both these drugs have been registered in the Russian Federation. The article presents findings of the main clinical trials of endothelin receptor antagonists. Key words: pulmonary arterial hypertension, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - заболевание, характеризующееся обструкцией сосудов и различной степенью вазоконстрикции, ведущих к повышению резистентности легочных сосудов и правожелудочковой сердечной недостаточности (ПЖН) . Без лечения ЛАГ в конечном итоге приводит к развитию ПЖН и смерти. Медиана выживаемости нелеченных пациентов составляет 2,8 лет . Эпидемиологические данные разнятся, но распространенность заболевания в Европе оценивается на уровне 15 случаев на миллион человек .

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития ЛАГ, включают в себя дисфункцию легочных сосудов, которая приводит к дисбалансу вазоактивных субстанций и факторов пролиферации, что ведет к развитию ремоделирования сосудов и легочной вазоконст-рикции. Эндотелин (ЭТ) рассматривается в качестве важного медиатора развития ЛАГ. Установлено, что при ЛАГ повышается уровень ЭТ-1, что способствует прогресси-рованию заболевания . Выявлена значимая корреляция

между сывороточным уровнем эндотелина 1 и тяжестью заболевания, определенной по уровню легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), среднего давления в легочной артерии (сДЛА) и давления в правом предсердии . Ранее были опубликованы детализированные, основанные на доказательствах рекомендации по лечению ЛАГ .

Существуют два фармакологических подхода к лечению заболевания: применение препаратов группы поддерживающей или симптоматической терапии (направленной на снижение степени вазоконстрикции, одышки и тромбоэмболических осложнений) и применение препаратов, воздействующих на патофизиологические механизмы развития заболевания. Антагонисты рецептора ЭТ-1 являются препаратами, способными ограничивать как вазоконстрикторное, так и пролиферативное влияние эндотелина, и таким образом улучшать клиническое течение заболевания .

Траклир (бозентан) является первым и в настоящее

Действие ингибитора ренина алискирена (торговое название Расилез) направлено на снижение артериального давления крови. Он останавливает цепь превращений ангиотензина и способствует расширению артерий. Назначается пациентам с гипертензией, дает устойчивый эффект. Может быть рекомендован при сопутствующем сахарном диабете, ожирении и нефропатии.

При снижении объема циркулирующей крови или недостаточном ее поступлении в почечные артерии (спазм, атеросклероз) в почках начинает вырабатываться ренин. Он запускает цепь биохимических реакций последовательного превращения – ангиотензиноген-ангиотензин 1-ангиотензин 2. Именно последний пептид является сильным сосудосуживающим веществом, которое:

  • провоцирует выброс адреналина, норадреналина и дофамина надпочечниками;
  • способствует высвобождению катехоламинов из нервных окончаний;
  • увеличивает образование альдостерона (задерживает натрий и воду);
  • активизирует синтез веществ, усиливающих воспалительную реакцию и процессы замещения функционирующих клеток соединительной тканью (фиброз и склероз).

В результате всех этих действий повышается уровень крови. У алискирена (прямого ингибитора ренина) есть очень важная особенность, которая отличает его от ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

При снижении количества ангиотензина 2 почки по механизму обратной связи увеличивают образование ренина. Расилез тормозит активность ренина, разрывая этот порочный круг, что приводит к существенному уменьшению риска острых нарушений кровообращения.

Как помогает при гипертензии прямой ингибитор ренина

Доказано, что Расилез обеспечивает снижение артериального давления на протяжении суток, в том числе и в опасное время для сосудистых катастроф – ранние утренние часы. Через 10 — 15 дней почти у всех пациентов отмечается гипотензивная реакция, восстанавливаются нормальные значения гемодинамических показателей. Такой эффект не изменяется на протяжении года при условии регулярного применения.

После отмены препарата давление повышается плавно на протяжении 4 — 6 недель до исходных значений без резких скачков и роста активности ренина. Спустя месяц после прекращения приема показатели все еще остаются сниженными.

Первая доза Расилеза не вызывает чрезмерного падения давления и возрастания в ответ на расширение артерий. Препарат используется как для монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, каналов кальция, мочегонными.

Показания к назначению Расилеза

Препарат рекомендуется при гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензиях. Он позволяет достичь рекомендуемого уровня артериального давления при сопутствующем сахарном диабете без риска повышения содержания глюкозы крови. Величина гипотензивного эффекта не зависит от массы тела, возраста, пола больного.

Расилез хорошо переносится при , . При лечении пациентов с сахарным диабетом, осложненном нефропатией, отмечено уменьшение потери белка с мочой.

