Пузырчатка истинная (акантолитическая)

Что такое Пузырчатка истинная (акантолитическая) -

Истинная, или акантолитическая, пузырчатка - буллезный дерматоз, характеризующийся образованием внутриэпителиальных пузырей на неизмененной коже или(и) слизистых оболочках в результате акантолиза.

Заболевание имеет длительное хроническое течение с ремиссиями различной степени выраженности и разной продолжительности.

Различают 4 клинические формы акантолитической пузырчатки:

• вульгарную,
• вегетирующую,
• листовидную,
• себорейную (эритематозную).

Что провоцирует / Причины Пузырчатки истинной (акантолитической):

Этиология неизвестна. Существуют вирусная и аутоиммунная теории этого заболевания. В настоящее время доказана ведущая роль аутоиммунных процессов в патогенезе истинной (акантолитической) пузырчатки.

Пузырчатка обыкновенная (pemphigus vulgaris), или вульгарная , встречается значительно чаще других форм. В основном болеют мужчины и женщины от 40 до 60 лет, в детском и юношеском возрасте - очень редко.

Симптомы Пузырчатки истинной (акантолитической):

Чаще всего слизистая оболочка рта поражается при обыкновенной (вульгарной) пузырчатке (у 75 % больных), поэтому она представляет наибольший интерес для стоматологов. Вульгарная пузырчатка почти всегда начинается с поражения слизистой оболочки рта или гортани, а затем уже распространяется на кожу. Даже если заболевание начинается с поражения кожи, то впоследствии почти всегда выявляют поражение слизистой оболочки рта.

Поражение слизистой оболочки рта и губ при пузырчатке характеризуется образованием единичных пузырей с серозным или геморрагическим содержимым, имеющих очень тонкую покрышку. Вследствие постоянной мацерации в полости рта пузыри очень быстро вскрываются, поэтому увидеть их удается крайне редко. По периферии эрозии часто обнаруживают обрывки покрышек пузырей. На месте пузырей образуются болезненные эрозии круглой, овальной или вытянутой в виде трещины формы, длительно не заживающие. Эрозии яркокрасного цвета располагаются на фоне неизмененной или слегка воспаленной слизистой оболочки. Их размеры при пузырчатке различны - от небольшой ссадины до обширных поверхностей застойнокрасного цвета. Налета на поверхности эрозий, как правило, не бывает либо может быть тонкий слой легко снимающегося фибринозного налета. Иногда вместо пузырей образуются белые (сального цвета) пленки, после отторжения которых обнажается эрозивная поверхность. При прогрессирующем течении заболевания вследствие появления новых пузырей и выраженного акантолиза количество эрозий и их размеры увеличиваются. При слиянии эрозий образуются обширные очаги поражения, охватывающие почти всю слизистую оболочку рта. Возможна гиперсаливация. Чаще всего эрозии локализуются на слизистой оболочке щек (особенно в ретромолярной области), нижней поверхности языка, неба и области дна полости рта. Иногда очаги поражения возникают на слизистой оболочке альвеолярных отростков, переходной складке, нижней и верхней губах. В этих случаях эрозии эпителизируются очень медленно, даже на фоне приема больших доз кортикостероидов.

При отсутствии лечения появляются новые эрозии, которые, сливаясь между собой, образуют обширные эрозивные поверхности без склонности к заживлению. Боль довольно сильная, наиболее интенсивная при приеме пищи и разговоре. Эрозии быстро инфицируются, особенно в несанированной полости рта. Присоединение кокковой, грибковой флоры и фузоспирохетоза отягощает состояние больного, возникает специфический зловонный запах изо рта. Саливация усиливается. Слюна мацерирует углы рта, появляются болезненные трещины. На красной кайме губ, в углах рта также возможны пузыри и эрозии, покрытые геморрагическими корками. Иногда возникает охриплость, свидетельствующая о поражении гортани.

На коже пузыри образуются в основном в местах трения одеждой (живот, спина, паховые складки и др.). После вскрытия пузырей на коже остаются очень болезненные эрозии. Всякое прикосновение к ним одежды, белья или повязки вызывает резкую боль и вынуждает больного часами находиться в неподвижном состоянии.

Симптом Никольского при пузырчатке, как правило, положительный. Существует три его разновидности:

• если захватить пинцетом покрышку пузыря или верхний слой эпителия у края эрозии и потянуть, то проис37 Зак. 5491. Ю. М. Максимовский ходит отслоение пленки эпителия на видимо неизмененной здоровой слизистой оболочке и коже. Тонкая пленка эпителия очень непрочна и легко рассекается пинцетом;
• потирание неизмененной на вид слизистой оболочки или кожи между областями поражения приводит к быстрому образованию пузырей или эрозий;
• если потереть участки, располагающиеся далеко от области поражения, то там также отслаиваются верхние слои эпителия. Вторая и особенно третья разновидности симптома Никольского свидетельствуют об усилении интенсивности акантолиза.

При пузырчатке, кроме кожи и слизистой оболочки рта, могут поражаться и другие слизистые оболочки (кишечника, желудка, пищевода, глотки), а также внутренние органы и центральная нервная система.

Пузырчатка характеризуется волнообразным течением, периоды обострения сменяются периодами ремиссии, которые редко наступают спонтанно, как правило, после лечения. При отсутствии своевременного и необходимого лечения заболевание неуклонно прогрессирует. Возможна быстрая генерализация высыпаний на коже и слизистой оболочке рта, ухудшается общее состояние больных, появляются слабость, недомогание, снижение аппетита, лихорадка до 38-39 °С, диарея; отеки нижних конечностей. Присоединение вторичной инфекции сопровождается кахексией, интоксикацией. Без лечения процесс заканчивается летальным исходом спустя несколько месяцев от начала заболевания.

Однако в связи с широким применением кортикостероидов в настоящее время такие случаи бывают редко. Кортикостероидная терапия прерывает прогрессирующее течение пузырчатки, и наступает стадия ремиссии.

Герпетиформный дерматит Дюринга характеризуется субэпителиальным расположением пузырей. Пузыри мелкие, напряженные, располагаются на отечном гиперемированном фоне, имеют склонность к слиянию, их образование сопровождается жжением и зудом. В отличие от пузырчатки высыпания при дерматите Дюринга очень редко локализуются на слизистых оболочках. Симптом Никольского отрицательный, акантолитические клетки отсутствуют. В пузырях значительное содержание эозинофилов, в крови также эозинофилия. У больных герпетиформным дерматитом Дюринга чувствительность к йоду часто повышена.

В некоторых случаях при пемфигоиде, красном плоском лишае и других пузырных заболеваниях при субэпителиальном расположении пузырей, вокруг них или эрозий может довольно легко отслаиваться верхний слой прилежащего эпителия. При этом покрышка пузыря толстая, с трудом разрывается. Этот симптом называют ложным симптомом Никольского, или симптомом перифокальной субэпителиальной отслойки.

Доброкачественная неакантолитическая пузырчатка слизистой оболочки рта отличается от обыкновенной пузырчатки локализацией пузырей только на слизистой оболочке рта, субэпителиальным расположением, плотной покрышкой пузырей, часто с геморрагическим содержимым, отсутствием акантолитических клеток.

Диагностика Пузырчатки истинной (акантолитической):

Диагноз ставят на основании клинических проявлений, положительного симптома Никольского, результатов цитологического исследования и прямой реакции иммунофлюоресценции.

Цитологическое исследование мазковотпечатков или соскобов со дна эрозий обязательно для диагностики пузырчатки. Наличие в них акантолитических клеток подтверждает диагноз акантолитической пузырчатки. Акантолитические клетки, или клетки Тцанка, представляющие собой измененные клетки шиповатого слоя, имеют круглые очертания и по своему размеру меньше нормальных клеток шиповатого слоя. Ядро крупное относительно всей клетки, диаметр его составляет у - у и более диаметра клетки, окрашено в темносиний цвет, часто имеет от 1 до 6 светлых нуклеол и более. Цитоплазма клеток неоднородной окраски: светлоголубая вокруг ядра и темносиняя по периферии. Акантолитическим клеткам свойствен полиморфизм в окраске, величине клеток и ядер. Встречаются гигантские многоядерные клетки - "монстры". В разгар заболевания количество акантолитических и многоядерных клеток резко увеличивается. Они сливаются в сплошной конгломерат полиморфных клеток. В период ремиссии и во время лечения кортикостероидами количество акантолитических клеток уменьшается.

Цитологическая картина при вегетирующей пузырчатке не отличается от таковой при вульгарной. При себорейной пузырчатке многоядерных клеток, как правило, не обнаруживают, акантолитические клетки встречаются в меньшем количестве, они мономорфны.

Патогистологические исследования. Установлено, что основными морфологическими изменениями при акантолитической пузырчатке являются акантолиз и отек, в результате чего образуются внутриэпителиальные пузыри. Между клетками шиповатого слоя нарушаются связи - явление акантолиза, в результате чего происходит расплавление межклеточных мостиков, между клетками образуются щели, а затем пузыри. Дно таких пузырей, как и впоследствии поверхность эрозий, выстлано преимущественно акантолитическими клетками.

• Дифференциальная диагностика

Акантолитическую (истинную) пузырчатку необходимо дифференцировать от других буллезных поражений слизистой оболочки рта:

• многоформной экссудативной эритемы;
• пемфигоида;
• лекарственной аллергии;
• буллезной формы красного плоского лишая;
• герпети фор много дерматита Дюринга;
• доброкачественной неакантолитической пузырчатки только слизистой оболочки рта.