Режим дозирования

Назначение препарата бывает для самостоятельной терапии, его также включают в комплексное лечение для усиления гипотензивного действия других медикаментов. Таблетки пьют один раз в день, вначале по 150 мг, затем после 2 недель применения при неудовлетворительном результате доза повышается до 300 мг в сутки. Прием пищи не влияет на усвоение Расилеза. Желательно ежедневно использовать лекарство в одно и то же время.

Для пожилых людей и при нарушении функции печени и почек (легкой и умеренной степени) коррекция дозы не требуется.

Противопоказания

Не рекомендуется применение Расилеза при установленной непереносимости компонентов таблеток или тяжелой почечной и печеночной недостаточности. С осторожностью он назначается пациентам с такими диагнозами:

  • нефротический синдром;
  • сужение одной или двух артерий почек;
  • декомпенсированное течение сахарного диабета;
  • сниженный объем циркулирующей крови и содержание натрия;
  • повышенная концентрация калия крови;
  • недостаточность почек, требующая регулярного гемодиализа.

Нет данных о безопасности применения при единственной почки, после пересадки почек, у детей и подростков до 18 лет.

Опасны ли ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы при беременности

Установлено, что прием средств, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему беременными женщинами приводит к нарушению развития плода и тяжелому состоянию новорожденных. Это повышает риск патологий, которые могут вызвать их смерть. В связи с этим при назначении препарата в детородном возрасте пациентки должны быть проинформированы о необходимости надежной контрацепции в период терапии.

Если все же беременность наступила, то следует немедленно отменить препарат. Из-за недостаточности данных о проникновении алискирена в грудное молоко он считается противопоказанным в период лактации.

Побочные реакции

Одним из достоинств Расилеза является его хорошая переносимость и относительная безопасность. Чаще всего у пациентов отмечаются кожная сыпь, зуд и диарея. Незначительно понижается содержание гемоглобина и повышается уровень калия крови. Эти состояния протекают в легкой форме и не требуют дополнительного лечения или отмены препарата. На фоне длительной терапии не выявлено изменений показателей углеводного или липидного обмена, содержания мочевой кислоты.

Стоимость ингибитора ренина и препараты-аналоги

Расилез выпускается Новартис фарма (Швейцария) в таблетках по 150 и 300 мг. В упаковке может содержаться 14 и 28 штук. По предоставленным данным, средняя стоимость медикамента составляет:

  • таблетки 150 мг №28 – 3100 рублей;
  • таблетки 300 мг №28 – 3450 рублей, 1560 гривен.

Других препаратов, содержащих алискирен, среди зарегистрированных медикаментов в России и Украине нет. Он входит в состав комбинированных лекарственных средств с торговыми наименованиями:

  • Ко-Расилез (содержит 150 или 300 мг алискирена и 12,5 или 25 мг гидрохлортиазида);
  • Расилам (помимо 150 или 300 мг алискирена в таблетку входит 5 или 10 мг амлодипина).

Прямые ингибиторы ренина применяются для лечения артериальной гипертензии. Представителем этой группы препаратов является Расилез. Он помогает эффективно и безопасно понизить давление крови. Применяется при недостаточной эффективности основных гипотензивных средств как монопрепарат или входит в комбинированную терапию. Хорошо переносится, не нарушает обменных процессов, при отмене нет синдрома рикошета.

Противопоказан при беременности и тяжелой почечной или печеночной недостаточности. Имеет высокую стоимость, полных аналогов в аптечных сетях нет.

Полезное видео

Смотрите на видео о ренин-ангиотензин-альдостероновой системе:

Читайте также

Современные, новейшие и самые лучшие препараты для лечения гипертонии позволяют контролировать свое состояние с наименьшими последствиями. Какие препараты выбора назначают врачи?

  • Назначаются сартаны и препараты, их содержащие, при необходимости снизить давление. Есть специальная классификация лекарственных средств, а также их делят на группы. Можно выбрать комбинированные или последнего поколения в зависимости от проблемы.
  • Врач практически в 100% случаев назначит адреноблокаторы при гипертонии. Некоторые из применяемых могут оказаться под запретом. Какие препараты назначит - альфа или бета блокаторы?
  • При лечении гипертонии в некоторые препараты входит вещество эпросартан, применение которого помогает нормализовать давление. Влияние взято за основу в таком лекарственном средстве, как Теветен. Есть аналоги со схожим действием.
  • Измениться давление при стрессе может как в сторону повышения, так и снизиться. Почему так происходит? Какие принимать препараты при повышенном или низком давлении?
  • Препарат эналаприл при гипертонии помогает многим пациентам. Есть и аналогичные ингибиторы апф, которыми можно его заменить при лечении - каптоприл, энап. Как часто принимать от давления?



    • Вернуться к номеру

    Прямые ингибиторы ренина - новый класс антигипертензивных лекарственных средств: потенциальные возможности и перспективы

    Согласно классическим представлениям, ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции уровня АД и водно-электролитного баланса. Исследованиями последних десятилетий показано большое значение повышения активности РАС в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), хронических заболеваний почек (ХЗП), системного атеросклероза . Кроме того, РАС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления и апоптоза, а также потенциации синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций . Основным кондуктором, обеспечивающим практически все известные эффекты РАС, является ангиотензин II. Последний реализует свои тонические влияния посредством стимуляции специфических рецепторов. Установлено, что активация АТ 1 - и АТ 2 -рецепторов приводит к противоположным результатам. АТ 1 -рецепторы обусловливают вазоконстрикторный эффект, стимулируют освобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина, кортикотропин-рилизинг-фактора. Физиологическая роль АТ 3 -, АТ 4 - и АТ х -рецепторов продолжает изучаться.

    В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что ангиотензин II способствует накоплению коллагенового матрикса, продукции цитокинов, адгезивных молекул, активации внутриклеточной сигнальной системы (multiple intracellular signaling cascades) посредством стимуляции киназы митоген-активирующего протеина (mitogen-activated protein), киназы тирозина и различных факторов транскрипции .

    Многочисленными исследованиями подтверждено участие активации РАС в процессах ремоделирования сердца. Так, большое значение придается участию ангиотензина II в процессах формирования патологической гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), которая связана не только с увеличением массы миокарда, но и ассоциируется с качественными изменениями в кардиомиоците и накоплением внеклеточного коллагенового матрикса . Ангиотензин II непосредственно способствует повышению экспрессии генов фетального фенотипа , таких как гены тяжелых цепей β-миозина, скелетного α-актина, предсердного натрийуретического фактора. Увеличение экспрессии фетальных изоформ контрактильных протеинов приводит к повышению массы ЛЖ с последующим снижением вначале релаксационной, а затем и тотальной насосной функции сердца . Кроме того, ангиотензин II способствует экспрессии immediate-early или фетальных генов, таких как jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ответственных за интенсивность внутриклеточного протеинсинтеза . И хотя роль активации этих генов до конца не ясна, многие исследователи связывают повышение их экспрессии с нарушением внутриклеточного сигнального каскада и активизацией фетального типа обмена веществ .

    Установлено, что ангиотензин II может играть центральную роль и в процессах ремоделирования артерий, интенсификации оксидантного стресса и апоптоза . Кроме того, ангиотензин II может принимать участие в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии , сердечной недостаточности , атеросклеротического повреждения сосудов , диабетической и недиабетической нефропатий , ангиопатий при сахарном диабете , эклампсии беременных, болезни Альцгеймера и многих других заболеваниях .

    Необходимо отметить, что неблагоприятное влияние ангиотензина II в отношении прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний осуществляется независимо от его вазопрессорного эффекта . Вместе с тем участие большинства молекулярных и клеточных механизмов РАС в прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний подтверждено в экспериментальных исследованиях, или in vitro . В этой связи клиническое и прогностическое значение многих из них еще придется установить .

    Таким образом, ангиотензин II представляется центральным звеном в сложном каскаде активации РАС, оказывающей негативное влияние на структурные и функциональные характеристики сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем секреция ренина является первым и важнейшим этапом в повышении синтеза ангиотензина I, ангиотензина II и других продуктов каскада РАС в целом . Причем реализация всех последующих эффектов РАС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы . Последние представлены не только в мезангиальной ткани почек, как это предполагалось ранее, но и в субэндотелии артерий, в том числе ренальных и коронарных . Ренин обладает высокой аффинностью к формированию специфической связи с собственными рецепторами. Связанный с рецептором ренин индуцирует серию внутриклеточных процессов, результатом которых является повышение образования ангиотензина II . Необходимо отметить, что описанный тип рецепторов обладает способностью связывать и проренин с последующей реализацией процессов активации синтеза ангиотензина II. В настоящее время установлено, что проренин является мощным предиктором возникновения микрососудистых осложнений при сахарном диабете, хотя механизм, лежащий в основе этого процесса, до конца не ясен . В связи с этим ограничение активности компонентов РАС рассматривается как эффективный способ медикаментозного вмешательства при прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний.