Дифференциальная диагностика акантолитической пузырчатки с другими заболеваниями, сопровождающимися образованием пузырей, основывается главным образом на локализации пузырей по отношению к эпителию.

Так, при многоформной экссудативной эритеме пузыри окружены зоной эритемы по периферии, располагаются субэпителиально, симптом Никольского отрицательный. Кроме того, для многоформной экссудативной эритемы характерны острое начало, сезонность рецидивов, выраженное воспаление слизистой оболочки рта, кратковременность течения.

При буллезном пемфигоиде пузыри располагаются под эпителием, покрышка их толстая, поэтому время их существования более длительное. Болеют буллезным пемфигоидом чаще всего люди старше 60 лет. Симптом Никольского отрицательный, акантолитических клеток не обнаруживают.

Отличить акантолигическую пузырчатку от аллергического лекарственного стоматита помогают анамнез (сведения о приеме лекарств) и результаты аллергологических проб. После отмены препарата - аллергена стоматит быстро исчезает. Пузыри при лекарственном стоматите располагаются под эпителием, симптом Никольского отрицательный, акантолитических клеток нет.

При буллезной форме красного плоского лишая пузыри субэпителиальные, акантолиза нет. Вокруг пузырей или на других участках слизистой оболочки рта имеются множественные папулы, типичные для красного плоского лишая.

Лечение Пузырчатки истинной (акантолитической):

Лечение пузырчатки в настоящее время включает кортикостероиды, которые являются основным средством лечения этого заболевания. Все остальные лекарственные препараты, включая цитостатики, используют для ликвидации осложнений, связанных с приемом глюкокортикоидов. Успех лечения глюкокортикоидами зависит от сроков начала их применения и дозировок. Чем правильнее подобраны дозы кортикостероидных препаратов и раньше начато их применение, тем больше возможностей достичь стойкой и длительной ремиссии заболевания. Лечение больных акантолитической пузырчаткой следует проводить только в условиях специализированного стационара.

Для лечения больных пузырчаткой назначают преднизолон, метилпреднизолон (метипред, урбазон), дексаметазон (дексазон), триамцинолон (полькортолон, кенакорт) в ударных дозах, которые зависят от состояния больного. Преднизолон назначают по 60-80 (до 100) мг/сут, триамцинолон по 40-80 мг/сут, дексаметазон по 8-10 мг/сут. Такие высокие, так называемые ударные дозы больные принимают до прекращения образования новых пузырей и почти полной эпителизации эрозий, что в среднем составляет 10-15 дней. После чего медленно уменьшают суточную дозу преднизолона сначала на 5 мг через каждые 5 дней, в дальнейшем эти сроки удлиняются до 7-10 дней. При достижении суточной дозы 20-30 мг ее снижают очень осторожно. В дальнейшем суточную дозу снижают до тех пор, пока не определят минимальную, так называемую индивидуальную поддерживающую суточную дозу, которую вводят перманентно. Для преднизолона она обычно составляет 2,5-5 мг, для дексаметазона - 0,5- 1 мг, через каждые 4-5 дней.

Длительное применение кортикостероидных препаратов вызывает побочные эффекты (повышение артериального давления и содержания глюкозы в моче, остеопороз костной ткани, усиление тромбообразования и др.). В связи с этим для уменьшения осложнений от кортикостероидной терапии рекомендуется ограничение в пище поваренной соли, воды. Питание должно быть преимущественно белковым с ограничением жиров и углеводов. Внутрь назначают препараты калия (хлористый калий, аспаркам), аскорбиновую кислоту, витамины группы В, препараты кальция, тиреокальцитонин.

Наряду с глюкокортикоидами при лечении больных с акантолитической пузырчаткой используют иммунодепрессанты.

Для лечения больных акантолитической пузырчаткой используют плазмаферез и гемосорбцию, которые способствуют уменьшению побочного действия глюкокортикоидов и цитостатиков, а также позволяют уменьшить их дозу.

Местное лечение , главным образом направленное на профилактику вторичного инфицирования эрозий и язв и ускорение их эпителизации, включает обезболивающие средства в виде ванночек для полости рта; антисептические препараты в нераздражающих концентрациях; аппликации на слизистую оболочку рта или ее смазывание кортикостероидными мазями. После каждого приема пищи и перед аппликацией кортикостероидсодержащих мазей необходимы полоскания теплыми слабыми растворами перманганата калия, 0,25 % хлорамина, 0,02 % хлоргексидина и др. Важное значение для быстрой эпителизации эрозий на слизистой оболочке имеет тщательная санация полости рта. При поражении красной каймы губ проводят аппликации и смазывания мазями, содержащими кортикостероиды и антибиотики, а также масляным раствором витамина А. При осложнении пузырчатки кандидозом назначают противогрибковые препараты. Для ускорения эпителизации эрозий и язв на слизистой оболочке рта показана лазеротерапия (гелийнеоновый и инфракрасный лазер).

Однако даже при правильном и своевременном лечении прогноз при истинной (акантолитической) пузырчатке остается серьезным. Больные, которые длительное время принимают кортикостероидные препараты, нуждаются в санаторнокурортном лечении (желудочнокишечного и сердечнососудистого профиля). Им категорически противопоказана инсоляция.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Пузырчатка истинная (акантолитическая):

• Стоматолог
• Дерматолог

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Пузырчатки истинной (акантолитической), ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны . Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее .

(+38 044) 206-20-00

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Другие заболевания из группы Болезни зубов и полости рта:

Этиопатогенез. Болеют преимущественно женщины в возрасте 40-60 лет, однако не исключено поражение лиц любой возрастной группы. Этиопатогенез до конца не выяснен. Важную роль в развитии заболевания играют нарушения функции коры надпочечников, нарушения водного, а особенно солевого обмена, о чем свидетельствует резкое снижение суточного выделения с мочой хлорида натрия, имеют место дегенеративные изменения в головном, спинном мозге и в межпозвоночных ганглиях, нарушения ферментных систем. Перспективна теория, согласно которой пузырчатка вызывается представителем группы ретровирусов при наличии генетической предрасположенности.

В основе патогенеза пузырчатки лежат аутоиммунные процессы, суть которых заключается в формировании аутоантител к цементирующей межклеточной субстанции (десмосомам) и мембранам клеток шиповатого слоя эпидермиса под влиянием изменения их антигенной структуры, предположительно индуцируемой в свою очередь измененной ядерной ДНК. Они получили название «пемфигусподобных» антител; по своей природе они принадлежат к IgG и обнаруживаются в реакции прямой иммунофлюоресценции в виде фиксированных комплексов антиген – антитело в местах образования пузырей; могут быть выявлены в эпидермисе внешне не пораженной кожи, а также в сыворотке крови больных пузырчаткой. Они обуславливают формирование патогистологического процесса – акантолиза – ведущего звена в патогенезе пузырчатки; под их влиянием происходит растворение межклеточной субстанции, разрушение десмосом и утрата способности клеток эпидермиса к воспроизводству. Согласно этой концепции, акантолиз при пузырчатке первичен, а повреждения клеток вторичны.

Однако эта теория не может быть принята безоговорочно. У 10 – 25 % больных пузырчаткой не удается выявить ни фиксированных, ни циркулирующих «пемфигусподобных» антител. Вместе с тем, аналогичные антитела могут быть обнаружены в сыворотке крови при обширных ожогах, синдроме Лайелла, пенициллиновой токсидермии, буллезном пемфигоиде, системной красной волчанке и других патологических процессах. Эти обстоятельства ставят под сомнение, что «пемфигусподобные» антитела служат причиной акантолиза, несмотря на их фиксацию в местах развития пузырей у подавляющего большинства больных пузырчаткой.

Н.С. Потекаевым с соавт. обоснована новая концепция патогенеза пузырчатки, основу которой составляет синдром регенераторно-пластического дефицита, обусловленного неполноценным синтезом белковых структур непораженных кератиноцитов, что приводит к их функциональным и морфологическим повреждениям. Этот патологический процесс первоначально возникает в ядре клеток еще базального слоя. В шиповатых клетках к нарастающим изменениям ядра присоединяется изменение цитоплазматических органелл, в первую очередь функционально ведущих – тонофибрилл и связанных с ними десмосом, вплоть до их растворения, что приводит к формированию акантолиза. Первопричиной этих повреждений служит снижение синтеза ДНК-зависимой РНК в кератиноцитах под влиянием какого-то воздействия (ретровируса?) на генетический аппарат клетки. Этот сложный патологический процесс сопровождается изменением антигенного состава клеток эпидермиса, что приводит к выработке «пемфигусподобных» антител. Таким образом, согласно этой точке зрения, акантолиз и образование «пемфигусподобных» антител – конечный этап морфогенеза при пузырчатке, а не его начало.

Аутоиммунные нарушения при пузырчатке несомненно важны в прикладном аспекте: выявление «пемфигусподобных» антител, особенно фиксированных, свидетельствует о наличии этого заболевания, а по титру циркулирующих антител и его динамике можно прогнозировать течение болезни, оценивать результаты лечения и вносить в него коррективы.

Акантолиз лежит в основе важных дифференциально-диагностических признаков пузырчатки – симптомов Никольского, Асбо-Хансена, «груши», а также определения акантолитических клеток мазком-отпечатком стерильным ученическим ластиком со дна пузырей (клеток Тцанка).

Акантолитические клетки – это измененные шиповатые клетки эпидермиса. Их особенности:

1) величина меньше нормальных шиповатых клеток эпидермиса, но ядро в несколько раз больше;

2) ядра клеток интенсивно окрашены;

3) клетки нередко содержат несколько ядер;

4) в увеличенном ядре обнаруживаются 2-3 крупных ядрышка;

5) цитоплазма базофильна и окрашивается неравномерно: вокруг ядра светло-голубая зона, а по периферии – интенсивно-cиний ободок («ободок концентрации»);

Клетки Тцанка не являются патогномоничным признаком истинной пузырчатки. Подобные клетки могут быть обнаружены при простом и опоясывающем герпесе, ветряной оспе, хронической доброкачественной семейной пузырчатке, пустулёзном псориазе и ряде других дерматозов. Тем не менее, цитологический метод облегчает распознавание пузырчатки.

Пузырчатка – мономорфный дерматоз с интраэпидермальным расположением пузырей.

Различают несколько клинических форм истинной пузырчатки: вульгарная, вегетирующая, листовидная, себорейная и бразильская.

Пузырчатка вульгарная

Встречается наиболее часто.

Заболевание начинается с поражения слизистой оболочки рта, а именно – зева, чему способствует ангина, грипп, удаление и протезирование зубов. Пузыри вначале единичные, имеют тонкую, дряблую покрышку, которая быстро вскрывается с образованием болезненных ярко-красных эрозий, по периферии которых видны отдельные обрывки беловатого эпителия. Прием пищи затруднен или почти невозможен вследствие резкой болезненности, на красной кайме губ эрозии покрываются геморрагическими и серозными корками. При поражении гортани и глотки голос становится хриплый. Изо рта –тяжелый гнилостный запах. Общее состояние больных остается удовлетворительным, на смену регрессированным высыпаниям появляются новые.

Локализованный процесс длится от нескольких дней до 3-6 месяцев и более, затем в процесс вовлекаются кожные покровы и наступает генерализация процесса, которая отличается быстрым распространением высыпаний по всему кожному покрову. Пузыри могут достигать крупных размеров – до величины куриного яйца и более, могут сливаться друг с другом, покрышка их дряблая, а содержимое мутное или гнойное. Обширные эрозии окаймлены обрывками эпидермиса, имеют ярко-красную или синюшно-розовую окраску, покрыты серозным экссудатом.

При генерализации кожных высыпаний отмечается ухудшение общего состояния больного: слабость, недомогание, потеря аппетита, бессонница, лихорадка до 38-39 градусов, диарея, отеки; присоединяется вторичная инфекция, развивается кахексия, интоксикация, дегидратация. Без лечения – летальный исход. Положительные симптомы Никольского (краевой и отдаленный), Асбо-Хансена. Субъективно – боль, жжение, зуд.

Пузырчатка вегетирующая

Она отличается преобладанием вегетирующих элементов, т. е. папилломатозных разрастаний и более доброкачественным течением. Пузыри первоначально также располагаются на слизистой оболочке полости рта, затем преимущественно вокруг естественных отверстий и в кожных складках. При вскрытии пузырей обнажаются ярко-красные мокнущие эрозии, на их поверхности формируются сочные вегетации розово-красного цвета, мягкой консистенции высотой 0,1 – 1 см и более; поверхность их покрывается сероватым налетом, серозным или гнойным отделяемым, корками. Ощущается зловонный запах.

Субъективно – болезненность и зуд различной интенсивности. Течение вегетирующей пузырчатки более длительное, чем вульгарной, могут быть продолжительные ремиссии (по несколько месяцев или лет). Симптом Никольского положительный вблизи очагов.

Пузырчатка листовидная (эксфолиативная)

Встречается реже вульгарной, но чаще вегетирующей. Слизистые оболочки, за редким исключением, не поражаются.

Характерны плоские, с тонкой и дряблой покрышкой пузыри небольших размеров, возникающие на эритематозном фоне. Поверхностные эрозии розово-красного цвета, поверхностные с обильным серозным отделяемым, которое подсыхает в пластинчатые корочки. Тонкие пластинчатые корки напоминают листы бумаги, откуда название этого дерматоза. Обычно корки не отторгаются, а наслаиваются друг на друга и формируются массивные слоистые образования.

Кроме пузырей в качестве первичных элементов могут быть шелушащиеся папулы и пятна розово-красного цвета.

Часто отмечается быстрое распространение процесса по всему кожному покрову с возникновением экссудативной эритродермии: пораженная кожа диффузно гиперемирована, отечна и инфильтрирована, покрыта дряблыми пузырями, мокнущими эрозиями, гиперкератотическими чешуйками и слоистыми корками. Нередко волосы выпадают, ногти отторгаются.

Симптом Никольского резко положительный. Субъективно – зуд, т. к. в крови – эозинофилия до 40% и более, боль. Течение длительное – 2-5 лет и более.

Пузырчатка эритематозная (себорейная, синдром Сенира-Ашера)

Начинается, как правило, с поражения лица, или волосистой части головы с последующим распространением на грудь, межлопаточную область, крупные складки и другие участки кожного покрова. Слизистые оболочки и конъюнктива глаз поражаются редко.

Первоначально возникают розово-красные бляшки диаметром 2-5 см с четкими границами, округлыми или неправильными очертаниями. Их поверхность может быть покрыта либо сухими чешуйками, на оборотной стороне мягкие шипики, либо жирными желтовато-коричневыми корками, после отхождения которых обнажаются мокнущие эрозии. Клетки Тцанка «+» определяются. Центральная часть бляшек западает, а периферическая окаймлена бахромкой отслаивающегося эпидермиса.

Симптом Никольского положительный, краевой. Со временем, через 2-3 недели, или 2-3 года и более появляются пузыри, как и при вульгарной или листовидной пузырчатке, что может привести к трансформации себорейной пузырчатки в эти формы. Обострение и трансформация пузырчатки провоцируются инсоляцией.

Пузырчатка бразильская (тропическая) – это вариант листовидной пузырчатки, встречающейся в юго-западной части Бразилии и близлежащих государствах.

Дифференциальная диагностика истинной пузырчатки проводится с: герпетиформным дерматитом Дюринга, буллезным пемфигоидом Левера, синдромом Лайелла, себорейной экземой.

Диета, богатая витаминами и белками, с резким ограничением углеводов, жиров и поваренной соли.

1. Основное лекарственное средство – кортикостероидные гормоны. Препаратом выбора до сих пор остается преднизолон. Начальная доза – 120-180 мг/сутки и более. Больным в крайне тяжелом состоянии показана пульс-терапия – 1000 мг преднизолона в сутки в/в однократно. При правильно подобранной дозе терапевтический эффект (нет свежих пузырей, эрозии хорошо заживают) наступает на 10-14 сутки, затем начинают постепенное (во избежание синдрома отмены) снижение гормона на 2,5 – 5, 0 мг каждые 3-5 дней.

При достижении суточной дозы 20-30 мг дальнейшее её уменьшение во избежании рецидива заболевания следует проводить с большой осторожностью до поддерживающей дозы – 5,0-2,5 мг.

Кроме преднизолона используют триамцинолон, медипред, дексаметазон и другие гормональные препараты. Количество их таблеток эквивалентно количеству таблеток преднизолона.

Необходимо помнить об осложнениях стероидной терапии: развитие синдрома Иценко-Кушинга, ожирение, стероидный диабет, эрозивно-язвенная патология ЖКТ, гипертония, бессонница, острый психоз, инфаркт миокарда. Особое место среди осложнений гормонотерапии занимает системная ангиопатия. Её кожное проявление – «кортикостероидная» кожа: субатрофия, сухость кожи, выраженная склонность к появлению на ней геморрагических пятен в ответ на механическое раздражение.

У больных истинной пузырчаткой во избежание побочных явлений гормональной терапии каждые 10 дней необходимо исследовать общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ крови на сахар, анализ кала на скрытую кровь, ежедневный контроль АД, при необходимости – консультации терапевта и смежных специалистов.

2. Соли калия (до 3-х г в день): панангин, аспаркам, оротат калия. Они необходимы для поддержания работы сердечной мышцы и восстановления водно-электролитного баланса. Из продуктов – печеный картофель.

3. Соли кальция в виде хлорида кальция внутривенно, глюконата кальция внутримышечно, пантотената кальция внутрь для предотвращения остеопороза.

4. Антибиотикотерапия для профилактики вторичного инфицирования.

5. Антигистаминные, гипосенсибилизирующие препараты.

6. Витаминотерапия.

7. Гемодез и другие кровезаменители для нормализации водно-электролитного баланса, купирования дегидратации.

8. В качестве средств, дополняющих кортикостероидную терапию, особенно при тяжелых случаях пузырчатки, назначаются цитостатики: метотрексат, азатиоприн и др. Продолжительность их применения зависит от терапевтического эффекта. Метотрексат – вводят в/м по 25 мг 1 раз в неделю; на курс 6-8 инъекций. Число курсов и промежутки между ними определяются тяжестью кожного процесса или в таблетках по Ванштейну: 25 мг 1 раз в неделю в 3 приема.

Осложнения при лечении цитостатиками: изъязвление слизистой ЖКТ, нарушение функции печени, почек и поджелудочной железы, кроветворения, алопеция. Показания к их отмене: лейкопения ниже 4.109, снижение гематокрита на 10% и более, диарея, свежие язвы ЖКТ.

9. Анаболитические стероиды (ретаболил, нерабол).

10. Местное лечение – водные растворы анилиновых красителей, кортикостероидные мази, орошения с анестезирующими средствами, полокортолон. Прогноз при пузырчатке всегда серьезен, больные должны находится под диспансерным наблюдением.