    Необходимо отметить, что в последние годы фармакологический контроль за активностью РАС осуществлялся в направлении ограничения продукции ангиотензина II за счет ингибирования ангиотензинпревращающего фермента, блокады рецепторов ангиотензина II и альдостерона, а также благодаря ограничению секреции ренина, преимущественно путем использования бета-адреноблокаторов . В то же время многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РАС скорее постулируется, чем реально достигается. Установлено, что использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) часто ассоциируется с активацией альтернативных путей активации РАС. Так, для ИАПФ это сопряжено с повышением активности тканевых химаз и протеаз, а также секреции ренина и альдостерона, а для АРА — с увеличением синтеза ангиотензина II и альдостерона без соответствующего увеличения пула эндогенного брадикинина . В клиническом смысле этот феномен проявляется в так называемом ускользании (escape phenomenon) антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов РАС при их длительном применении. К попыткам преодоления указанного феномена относятся использование комбинаций «ИАПФ + АРА», «ИАПФ + бе-та-адреноблокатор», «ИАПФ + спиронолактон (эплеренон)». Появление прямых ингибиторов ренина (ПИР), способствующих снижению секреции последнего и ограничивающих интенсивность продукции ангиотензина II, стало рассматриваться как возможный способ достижения более полного контроля за активностью РАС и преодоления escape phenomenon .

    Кирены — новый класс антигипертензивных лекарственных средств

    Первые ПИР (эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого столетия , а клинические результаты, касающиеся их использования у здоровых волонтеров и пациентов с АГ, стали доступны с конца 80-х годов . Вместе с тем исследователи столкнулись с рядом трудностей, преимущественно связанных с чрезвычайно низкой биодоступностью ПИР в желудочно-кишечном тракте (менее 2), коротким периодом полужизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме, что существенным образом ограничивало потенциальный терапевтический потенциал киренов вообще . В связи с этим в течение достаточно длительного времени кирены не рассматривались как перспективный класс антигипертензивных лекарственных средств, тем более что 90-е годы прошлого столетия являлись периодом расцвета ИАПФ, а конец тысячелетия — АРА. Первый успех к киренам пришел только после синтеза CGP 60536 — непептидного низкомолекулярного ингибитора ренина, пригодного для приема внутрь, получившего название алискирена . К настоящему времени препарат прошел все этапы клинических испытаний и с апреля 2007 года рекомендован для лечения АГ в США и странах Евро-союза .

    Фармакокинетические и фармакодинамические эффекты алискирена

    Алискирен обладает благоприятными физико-химическими свойствами, включая высокую растворимость (> 350 мг/мл при pH = 7,4) и гидрофильность, что существенно улучшает биодоступность препарата . В экспериметальных условиях было установлено, что после приема первой дозы пик плазменной концентрации достигается через 1-2 часа, биодоступность находится в пределах 16,3 %, а период полужизни составляет 2,3 часа . У здоровых волонтеров фармакокинетические качества препарата оценивались в диапазоне доз от 40 до 1800 мг/сут. . Оказалось, что плазменная концентрация алискирена прогрессивно возрастает после приема ранжированных доз 40-640 мг/сут, достигая максимума через 3-6 ч. Средний период полужизни составляет 23,7 часа. Причем стабильность плазменного содержания алискирена наблюдается через 5-8 дней постоянного приема . Кроме того, исследователи отметили способность препарата к умеренной кумуляции при использовании в высоких дозах, а также наличие прямой зависимости уровня биодоступности от приема пищи . Необходимо отметить, что фармакокинетические характеристики алискирена не зависят от гликемии натощак и плазменной концентрации гликозилированного гемоглобина . Кроме того, препарат имеет сопоставимый кинетический профиль у представителей различных рас и этнических групп . Алискирен умеренно связывается с протеинами плазмы крови, причем интенсивность этого взаимодействия не зависит от его плазменной концентрации . Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде преимущественно с желчью, экскреция с мочой составляет менее 1 % . Особенностями препарата являются низкая конкурентность с другими лекарственными средствами за связь с белками плазмы крови и отсутствие необходимости в деградации на цитохромах системы Р450. Алискирен в широком диапазоне доз не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм варфарина, ловастатина, атенолола, целекоксиба, циметидина и дигоксина . Кроме того, препарат в суточной дозе 300 мг внутрь не изменяет фармакокинетический профиль других антигипертензивных лекарственных средств, таких как рамиприл (10 мг/сут), амлодипин (10 мг/сут), валсартан (320 мг/сут), гидрохлортиазид (25 мг/сут) .

    Алискирен представляет собой высокоселективный непептидный ингибитор синтеза ренина, превосходящий в этом отношении других представителей этого класса . Препарат не оказывает дополнительного ингибирующего влияния на другие аспартатные пептидазы, такие как катепсин D и пепсин, ни в экспериментальных, ни в клинических условиях . Причем алискирен приводит к значительной блокаде секреции ренина даже в относительно низких дозах и при ограниченной биодоступности .