Страница 1 из 2

Истинная пузырчатка - хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется появлением пузырей на видимо неизмененной коже и/или слизистых оболочках, располагающихся внутриэпидермально и образующихся в результате акантолиза.

Эпидемиология

Частота встречаемости истинной пузырчатки среди всех кожных заболеваний составляет 0,7-1%, причем на долю вульгарной (обыкновенной) пузырчатки приходится до 80% случаев истинной пузырчатки. Болеют чаще женщины после 40 лет, в последние годы участились случаи заболевания молодых людей от 18 до 25 лет; дети и подростки болеют истинной пузырчаткой чрезвычайно редко.

Классификация

Различают 4 клинические разновидности истинной пузырчатки :
■ вульгарную (обыкновенную);
■ вегетирующую;
■ листовидную;
■ эритематозную (себорейную).

Этиология

Этиология заболевания неизвестна. В настоящее время признана ведущей роль аутоиммунных процессов, развивающихся в ответ на изменение антигенной структуры клеток эпидермиса под воздействием различных повреждающих агентов. Нарушение клеток возможно в результате химических, физических, биологических факторов, в частности возможно действие ретровирусов на фоне повышенной активности протеолитических ферментов, участвующих в механизмах развития акантолиза.

Патогенез

В результате повреждающего воздействия на эпидермальные клетки и выработки специфических IgG разрушаются связи между клетками эпидермиса с последующим образованием пузырей. Ведущим звеном в морфогенезе истинной пузырчатки является акантолиз, который вызывается взаимодействием пемфигусных IgG с гликопротеидами клеточных мембран (пемфигус-антигенами), в результате чего происходит разрушение десмосом и нарушение способности кератиноцитов к воспроизводству.

Факторами риска развития истинной пузырчатки могут явиться различные экзогенные и эндогенные факторы (в т.ч. генетическая предрасположенность).

Клинические признаки и симптомы истинной пузырчатки

Все клинические формы характеризуются длительным хроническим волнообразным течением, приводящим в отсутствие лечения к нарушению общего состояния пациентов.

Вульгарная пузырчатка: пузыри различных размеров с тонкой вялой покрышкой с серозным содержимым, возникающие на видимо неизмененной коже и/или слизистых оболочках полости рта, носа, носо- и ротоглотки, гениталий.
Первые высыпания чаще всего появляются на слизистых оболочках полости рта, носа, глотки и/или красной кайме губ. Долгое время пациенты наблюдаются у стоматологов или лор-врачей по поводу стоматита, гингивита, ринита, ларингита и др. Пациентов беспокоят боли при приеме пищи, разговоре, при проглатывании слюны. Характерный признак - гиперсаливация и специфический запах изо рта.
Затем через 3-6 мес или в течение года процесс приобретает более распространенный характер с поражением кожного покрова. Пузыри сохраняются непродолжительное время, а на слизистых оболочках их появление иногда бывает незамеченным, из-за того что покрышки пузырей тонкие, быстро вскрываются, образуя длительно незаживающие болезненные эрозии. Некоторые пузыри на коже могут ссыхаться в корки. Эрозии при вульгарной пузырчатке обычно ярко-розового цвета с блестящей влажной поверхностью. Особенность эрозий - тенденция к периферическому росту, при этом возможна генерализация кожного процесса с формированием обширных очагов поражения, ухудшение общего состояния, присоединение вторичной инфекции, развитие интоксикации и смертельного исхода в отсутствие лечения. Симптом Никольского (отделение слоев эпидермиса, лежащих над базальным слоем, при незначительном механическом воздействии) может быть положительным как в очаге, так и вблизи его и даже на видимо здоровой коже вдали от очага поражения.

Себорейная , или эритематозная, пузырчатка (синдром Сенира-Ашера) : в отличие от вульгарной пузырчатки, при которой вначале поражаются слизистые оболочки, процесс начинается на себорейных участках (на коже лица, спины, груди, волосистой части головы).
В начале заболевания на лице появляются эритематозные очаги поражения с четкими границами, на поверхности которых имеются корочки различной толщины желтоватого или буровато-коричневого цвета. Пузыри обычно небольших размеров, быстро ссыхаются в корки серовато-желтоватого цвета, при отторжении которых обнажается эрозированная поверхность. Пузыри имеют очень тонкую, дряблую покрышку, которая сохраняется непродолжительное время, поэтому часто пузыри остаются не замеченными больными и врачами. Симптом Никольского положительный в очагах поражения. Из-за наличия довольно четких границ поражения, корок или чешуек-корок, эритемы, обострения процесса при инсоляции себорейную пузырчатку часто приходится дифференцировать с себорейным дерматитом или дискоидной красной волчанкой. Заболевание месяцы, годы может иметь ограниченный характер, затем возможно распространение с поражением новых участков кожного покрова и слизистых оболочек (чаще полости рта), при генерализации процесса болезнь приобретает черты вульгарной пузырчатки.

Листовидная пузырчатка характеризуется эритемато-сквамозными высыпаниями, тонкостенными пузырями, повторно появляющимися на одних и тех же местах, при вскрытии которых обнажаются розово-красные эрозии с последующим образованием пластинчатых корок, иногда довольно массивных за счет постоянного ссыхания отделяющегося экссудата. Поражение слизистых оболочек не характерно. Возможно быстрое распространение высыпаний в виде плоских пузырей, эрозий, сливающихся друг с другом, слоистых корок, чешуек с развитием эксфолиативной эритродермии, ухудшением общего состояния, присоединением вторичной инфекции. Смерть может наступить от сепсиса или кахексии. Симптом Никольского положителен даже на видимо здоровой коже.

Вегетирующая пузырчатка долгие годы может протекать доброкачественно, имея ограниченные очаги поражения при удовлетворительном состоянии больного. Пузыри чаще появляются на слизистых оболочках полости рта, вокруг естественных отверстий (рта, носа, гениталий и др.) и в области кожных складок (подмышечных, паховых, заушных, под молочными железами). На дне эрозий формируются мягкие, сочные, зловонные вегетации, покрытые серозным и/или гнойным налетом с наличием пустул по периферии, что заставляет дифференцировать это заболевание с хронической вегетирующей пиодермией. Симптом Никольского положительный только вблизи очагов. В терминальной стадии кожный процесс очень напоминает вульгарную пузырчатку.
Деление истинной пузырчатки на различные клинические формы условно, т.к. клиническая картина одной разновидности может напоминать картину другой, а также возможен переход одной формы в другую. Принципы терапии существенно не отличаются при различных клинических формах, вместе с тем имеются некоторые особенности ведения больных, о которых будет написано ниже.

Диагноз истинной пузырчатки ставится на основании клинической картины заболевания, положительного симптома Никольского иего модификаций (феномена «груши», описанного Н.Д. Шеклаковым, симптома G. Asboe-Hansen), в основе которых лежит явление акантолиза, и лабораторных методов исследования, таких, как:
■ цитологический анализ на наличие акантолитических клеток в мазках-отпечатках со дна эрозий (наличие акантолитических клеток в пузырях является не патогномоничным, но очень важным диагностическим признаком заболевания);
■ гистологическое исследование (позволяет обнаружить внутриэпидермальное расположение щелей и пузырей);
■ метод прямой иммунофлюоресценции (устанавливает наличие иммуноглобулинов класса G в межклеточной склеивающей субстанции эпидермиса).

Дифференциальный диагноз

Проводят с буллезным пемфигоидом Левера, герпетиформным дерматитом Дюринга, хронической доброкачественной семейной пузырчаткой Гужеро-Хейли-Хейли, красной волчанкой, себорей-ным дерматитом, синдромом Лайелла, хронической вегетирующей пиодермией.

Буллезный пемфигоид Левера отличается от истинной пузырчатки наличием напряженных пузырей с плотной покрышкой, довольно быстро эпителизирующихся (в отсутствие вторичной инфекции) эрозий, отсутствием симптома Никольского, подэпи-дермальным расположением пузырей, отсутствием акантолитических клеток и расположением иммуноглобулинов класса G вдоль базальной мембраны эпидермиса.

Характеризуется, в отличие от истинной пузырчатки, многоморфной зудящей сыпью, плотными напряженными пузырями на отечном гиреремированном основании, быстрой эпителизацией эрозий, отсутствием симптома Никольского и акантолитических клеток в мазке-отпечатке со дна эрозий, подэпидермальным расположением пузырей, отложением иммуноглобулина А в области сосочков дермы, высоким содержанием эозинофилов в пузырной жидкости и/или периферической крови.

Для хронической доброкачественной семейной пузырчатки Гужеро-Хейли-Хейли отличительным признаком является семейный характер поражения, доброкачественное течение, ухудшение в летнее время года, наличие очагов поражения в излюбленных местах (боковая поверхность шеи, подмышечные, паховые складки, область пупка), наличие мацерации с образованием извилистых трещин по типу мозговых извилин, патогномоничных для этого заболевания. Симптом Никольского положителен не всегда и только в очагах поражения. Акантолитические клетки обнаруживаются, но без признаков дегенерации; отложение иммуноглобулинов не характерно. Заболевание протекает с периодами ремиссий и обострений, при нем не требуется постоянного лечения. Высыпания часто поддаются регрессу даже при назначении только местной терапии без применения лекарственных средств системного действия.

Дискоидную красную волчанку отличает характерная триада симптомов в виде эритемы, гиперкератоза и атрофии. Акантолитические клетки и внутриэпидермальные пузыри отсутствуют. Симптом Никольского отрицательный.

Себорейный дерматит , несмотря на сходство с себорейной пузырчаткой, достаточно легко отличить от нее из-за отсутствия клинических и лабораторных признаков акантолиза, поражения слизистых оболочек, гистологических и иммунофлюоресцентных признаков, характерных для истинной пузырчатки.
В отличие от истинной пузырчатки синдром Лайелла - острое тяжелое заболевание, которое сопровождается лихорадкой, полиморфизмом высыпаний и обычно связано с приемом лекарственных средств.
Для хронической вегетирующей пиодермии , помимо признаков, напоминающих вегетирующую пузырчатку, характерны симптомы выраженной пиодермии: эрозии, язвы, глубокие фолликулиты. При этом симптом Никольского отрицательный, а лабораторные признаки истинной пузырчатки отсутствуют.

Патогенез истинной пузырчатки аутоиммунный. Образующиеся в межклеточном веществе шиповатого слоя эпидермиса иммунные комплексы приводят к нарушению связей между клетками и образованию внутриэпидермальных полостей.

Выделяют четыре основные клинические формы пузырчатки.

Обыкновенной пузырчаткой чаще болеют женщины в возрасте 40-60 лет. Без адекватного лечения летальный исход наступает через 1-2 года. Первые проявления болезни обычно регистрируются на слизистой оболочке рта (значительно реже первыми поражаются слизистые оболочки в других локализациях и кожа), где образуются поверхностные пузыри, которые быстро вскрываются с образованием эрозий. Больных беспокоит болезненность при приеме пищи.

На слизистой оболочке рта видны эрозии , окруженные беловатым воротничком из остатков покрышек пузырей. Обычно через 1-3 месяца появляются высыпания на коже. Начинает ухудшаться общее состояние пациентов. Локализация высыпаний может быть разной. Представлены они дряблыми пузырями с серозным содержимым, расположенными на видимо неизмененной коже.

Симптом Никольского положительный : при легком трении пальцем видимо неизмененной кожи вначале вблизи пузыря, а затем и на отдалении образуются эрозии.

При потягивании пинцетом за обрывки покрышки пузыря происходит отслойка эпидермиса за пределы существующей эрозии («краевой» симптом Никольского). Пузыри вскрываются с образованием медленно увеличивающихся по площади эрозий. Часть эрозий покрывается корками. Нередко присоединяется вторичная пиококковая инфекция, несколько меняющая клиническую картину (содержимое пузырей становится гнойным, кожа вокруг них краснеет).

В дальнейшем образуются обширные эрозивные участки, нарастает интоксикация, нарушаются водно-электролитный и белковый баланс, кислотно-основное соотношение.

Больные без лечения погибают от кахексии, интоксикации, сепсиса.

Для диагностики вульгарной пузырчатки обязательно должны быть использованы цитологический (микроскопическое исследование мазков-отпечатков со дна свежих эрозий для выявления акантолитических клеток) и гистологический (производится биопсия свежего пузыря или краевой зоны) методы и выявление противодесмосомальных антител в периферической крови.

При необходимости может быть применен иммуноморфологический метод: на криостатных срезах кожи или слизистой оболочки выявляют фиксированные в межклеточном пространстве эпидермиса иммуноглобулины G.

Дебют редко встречающейся вегетирующей пузырчатки не отличается от дебюта пузырчатки вульгарной . Однако характерно довольно быстрое образование пузырей вокруг естественных отверстий и в крупных складках. Именно в этих локализациях появляются в дальнейшем вегетирующие образования со зловонным отделяемым. Заболевание неуклонно прогрессирует: появляются все новые пузыри, увеличивается площадь вегетирующих эрозий, нарастает интоксикация.

Для диагностики вегетирующей пузырчатки необходимы те же этапы, что и для диагностики пузырчатки вульгарной.

Для листовидной пузырчатки характерно более медленное прогрессирование. Заболевание встречается редко. Болеют преимущественно женщины в возрасте 30-50 лет. Первые проявления возникают обычно в себорейных зонах, где образуются дряблые пузыри на фоне неизмененной или слабогиперемированной кожи.

В дальнейшем постепенно поражается вся поверхность кожи. Пузыри часто не видны, так как располагаются поверхностно и практически сразу вскрываются. Обычно эрозии покрыты слоистыми чешуйкокорками, образующимися при засыхании серозного экссудата и отслоении эпителия. Слизистые оболочки не поражаются. Симптом Никольского резко положительный. Без адекватного лечения развивается тотальное поражение кожи (эритродермия).

Акантолитические клетки в мазках-отпечатках не всегда удается обнаружить.

Себорейной пузырчаткой также чаще болеют женщины, прежде всего молодые (обычно до 40 лет). Типичными являются высыпания на себорейных местах - лице, волосистой части головы, в области грудины и в межлопаточном пространстве. Поражение слизистых оболочек возникает редко.

Для заболевания характерно медленно прогрессирующее, хроническое, относительно доброкачественное течение. Однако через несколько лет болезнь может перейти в листовидную пузырчатку с тотальным поражением кожи. Из-за того, что полость при себорейной пузырчатке формируется практически под роговым слоем, клинически пузыри обнаруживаются редко.

Для себорейной пузырчатки характерно появление эритематозных пятен, покрытых жирными чешуйками-корками. При трении очагов поражения легко образуются эрозии. Их периферический рост в течение длительного времени может быть слабо выражен.

Симптом Никольского положительный. В отличие от других форм пузырчатки, при пузырчатке себорейной формы исследование мазков-отпечатков мало информативно.

Диагноз устанавливают на основании данных гистологического и, при необходимости, иммуноморфологического исследования.

Лечение.

Основными средствами при лечении пузырчатки являются препараты глюкокортикостероидных гормонов . После установления диагноза «истинная пузырчатка» и всестороннего обследования пациента в дерматологическом стационаре назначаются системные стероиды по жизненным показаниям. Эти препараты могут быть использованы в виде монотерапии или, при недостаточной эффективности или невозможности назначить адекватно большую дозу, в комбинации с цитостатиками (азатиоприном или метотрексатом ).

Прогноз зависит от сроков начала терапии, адекватности начальной дозы стероидов. Обычно назначается ударная доза (около 120 мг в сутки) преднизолона per os . Такую дозу пациент получает до достижения стойкого клинического результата (эпителизации эрозий). В дальнейшем суточная доза стероидов медленно снижается до поддерживающей (обычно 20-25 мг преднизолона), которую обычно больной продолжает получать пожизненно. При прекращении приема стероидов или снижении поддерживающей дозы в подавляющем большинстве случаев возникает тяжелый рецидив болезни, плохо поддающийся терапии.

При себорейной пузырчатке обычно эффективно сочетание системных стероидов с антимаяярийными препаратами .

Наружное лечение носит вспомогательный характер. Используются противомикробные, эпителизирующие, противогрибковые средства .

При ведении больных пузырчаткой большое внимание следует уделять предупреждению, раннему выявлению и коррекции осложнений системной стероидной терапии .

страницы: 50-60

Е.Н. Охотникова1, д.м.н., профессор, зав. кафедрой педиатрии № 1,Л.Д. Калюжная1, д.м.н., профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии, Ю.И. Гладуш2, генеральный директор,Т.П. Иванова1, Т.Н. Ткачева1, Н.Ю. Яковлева1, Е.В. Поночевная1 1Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика,О.Н. Грищенко2, О.А. Маташ22Национальная детская специализированная больница «ОХМАТДЕТ», г. Киев

Пузырчатка (pemphigus, pemphigus acantholyticus, МКБ-10 – L10) – тяжелое аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, морфологической основой которого является акантолиз – нарушение адгезии между клетками эпидермиса кожи или слизистых, индуцируемое связыванием аутоантител с кератиноцитами и приводящее к образованию пузырей. Страдают пузырчаткой преимущественно люди старше 35 лет, чаще женщины. Дети болеют очень редко. Истинная пузырчатка – злокачественное заболевание, характеризующееся хроническим волнообразным течением, развитием на неизмененной коже и слизистых оболочках пузырей, нарушением общего состояния больных. Без лечения заболевание обычно заканчивается летально.

Эпидемиология

Заболеваемость вульгарной пузырчаткой составляет в целом 0,5-3,2 случая на 100 тыс. населения . Заболеваемость акантолитической пузырчаткой (АЛП) в Беларуси достигает 0,27 на 100 тыс. населения, в других странах – от 0,08-0,96 (в государствах Западной Европы – Финляндии, Франции, Греции) до 1,6 на 100 тыс. населения в странах Ближнего Востока (Израиле и Иране) .

Этиология

Этиология АЛП неизвестна. Ее возникновение может быть обусловлено как генетическими, так и внешними факторами. Установлена HLA-ассоциация c антигенами DR4, DR14, DQ1 и DQ3 . Начало заболевания могут провоцировать такие внешние факторы, как инфекция, профессиональная деятельность, употребление определенных пищевых продуктов и лекарственных средств, физические факторы, вирусы . Внешние факторы могут вызвать выработку цитокинов, приводящих к аутоиммунному процессу, повреждающему ткани. Существуют различные теории происхождения АЛП: вирусная, нейрогенная, токсическая, аутоаллергическая, эндокринная, обменная и др. Что касается патогенеза истинной пузырчатки, общепризнанным является обязательное наличие акантолиза.