    Ранние исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РАС и дозозависимому снижению уровня системного АД . Так, у здоровых волонтеров препарат при однократном приеме по сравнению с плацебо приводит почти к 80 % редукции исходной концентрации ангиотензина II, хотя содержание ренина в плазме при этом снижается более чем в десять раз. Увеличение времени наблюдения с одного до восьми дней при продолжении постоянного приема алискирена способствовало сохранению глубокой блокады РАС за счет редукции плазменного пула ангиотензина II на 75 % от исходного уровня. В дозе 160 мг/сут алискирен оказывает такое же депрессирующее влияние на плазменную концентрацию ангиотензина II, как и ИАПФ эналаприл в дозе 20 мг/сут. Кроме того, в дозе более 80 мг/сут препарат способствует существенному регрессу плазменного содержания альдостерона (Nussberger et al., 2002).

    В когорте пациентов с АГ на протяжении четырех недель терапии алискирен в дозе 75 мг/сут приводил к редукции плазменной активности ренина (ПАР) на 34 ± 7 % от исходного уровня, после повышения дозы до 150 мг/сут препарат способствовал снижению ПАР на 27 ± 6 % к исходу восьмой недели постоянного приема . Необходимо отметить, что первоначальное значительное снижение активности ренина плазмы крови сопровождается постепенным его повышением, не достигающим исходного уровня. Важно, что этот феномен не сопровождается потерей антигипертензивного эффекта препарата . Тем не менее возможность реализации феномена «ускользания» секреции ренина из-под влияния алискирена привела к необходимости продолжения исследований в направлении оценки перспектив эффективности комбинации ПИР и АРА, также способных редуцировать активность ренина плазмы. Так, в небольшом пилотном перекрестном исследовании было установлено, что алискирен в дозе 300 мг/сут превосходит валсартан в дозе 160 мг/сут в отношении редукции активности ренина плазмы крови. Вместе с тем комбинация алискирена и валсартана в половинных суточных дозах оказалась предпочтительней по сравнению с изолированным использованием каждого из препаратов по способности блокировать активность РАС. Это выразилось в более глубоком снижении не только ПАР, но и уровней ангиотензина II и ангиотензина II. Исследователи пришли к заключению о синергичности влияния обоих препаратов на активность РАС . Аналогичные данные были получены O’Brien et al. (2007) при применении алискирена (150 мг/сут) в комбинации с гидрохлортиазидом, рамиприлом или ирбесартаном у пациентов с мягкой и умеренной АГ . Оказалось, что алискирен способствовал достоверной редукции ПАР на 65 % (p < 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

    Таким образом, алискирен способен осуществлять достаточно серьезную блокаду РАС, что сопровождается ожидаемыми клиническими эффектами в виде редукции сосудистого тонуса и снижения системного АД. Однако препарат не лишен и принципиально негативных качеств, связанных прежде всего с реализацией феномена «ускользания» ПАР, что в принципе характерно для всех лекарственных средств, опосредующих свой фармакодинамический эффект путем хронической блокады РАС . Установлено, что теоретические опасения, касающиеся снижения эффективности алискирена вследствие восстановления секреции ренина или наличие синдрома отмены после внезапного отказа от лечения, не подтверждаются клиническими наблюдениями .

    Результаты основных клинических исследований, посвященных применению алискирена у больных с артериальной гипертензией

    Исследования клинической эффективности алискирена были направлены на получение доказательств существования его преимуществ, касающихся антигипертензивного потенциала и способности реализовывать благоприятный эффект в отношении органов-мишеней, по сравнению с плацебо, с другими представителями антигипертензивных лекарственных средств, в том числе ИАПФ и АРА.

    При сопоставлении терапевтического потенциала алискирена с другими представителями антигипертензивных лекарственных средств оказалось, что препарат в ранжированных дозах 75, 150, 300 мг в сутки так же эффективен, как и гидрохлортиазид в дозах 6,25; 12,5 и 25 мг в сутки . При этом у пациентов с мягкой и умеренной АГ частота достижения целевого уровня АД при применении алискирена в дозе 75 мг/сут составляла 51,9 %, а при повышении суточной дозы до 300 мг — 63,9 % . По данным Sica et al. (2006) для достижения адекватного контроля за величиной АГ почти у 45 % пациентов с мягкой и умеренной АД, получавших алискирен в суточной дозе 150-300 мг, возникла необходимость в дополнительном назначении диуретика . Установлено, что алискирен в ранжированных дозах (37,5; 75; 150; 300 мг внутрь однократно) проявляет способность к дозозависимому снижению системного АД. При этом выраженность антигипертензивного эффекта алискирена в диапазоне доз 75-300 мг/сут была эквивалентна 100 мг/сут лосартана . По данным исследования Gradman et al. (2005), алискирен в дозе 150 мг/сут обладал сходной эффективностью и был сопоставим по безопасности с ирбесартаном в той же дозе . В условиях рандомизированного контролируемого перекрестного 8-недельного исследования с вовлечением 1123 пациентов с мягкой и умеренной АГ было показано, что монотерапия алискиреном в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг в сутки так же эффективна, как и монотерапия валсартаном в дозах 80, 160 и 320 мг в сутки . При этом комбинированное использование алискирена и валсартана обладает синергичным влиянием на степень редукции АД и превосходит эффективность каждого компонента этой комбинации в виде монотерапии .