Патогенез

Первый этап развития процесса обусловлен активацией аутореактивных Т-клеток. По неизвестным причинам аутоантиген поступает в кровь, откуда поглощается макрофагами и В-клетками. Поступление антигена в кровь может быть спровоцировано эндемичными факторами, вирусными и бактериальными инфекциями, применением препаратов, содержащих сульфгидрильную группу; провоцирующую роль также играет длительное пребывание в условиях жаркого климата и на солнце.
Второй этап иммунной реакции приводит к активации В-клеток и синтезу высокоаффинных антител субкласса ІgG 4 , которые выявляются в сыворотке у 70-80% больных в период обострения болезни. Известно, что активированные В-лимфоциты переключаются на синтез ІgG 4 под действием интерлейкинов, вырабатываемых Т-хелперами 2 типа (Th2-лимфоцитами). Одновременно с развитием иммунного ответа на аутоантиген (по типу ответа на чужеродный антиген) в организме начинают функционировать механизмы толерантности. Одной из гипотез, объясняющих, почему не все предрасположенные лица заболевают пузырчаткой, является предположение о том, что в большинстве случаев происходит активация не Тh2-лимфоцитов, a Th1-клеток, не способных индуцировать переключение В-лимфоцитов на синтез lgG 4 . В этом случае в организме персистируют аутореактивные Т- и В-клетки, однако продуцируемые аутоантитела не вызывают акантолиз эпидермиса. Лишь связывание аутоантител с кератиноцитами приводит к нарушению адгезии между клетками эпидермиса кожи или слизистых оболочек, что индуцирует образование пузырей.

Клиническая картина и разновидности пузырчатки

К группе истинной (акантолитической) пузырчатки относятся следующие формы:
вульгарная;
вегетирующая;
листовидная (эксфолиативная);
эритематозная (себорейная, синдром Сенира – Ашера) .
В большинстве случаев процесс начинается со слизистой оболочки полости рта, затем может распространяться на кожу и слизистые оболочки. Эти изменения в течение нескольких месяцев и даже лет могут быть единственными симптомами заболевания. В полости рта процесс протекает иначе, чем на коже, что объясняется анатомическими особенностями эпителия. Типичные пузыри на слизистой полости рта обычно наблюдать не удается. Как правило, вульгарная пузырчатка в полости рта протекает без пузырей. Вначале на месте поражения эпителий мутнеет, в центре очага возникает эрозия, быстро распространяющаяся по периферии. Если по такому помутневшему эпителию провести шпателем или тампоном, то верхний слой легко снимается, обнажая эрозивную поверхность. Эрозии при пузырчатке бывают различных размеров – от небольшой ссадины до обширных поверхностей застойно-красного цвета, часто они «голые» (без налета) или покрыты довольно легко снимающимся фибринозным налетом. Высыпания появляются на неизмененной или умеренно воспаленной слизистой оболочке. При этом отмечаются достаточно сильные боли, особенно при приеме пищи и разговоре. Усиливается саливация. Эрозии инфицируются микрофлорой, причем процесс протекает тяжелее в несанированной полости рта. Присоединение кокковой флоры, кандидоза и особенно фузоспирохетоза отягощает состояние больного. Кроме того, возникает тяжелый гнилостный запах.
На коже пузыри возникают на неизмененном или слегка гиперемированном основании, локализуются главным образом в местах трения одеждой, давления, мацерации (живот, спина, подмышечные впадины, паховые складки и т. д.). Пузыри через несколько часов после возникновения становятся дряблыми, могут принимать грушевидную форму, затем вскрываются, образуя эрозии, которые покрываются корками. Часто присоединяется гноеродная инфекция. Эрозии на коже также очень болезненны. Их эпителизация при благоприятном течении пузырчатки наступает без рубцов.
Кроме слизистой оболочки полости рта и кожи при пузырчатке первично могут поражаться и другие слизистые оболочки – глотки, пищевода, желудка, кишечника, дыхательных путей, влагалища. Часто обнаруживаются поражения внутренних органов, а также значительные изменения в центральной и периферической нервной системе. Эти изменения не являются специфическими для пузырчатки и носят дистрофический характер.
Течение заболевания обычно хроническое или подострое, реже – острое. До применения глюкокортикостероидов (ГКС) длительность болезни составляла от 2 мес до 2 лет, а исход, как правило, был смертельным, но в ряде случаев АЛП протекает доброкачественно даже без лечения. Чаще процесс характеризуется волнообразным течением: периоды обострений сменяются ремиссиями, наступающими иногда спонтанно, но в большинстве случаев – под влиянием лечения.

Диагностика

Диагноз АЛП устанавливают на основании клинических данных (поражение слизистых оболочек и кожи), положительного симптома Никольского, результатов цитологических исследований (обнаружение акантолитических клеток – клеток Тцанка), данных прямой реакции иммунофлуоресценции (РИФ), при которой определяется свечение межклеточной субстанции шиповидного слоя при обработке среза конъюгатом антител к IgG человека с флуоресцеином.
Симптом Никольского позволяет обнаружить нарушение прочности поверхностных слоев эпидермиса при слабом механическом воздействии. Вместе с тем этот феномен может быть положительным при различных формах пузырчатки, а также при других заболеваниях: герпетиформном дерматите Дюринга, эпидермолизе и ряде других дерматозов. При пузырчатке он определяется не всегда, особенно в ранних стадиях болезни. Поэтому для АЛП он не является патогномоничным, а его отсутствие в каждом конкретном случае не исключает этого диагноза.
Общепринятым диагностическим методом является цитологический метод мазков-отпечатков (метод Тцанка, 1948) – обнаружение акантолитических клеток с поверхности свежей эрозии. Однако выявить акантолитические клетки удается не всегда. Это зависит от ряда причин, прежде всего от стадии заболевания и формы пузырчатки. Обнаружение акантолитических клеток в мазках-отпечатках является дополнительным тестом, но ни в коем случае не заменяет гистологического исследования.
Для обеспечения правильной диагностики необходимо проводить биопсию кожи из очага поражения со свежими пузырями . В препарате отмечаются межклеточный отек эпидермиса и деструкция десмосом в нижних участках мальпигиева слоя. Имеются щели и пузыри, локализующиеся преимущественно надбазально. Полость пузыря заполнена акантолитическими клетками.
Необходимым условием квалифицированного установления диагноза истинной пузырчатки является проведение РИФ. Посредством непрямой РИФ выявляют антитела к компонентам эпидермиса при обработке криосрезов пищевода мартышки сывороткой больных и люминесцирующей сывороткой против IgG человека. Прямая РИФ в срезах кожи больных выявляет непосредственно антитела класса IgG, локализующиеся в межклеточных промежутках шиповидного слоя эпидермиса.
Благодаря последним достижениям в области изучения антигенов, ассоциированных с истинной пузырчаткой, в настоящее время стало возможным выполнять иммунохимические исследования , позволяющие более четко дифференцировать буллезные дерматозы и различные формы истинной пузырчатки. У больных пузырчаткой выявляют аутоантитела к белкам межклеточной адгезии кератиноцитов кожи – десмоглеину-3 и десмоглеину-1, входящих в состав десмосом и формирующих контакты между клетками .

Уровень циркулирующих антител к десмоглеину-3 человека повышен в сыворотках у 80-85% больных пузырчаткой по сравнению с контрольной сывороткой доноров . Лечение ГКС приводит к снижению их уровня в сыворотке у 80% больных с повышенным титром. Выявлены случаи клинического улучшения без снижения титра антител к десмоглеину-3.

Дифференциальная диагностика

Истинную пузырчатку следует дифференцировать в первую очередь от пемфигоида, многоформной экссудативной эритемы, лекарственной аллергии, буллезной формы красного плоского лишая, герпетиформного дерматита, буллезного эпидермолиза. Но акантолитические клетки обнаруживаются только при пузырчатке.

Лечение

Основными средствами лечения пузырчатки являются ГКС (преднизолон, триамцинолон, дексаметазон) и цитостатики. Применение ГКС у большинства пациентов приводит к полному или почти полному исчезновению клинических признаков заболевания. Однако если прекратить терапию, как правило, наступает рецидив. Поэтому лечение таких больных должно проводиться непрерывно, даже при полном отсутствии клинических признаков заболевания. Применяют высокие, так называемые ударные дозы, которые подбираются индивидуально (50-80 мг преднизолона или 8-10 мг дексаметазона в сутки у взрослых пациентов), в течение 10-15 дней (до 3-4 нед), пока не прекратятся новые высыпания. Затем дозу медленно снижают и доводят до индивидуальных поддерживающих суточных доз: 10-15 мг преднизолона или 0,5-1 мг дексаметазона. При длительном применении ГКС почти у всех пациентов возникают различные побочные явления, снижается реактивность организма.
Для уменьшения количества осложнений рекомендуется ограничение в пище поваренной соли и воды, прием внутрь витаминов, особенно витамина С и группы В, хлорида калия по 0,5-1 г 3 раза в день или других препаратов калия (панангин, калия оротат). Питание должно быть преимущественно белковым с ограничением жиров и углеводов.
Одновременно с ГКС для лечения пузырчатки применяют цитостатики, в основном метотрексат: 35-50 мг 1 раз в неделю.
Местная терапия направлена на борьбу с вторичной инфекцией, дезодорирование полости рта, уменьшение болевых ощущений. Рекомендуются тщательная санация полости рта, применение антисептических растворов в нераздражающих концентрациях, обезболивающих средств в виде ванночек для полости рта, аппликаций, смазываний, использование кортикостероидных мазей. При кандидозе применяют противогрибковую терапию. При поражении губ страдания больных облегчают мази с ГКС и антибиотиками, масляный раствор витамина А и др. Но даже при правильном и своевременном лечении прогноз при истинной пузырчатке с учетом осложнений ГКС-терапии остается неблагоприятным.
В качестве иллюстрации приводим клинический случай тяжелого течения АЛП у пациентки, получавшей лечение в педиатрическом отделении Национальной детской специализированной больницы (НДСБ) «ОХМАТДЕТ».
В нашей практике это был случай редкого тяжелого системного течения АЛП у подростка, представляющий сложную диагностическую задачу для многих педиатров, наблюдавших данного пациента. Поэтому он представляет значительный интерес для практикующих детских врачей различных специальностей.
Девочка Н., 15 лет, жительница сельской местности, поступила в педиатрическое отделение НДСБ «ОХМАТДЕТ» по переводу из пульмонологического отделения Областной детской больницы в тяжелом состоянии за счет дыхательной недостаточности (ДН) III степени смешанного характера, сердечной недостаточности (СН) II-А стадии с диагнозом: «Бронхиальная астма, персистирующая форма, средней тяжести, период обострения; вульгарная пузырчатка слизистых оболочек, вторичный гиперкортицизм».
Из анамнеза жизни: ребенок от третьей нормально протекающей беременности, третьих физиологических родов (имеет двух здоровых старших братьев), масса при рождении – 4 кг, рост – 54 см. До 2 лет часто болела респираторными заболеваниями легкого и среднетяжелого течения. В 5-летнем возрасте перенесла подчелюстной лимфаденит невыясненной этиологии; в 6 лет – мезаденит на фоне ОРВИ; в 8 лет – шейную лимфаденопатию; в 14 лет – энтероколит, по поводу чего находилась на стационарном лечении. С 5-летнего возраста наблюдалась у эндокринолога в связи с увеличением щитовидной железы. До настоящего заболевания активно занималась спортом, выступала на различных межшкольных соревнованиях.
Семейный анамнез отягощен: отец – участник ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, мать – умерла от рассеянного склероза.
Из анамнеза болезни: в конце января 2008 г. без видимых причин на губах, слизистой оболочке полости рта и наружных половых органов появились дряблые пузыри, которые быстро вскрывались, образуя эрозивную болезненную и долго не заживающую поверхность. Поражения кожных покровов в течение всего периода заболевания не наблюдалось. Консультирована стоматологом по месту жительства, установлен диагноз: «Афтозный стоматит, гингивит, глоссит». Назначена местная терапия, не имевшая эффекта. Находилась на лечении в стационаре Центральной районной больницы по месту жительства с диагнозом: «Многоформная экссудативная эритема», где получала цефазолин, нистатин, местно – метиленовый синий, стоматидин, фурацилин. При обследовании

: гемограмма: лейкоциты – 8,2х10 9 /л, эозинофилы – 8%, палочкоядерные нейтрофилы – 5%, сегментоядерные – 69%, лимфоциты – 7%, моноциты – 11%, СОЭ – 25 мм/ч; общий анализ мочи – без патологии; бактериологическое исследование (посев со слизистой оболочки полости рта) – рост пневмококка; маркеры ВИЧ-инфекции – отрицательны.
Проводимая терапия была неэффективна: образование пузырей продолжалось, захватывая все новые участки слизистых оболочек; старые – заживали очень медленно, не оставляя рубцов. Кожа оставалась интактной. С апреля 2008 г. появился и периодически повторялся в течение всего периода наблюдения субфебрилитет . Пациентка была переведена в дерматологическое отделение Областной детской больницы, где дважды находилась на стационарном лечении (1-й раз – в течение 9 дней, 2-й раз – 1 мес). Заподозрена пузырчатка слизистых оболочек. Проведено УЗИ органов брюшной полости – без патологии. Биохимический анализ крови – в норме. Маркеры сифилиса – не выявлены. В гемограмме – относительная лимфопения при нормальном содержании лейкоцитов, абсолютном и относительном моноцитозе, СОЭ – 34 мм/час (см. табл. 1). После дополнительного обследования (обнаружение акантолитических клеток в соскобе со слизистой оболочки полости рта) установлен диагноз: «Акантолитическая пузырчатка слизистых оболочек» .
С конца мая 2008 г. девочка получала ГКС-терапию (преднизолон 60 мг в сутки внутримышечно), кларитромицин, нистатин, местно – триместин, левомиколь. Через 3 нед переведена на пероральный прием преднизолона в стартовой суточной дозе 35 мг (0,7 мг/кг/сут) с последующим постепенным снижением дозы до 5 мг в сутки в течение 2 мес. Отмечен положительный, но нестойкий эффект: по достижении дозы 5 мг в сутки наступило очередное обострение (август 2008 г.; рис. 1). Через 1 мес (конец сентября 2008 г.) повторно госпитализирована в дерматологическое отделение по месту жительства, где дозу ГКС повысили до 25 мг в сутки, после чего медленное улучшение состояния слизистой оболочки полости рта отмечено лишь через 3 мес (в конце декабря 2008 г.). В это время (через 11 мес от начала заболевания) впервые появились покашливание и одышка при физической нагрузке на фоне очередной волны субфебрилитета, которые постепенно усиливались.
Рецидив обострения развился через 1 мес (в январе 2009 г.) с появления неприятного запаха изо рта, затем присоединились вялые пузыри на слизистой оболочке ротовой полости, белесоватый налет на языке (рис. 2 а, б) , гиперемия наружных половых органов и впервые – симптомы бронхообструкции, по поводу чего пациентка была госпитализирована в пульмонологическое отделение Областной детской больницы по месту жительства, где был установлен диагноз: «Бронхиальная астма, персистирующая форма, средней тяжести, обострение, ДН II степени у ребенка с вульгарной пузырчаткой слизистых оболочек, вторичным гиперкортицизмом» . В стационаре девочка находилась в течение 1 мес. При обследовании (см. табл. 1): СОЭ сохранялась повышенной (33 мм/ч), биохимическое исследование крови и общий анализ мочи – в норме, при бактериологическом исследовании мазков со слизистой оболочки полости рта роста патологических микроорганизмов не выявлено; УЗИ органов брюшной полости и ЭКГ – в пределах нормы. По данным рентгенографии органов грудной клетки (ОГК) обнаружена гиперинфляция легочной паренхимы . Была назначена терапия согласно Протоколу лечения бронхиальной астмы (приказ МЗ Украины № 767 от 27.12.2005): инфузионная терапия с эуфиллином, цефтриаксон (5 дней), вентолин+ингакорт по 1 вдоху 2 раза в сутки, преднизолон – 15 мг в сутки per os , аспаркам – 1 таблетка в сутки. Состояние девочки прогрессивно ухудшалось как со стороны слизистой оболочки полости рта, так и органов дыхания, в связи с чем 24.03.2009 была переведена в педиатрическое отделение НДСБ «ОХМАТДЕТ».
При поступлении в НДСБ «ОХМАТДЕТ» состояние девочки тяжелое за счет выраженной ДН (III степени) смешанного характера (больше за счет бронхообструкции), СН II-А с проявлениями центрального цианоза, тахикардии, ограничением двигательной активности. Температура тела – 37,7 °С, частота дыхания (ЧД) – 34 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 130 в 1 мин, артериальное давление (АД) – 140/110 мм рт. ст., сатурация кислорода (SaO2) – 88%. Говорит с трудом за счет отечности языка и тяжести ДН, прием пищи затруднен из-за боли при жевании и глотании. Кожные покровы чистые, бледные, отмечается «мраморность», сухость, дистальные отделы конечностей синюшны, выражена сосудистая подкожная сеть; проявления вторичного гиперкортицизма (гирсутизм, лунообразное лицо) при общей истощенности (масса тела – 48 кг при росте 162 см). На лице периодически появляется яркий румянец, захватывающий область щек и переносицы: разлитая эритема на неизмененной коже, не возвышающаяся над ее поверхностью. Лимфатические узлы во всех группах мелкие, эластичные.
Слизистая оболочка ротовой полости, в том числе десен, синюшно-багровая, отечна, истончена, местами с элементами эрозий. Язык увеличен в размере, покрыт блестящей гладкой тонкой белесоватой пленкой; зубы сохранны. Губы синюшны, отечны, с пигментациями после заживших эрозий.
Грудная клетка значительно вздута (сглажены даже надключичные ямки), при топографической перкуссии отмечается расширение полей Кернига, опущение нижней границы легких; при сравнительной перкуссии – на фоне выраженного коробочного тона местами в межлопаточном пространстве и в нижних отделах легких – тимпанит. Аускультативно: в верхних отделах обоих легких дыхание резко ослаблено, в нижних – на фоне ослабленного дыхания небольшое количество сухих свистящих хрипов, местами бронхофония, амфорическое дыхание.
Границы относительной тупости сердца умеренно сужены. Ритм сердца правильный, тоны сердца ослаблены, шумов нет.
Живот обычных размеров, подкожная сосудистая сеть не выражена. При глубокой пальпации отмечается болезненность по всему эпигастрию, печень – ниже реберной дуги на 2-2,5 см, селезенка не пальпируется. Стул ежедневно без особенностей. Диурез сохранен, периферических отеков нет. Моча кирпичного цвета, мочеиспускание бывает болезненным. Отмечаются периодические боли в костях. Дефигураций суставов нет, движения во всех суставах в полном объеме. Слизистая оболочка наружных половых органов отечна, гиперемирована, местами эрозирована.
Результаты лабораторного обследования:
гемограмма (в динамике наблюдения – см. табл. 1): повышение гемоглобина (146 г/л), умеренный тромбоцитоз (438х106/л), эозинофилия (16%), относительная лимфопения (19%), СОЭ – 22 мм/ч;
биохимический анализ крови: АЛТ – 16 ед/л (норма – до 40), АСТ – 24 ед/л (норма – до 40 ед/л), общий билирубин – 7,4 мкмоль/л, прямой – 0 мкмоль/л;
протеинограмма: общий белок – 76,8 г/л, альбумины – 33,72 г/л, глобулины – 43,08 г/л, α 1 – 3,61 г/л, α 2 – 9,6 г/л, β – 10,75 г/л, γ – 19,12 г/л, А/Г – 0,78, серогликоиды – 0,21, СРБ – (+) , антистрептолизин-О – отрицательный, ревматоидный фактор – отрицательный;
общий иммуноглобулин Е (IgE) – 110 IU/ml (возрастная норма – менее 200 IU/ml);
урограмма: моча желтого цвета, прозрачна, удельный вес – 1 021, реакция – 6,0, следы белка, сахара нет, скопления лейкоцитов до 70 в поле зрения, неизмененные эритроциты – 25-30 в поле зрения, цилиндров нет, эпителиальных клеток – немного, слизи нет;
анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты – 3 250 в 1 мл, эритроциты – 87 500 в 1 мл;
цитоскопия мазка из влагалища (при осмотре гинеколога): лейкоциты – обильно, эритроциты – обильно, эпителий плоский – немного, флора – кокки, палочки – скудно; гонококки, трихомонады – не обнаружены;
цитоскопия промывных вод из трахеобронхиального дерева: светло-желтого цвета, слизисто-гнойного характера, вязкой консистенции, лейкоциты – немного, эритроциты – неизмененные немного, эпителия – немного, альвеолярные макрофаги – немного, волокна – нет, фибрин – умеренно, спирали Куршмана – не обнаружены, флора – кокково-бациллярная, немного.
Результаты инструментального обследования представлены в