    Weir et al. (2006) при проведении метаанализа восьми РКИ (n = 8570) установили, что среди пациентов с мягкой и умеренной АГ монотерапия алискиреном (75-600 мг/сут) приводит к дозозависимому снижению АД независимо от возраста и гендерной принадлежности пациентов .

    В целом следует отметить, что алискирен эффективно снижает офисное и суточное АД, как и эквивалентные дозы других антигипертензивных лекарственных средств, и, возможно, он несколько более эффективен по сравнению с рутинно используемыми дозами ИАПФ и АРА. Последнее обстоятельство, возможно, связано с длительным периодом полужизни алискирена, благодаря чему достигается адекватный контроль за АД в утренние часы. Этот факт, вероятно, может иметь серьезное клиническое значение в превенции кардио- и цереброваскулярных событий .

    Органопротекторные качества алискирена

    Установлено, что хроническая блокада РАС у пациентов с АГ способствует улучшению клинических исходов не только за счет редукции АД, но и, возможно, благодаря эффективной органопротекции . Вместе с тем вклад внутренних качеств антигипертензивных лекарственных средств в редукцию глобальной величины кардиоваскулярного риска широко дискутируется . Полагают, что именно осуществление контроля за величиной АД является основной детерминантой в реализации органопротекторных эффектов антигипертензивной терапии . Тем не менее ПИР потенциально могут оказывать благоприятное влияние на органы-мишени и клинические исходы . Предполагается, что алискирен может оказывать органопротекторное влияние посредством ингибирования специфических рецепторов ренина , представленных в мезангиальной ткани почек, в субэндотелии ренальных и коронарных артерий . Кроме того, существуют доказательства благоприятного влияния алискирена на активность локальной почечной РАС .

    В эксперименте доказана способность алискирена индуцировать вазодилатацию почечных артерий и способствовать повышению минутного диуреза , приводить к реверсии альбуминурии, а также способствовать редукции гипертрофии ЛЖ . При этом рено- и кардиопротекторные качества алискирена были сопоставимы с таковыми у валсартана .

    При проведении клинических исследований алискирен продемонстрировал позитивное влияние в отношении редукции альбуминурии, предотвращения снижения скорости клубочковой фильтрации и увеличения креатинина плазмы крови . Причем нефропротекторная активность препарата не уступала АРА лосартану. Кроме того, алискирен способен снижать выраженность провоспалительной и нейрогуморальной активации не только в эксперименте , но и в клинических условиях . Показаны возможность реверсии гипертрофии ЛЖ при длительном назначении алискирена и потенциация этого эффекта при добавлении лосартана .

    Переносимость и безопасность алискирена в монотерапии и при комбинированном назначении

    Алискирен показал высокую без-опасность как у здоровых волонтеров при проведении испытаний первой фазы, так и у пациентов с АГ. Частота нежелательных побочных эффектов или побочных реакций, повлекших за собой отказ пациентов от продолжения исследования, была сопоставима с таковой в группах плацебо. Наиболее часто среди побочных эффектов регистрировались усталость, головная боль, головокружение и диарея . Необходимо отметить, что частота возникновения побочных эффектов зависит от дозы препарата . Важно, что алискирен не оказывает влияния на метаболизм эндогенного брадикинина и субстанции Р, поэтому препарат не приводит к манифестации кашля и ангионевротического отека так часто, как ИАПФ. В целом переносимость алискирена сопоставима с таковой у АРА и плацебо .

    Алискирен не только хорошо переносится пациентами с нарушениями функции печени, но и имеет фармакокинетический профиль, не зависящий от тяжести печеночной недостаточности . Существуют данные о безопасности применения алискирена у пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом и сердечной недостаточностью , а также у лиц старших возрастных групп . Вместе с тем существует потенциальная опасность ухудшения почечной функции на фоне использования алискирена в монотерапии или при комбинировании его с АРА у больных со стенозом ренальных артерий, при проведении парентеральной анестезии, а также в когорте лиц, получающих ингибиторы ЦОГ-2 .

    В заключение необходимо отметить, что новый класс антигипертензивных лекарственных средств, безусловно, заслуживает внимания. Вместе с тем в отношении клинической эффективности ПИР и алискирена в частности требуется проведение дополнительных исследований по увеличению объема доказательств, касающихся возможного благоприятного влияния на органы-мишени. Объем существующих данных, касающихся перспектив использования ПИР при лечении не только АГ, но и СН и сахарного диабета, в настоящее время ограничен. Однако высокая безопасность, хорошая переносимость, благоприятный терапевтический профиль, возможность широкого комбинирования с различными лекарственными средствами позволяют надеяться, что ПИР займут достойное место среди антигипертензивных лекарственных средств.


    Список литературы

    1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensin II causes mesangial cell hypertrophy // Hypertension. 1993; 21: 29-35.

    2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensin II activates RhoA in cardiac myocytes: A critical role of RhoA in angiotensin II-induced premyofibril formation // Circ Res. 1998; 82: 666-676.

    3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1-receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption // J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 3126-33.

    4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? // J. Hypertens. 2006; 24: 243-256.

    5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotensin II stimulation of protein synthesis and cell growth in chick heart cells // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

    6. Bauer J.H., Reams G.P. The angiotensin II type 1 receptor antagonists: A new class of antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. 1995; 155: 1361-1368.

    7. Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II signal transduction in vascular smooth muscle: Role of tyrosine kinases // Circ. Res. 1997; 80: 607-616.

    8. Border W.A., Noble N.A. Interactions of transforming growth factor-beta and angiotensin II in renal fibrosis // -Hypertension. 1998; 31: 181-188.

    9. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming growth factor-β in disease: The dark side of tissue repair // J. Clin. Invest. 1992; 90: 1-7.

    10. Brown M.J. Aliskiren // Circulation. 2008; 118(7): 773-784.

    11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hypertension in man. Exposure of the renin and sodium components using angiotensin II blockade // Circ. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.

    12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 2026-2033.

    13. Dahlоf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-1003.

    14. Dahlоf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895-906.

    16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Pharmacological investigations of a new renin inhibitor in normal sodium-unrestricted volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.

    17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, the first in a new class of orally effective renin inhibitors, has no clinically significant drug interactions with digoxin in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79: 111-124.

    18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Effect of the oral renin inhibitor aliskiren on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 433-436.

    19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Pharmacokinetic interactions of the oral renin inhibitor aliskiren with lovastatin, atenolol, celecoxib and cimetidine // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.

    20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Angiotensin II signalling pathways in cardiac fibroblasts: Conventional versus novel mechanisms in mediating cardiac growth and function // Mol. Cell. Biochem. 1996; 157: 15-21.

    21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II stimulates the pp44 and pp42 mitogen-activated protein kinases in cultured rat aortic smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 188: 257-264.

    22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Angiotensin receptor regulates cardiac hypertrophy and transforming growth factor-beta 1 expression // Hypertension. 1994; 23: 587-592.

    23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Renin inhibition: what are the therapeutic opportunities? // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 592-529.

    24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

    25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Chimeric renin-angiotensin system demonstrates sustained increase in blood pressure of transgenic mice carrying both human renin and human angiotensinogen genes // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

    26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Species specificity of renin kinetics in transgenic rats harboring the human renin and angiotensinogen genes // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1992; 89: 7806-7810.

    27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells // Circ. Res. 1988; 62: 749-756.

    28. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(5): 519-528.

    29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients // Circulation. 2005; 111: 1012-1018.

    30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibition of the renin-angiotensinogen reaction by pepstatin // Science. 1971; 175: 656.

    31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. The novel renin inhibitor aliskiren is not associated with rebound effects on blood pressure or plasma renin activity following treatment withdrawal // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (Suppl A): A93.

    32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system // Hypertension. 1998; 32: 387-392.

    33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Direct Renin Inhibition With Aliskiren in Obese Patients With Arterial Hypertension // Hypertension. 2007; 49(5): 1047-1055.

    34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022-31.

    35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study // Circulation. 2003; 107: 1401-1406.

    36. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. 2000; 52: 11-34.

    37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodynamics, biochemical effects, and pharmacokinetics of the renin inhibitor remikiren in healthy human subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.

    38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251 287.

    39. McMurray J. AT1 receptor antagonists — beyond blood pressure control: possible place in heart failure treatment // Heart. 2000; 84: I; i42-i45.

    40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Dose-dependent effects of the renin inhibitor zankiren HCI after a single oral dose in mildly sodium-depleted normotensive subjects // Circulation. 1995; 91: 330-338.

    41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mechanistic Differences of Various AT1-Receptor Blockers in Isolated Vessels of Different Origin // Hypertension. 1999; 33: 1406-1413.

    42. Muller D.N., Luft F.C. Direct Renin Inhibition with Aliskiren in Hypertension and Target Organ Damage // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1: 221-228.

    43. Nguyen G., Delarue F., Burcklе C. et al. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin // J. Clin. Invest. 2002; 109: 1417-27.

    44. Nguyen G., Delarue F., Burcklе C. et al. Specific receptor binding of renin on human mesangial cells in culture increases plasminogen activator inhibitor-1 antigen // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

    45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100). Comparison with enalapril // Hypertension. 2002; 39: E1-8.

    46. O’Brien E. Aliskiren: a renin inhi-bitor offering a new approach for the treatment of hypertension // Expert Opin. Investig. Drugs. 2006; 15: 1269-1277.

    47. O’Brien E., Barton J., Nussber-ger J. et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker // Hypertension. 2007; 4(9): 276-284.

    48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats // Hypertension. 2005; 46: 569-76.

    49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan // Am. J. Hypertens. 2007; 20: 11-20.

    50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Clinical pharmacokinetics and efficacy of renin inhibitors // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29: 6-14.

    51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria // Lancet. 1999; 354: 359-364.

    52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Angiotensin II-induced growth responses in isolated adult rat hearts: Evidence for load-independent induction of cardiac protein synthesis by angiotensin II // Circ. Res. 1995; 76: 489-497.

    53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. The molecular biology of heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 30A-33A.

    54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Direct renin inhibitors: the dawn of a new era, or just a variation on a theme? // Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(9): 2435-2439.

    55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is well tolerated and has sustained BP-lowering effects alone or in combination with HCTZ during long-term (52-weeks) treatment of hypertension // Eur. Heart J. 2006; 27(Abstract Suppl): 121.

    56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotensin II is a bifunctional growth factor of vascular muscle in rats // J. Hypertension. 1992; 10: 1165-1171.

    57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Preparation, purification, and amino acid sequence of a polypeptide renin substrate // J. Exp. Med. 1957; 106: 439-53.

    58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, either alone or in combination with losartan, compared to losartan, on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: the Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial. Late Breaker presentation at American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.

    59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oral renin inhibitors // Lancet. 2006; 368: 1449-56.

    60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003-2004 secondary prevention trials // Hypertens. Res. 2005; 28: 385-407.

    61. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibition in the management of cardiovascular disorders // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2003; 3: 389-94.

    62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren // Hypertension. 2003; 42: 1137-1143.

    63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II // Circ. Res. 1991; 69: 1185-1195.

    64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists // Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205-251.

    65. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular evets: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. 2003; 362: 1527-35.

    66. Tuttle K.R. Could renin inhibition be the next step forward in the treatment of diabetic kidney disease? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Published online: 7 October 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

    67. Unger T. Inhibiting rennin-angiotensin in the brain: the possible therapeutic implications // Blood press. 2001; 10: 12-16.

    68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of the Novel Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Elderly Healthy Subjects // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.

    69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, exhibits similar pharmacokinetics and pharmacodynamics in Japanese and Caucasian subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.

    70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Lack of pharmacokinetic interactions of aliskiren, a novel direct renin inhibitor for the treatment of hypertension, with the antihypertensives amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide (HCTZ) and ramipril in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pract. 2006; 60: 1343-1356.

    71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hepatic impairment // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.

    72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. The novel renin inhibitor -aliskiren provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (Suppl A): A100.

    73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Systolic and diastolic blood pressure lowering as determinants of cardiovascular outcome // Hypertension. 2005; 45: 907-913.

    74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. 2005; 45: 163-9.

    75. Weber K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure: A role for de novo angiotensin II generation // Circulation. 1997; 96: 4065-4082.

    76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis // Eur. Heart J. 2006; 27 (Abstract Suppl.): 299.

    77. Williams B. The year in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.

    78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 308: 698-705.

    79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, a novel, orally effective renin inhibitor, lowers blood pressure in marmosets and spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. 2005; 23: 417-426.

    80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Nat. Acad. Sci USA; 1996; 93: 156-160.

    81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren exhibits similar pharmacokinetics in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus // Clin. Pharmacokinet. 2006; 45: 1125-34.

    82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Cell type-specific angiotensin II-evoked signal transduction pathways: Critical roles of G-beta-gamma subunit, Src family, and Ras in cardiac fibroblasts // Circ. Res. 1998; 82: 337-345.



    Рассказать друзьям
    Twitter
    Для...
    Следующая статья
    Читайте также
    Как истолковать сновидение « Прыгать »
    Как истолковать сновидение « Прыгать »
    2024-05-08 00:27:07
    Как определили возраст земли
    Как определили возраст земли
    2024-05-05 00:28:07
    Знаки Зодиака сдвинулись в связи со смещением земной оси – так ли это?
    Знаки Зодиака сдвинулись в связи со смещением земной оси – так ли это?
    2024-04-15 00:29:07
    Пересдача по русскому языку
    Пересдача по русскому языку
    2024-04-13 00:32:06