Вид обследования

Результаты обследования

Девочке была назначена следующая терапия:
преднизолон в суточной дозе 15 мг заменен на метипред – 12 мг, а с 3.04.2009 доза повышена до 44 мг (1 мг/кг/сут по преднизолону) согласно рекомендации проф. Л.Д. Калюжной;
оксигенотерапия через маску;
курс бронхосанаций (№ 4) в течение 2 нед;
милдронат (по 1 капле 2 раза в день);
предуктал (по 1 капле 2 раза в день) 3-4-недельными курсами;
атенолол – 25 мг 2 раза в день, длительно;
квамател – 20 мг 2 раза в день, длительно;
кальцемин – 2 таблетки в сутки, длительно;
дифлюкан короткими курсами 3-5 дней каждые 3 нед;
инфузионная терапия с ципрофлоксацином (400 мг/сут) и флуконазолом (400 мг в сутки) в течение 6 дней.
При применении спазмолитиков (папаверин, дибазол) у девочки наблюдалась побочная реакция в виде крапивницы, усилении одышки, тахикардии. Ухудшение состояния отмечалось и на предыдущем этапе при назначении эуфиллина (усиление одышки, выраженная тахикардия). Повышение ЧСС отмечено и после ингаляций сальбутамола (вентолина), формотерола и беродуала. При проведении любых ингаляций (эуфиллина, лазолвана, ацетилцистеина, минеральной воды) отмечалось усиление бронхообструкции.
Учитывая особенности клинической картины заболевания и данные анамнеза болезни, длительный прием ГКС, у больной вульгарной пузырчаткой слизистых оболочек с вторичным инфицированием дыхательных путей заподозрен иммунодефицит (вторичный (?), что требовало исключения диссеминированного туберкулеза, микоза легких с исходом в хронический обструктивный бронхит с явлениями вторичной тяжелой эмфиземы.
Девочка осмотрена главным детским дерматологом проф. Л.Д. Калюжной: диагноз «Акантолитическая пузырчатка» подтвержден, рекомендовано повышение дозы ГКС из расчета 1 мг/кг в сутки по преднизолону до улучшения состояния слизистых оболочек с последующим медленным снижением дозы.
Осмотрена педиатром и аллергологом проф. Е.Н. Охотниковой и детским торакохирургом проф. П.П. Сокуром . Диагноз бронхиальной астмы исключен. Необходим диагностический поиск с широкой дифференциальной диагностикой в связи с клиническими проявлениями тяжелого бронхообструктивного синдрома в сочетании с поражением слизистых оболочек:
идиопатический фиброзирующий альвеолит;
легочный фиброз при диффузных болезнях соединительной ткани (с большей вероятностью, системной красной волчанке (СКВ) на этапе исхода;
диссеминированный туберкулез легких;
муковисцидоз;
легочный васкулит (синдром Чарга – Стросса (СЧС), синдром Бехчета);
аспергиллез легких;
врожденные аномалии развития легких;
иммунодефицит;
рецидивирующая герпетическая инфекция.
С целью дифференциальной диагностики выполнен большой объем инструментальных и лабораторных исследований.
1. Необходимость проведения дифференциальной диагностики с СКВ была обусловлена тяжелым поражением слизистых оболочек, наличием эритемы типичной локализации, болей в суставах, потерей массы тела, перенесенным плевритом (о чем свидетельствуют спайки в плевральной полости), персистирующим субфебрилитетом, хроническим легочным процессом (на заключительных этапах – фиброзом легких за счет деформирующих процессов с возможным образованием бронхоэктазов). Проведено определение следующих показателей:
LE-клетки – не обнаружены;
антинуклеарные антитела (АНА): выявлены – 4,8, при отрицательном значении менее 1,1);
антитела к нативной ДНК – не выявлены;
антитела к ДНК, ассоциированные с СКВ, – не обнаружены;
суточная потеря белка с мочой – следы;
анализ мочи по Зимницкому: колебания удельного веса – от 1 010 до 1 024, суточный диурез – 450 мл, из них ночной – 220 мл;
анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты – 3 250 в 1 мл, эритроциты – 87 500 в 1 мл, больше неизмененные;
реакция Вассермана (RW) – отрицательная;
циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) – 69 опт. ед. (при норме – менее 50 опт. ед.).
Учитывая выраженную лейкоцитурию и эритроцитурию с малоизмененными эритроцитами при нормальном анализе мочи по Зимницкому и отсутствии потери белка в суточной моче, с целью уточнения локуса эритроцитурии проведен осмотр девочки гинекологом и урологом.
Осмотр гинеколога: вульвит, вторичный слипчивый процесс во влагалище. Цитоскопия мазка из влагалища: эритроциты – обильно, плоский эпителий – немного, флора – кокки, палочки – скудно.
Осмотр уролога: геморрагический цистит, проведение цистоскопии из-за состояния слизистых оболочек не показано. В анализе мочи, собранной через мягкий катетер из мочевого пузыря: лейкоциты – 6 500 в 1 мл, эритроциты – 19 000 в 1 мл.
Для установления диагноза СКВ требовалось более убедительное лабораторное подтверждение.
2. Учитывая наличие бронхоэктазов, признаков перенесенного плеврита, длительную супрессивную терапию, персистирующий субфебрилитет, исхудание, были проведены исследования с целью исключения туберкулеза легких:
посев мокроты и промывных вод из трахеобронхиального дерева на среду Енсена – микобактерии не выявлены (культивирование в течение 2 мес);
трехкратная цитоскопия мокроты и промывных вод из трахеобронхиального дерева – микобактерии не выявлены;
полимеразная цепная реакция (ПЦР) на микобактерии туберкулеза – отрицательна;
реакция Манту – отрицательна;
консультация главного детского фтизиатра проф. О.И. Белогорцевой: данных в пользу туберкулеза нет.
3. С целью исключения иммунодефицита , на основе которого мог сформироваться неспецифический хронический бронхолегочный процесс, было проведено иммунологическое обследование

. Заключение иммунолога: данных в пользу иммунодефицита не выявлено. Имеющиеся изменения в иммунограмме могут быть обусловлены длительным применением иммуносупрессивных препаратов. Уровень секреторного IgA в слюне – 0,7 г/л (норма – 1-2 г/л).
Кроме того, проводилась дифференциальная диагностика с ВИЧ-инфекцией:
антитела к ВИЧ1 и ВИЧ2, а также р24 Ag – не выявлены.
4. Для исключения муковисцидоза проведена потовая проба: концентрация хлоридов в поте – 10 мэкв/л (в норме – менее 40 мэкв/л).
5. Учитывая выраженную эмфизему легких, исключена недостаточность α1-антитрипсина по данным уровня этого фермента в крови – 2,3 г/л (в норме – 2-4 г/л).
6. Проведен дифференциальный диагноз с системными васкулитами , в частности с синдромом СЧС – чрезвычайно редкого в детской практике заболевания. Среди взрослого населения женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины. Поэтому с учетом пола и возраста девочки, который к этому времени приближался к 16 годам, был рассмотрен и этот вариант патологии. В связи с тем что данный системный васкулит встречается редко, целесообразно остановиться на клинических диагностических критериях синдрома СЧС:
астма – сразу приобретает тяжелое течение, что вынуждает врачей в ранние сроки назначать системные ГКС. Обострения заболевания бывают часто, плохо контролируются умеренными дозами ГКС. С появлением признаков системного васкулита тяжесть астмы уменьшается. Плевральные изменения встречаются относительно часто, экссудат содержит большое количество эозинофилов;
летучие легочные инфильтраты: особенностью течения астмы является появление легочных инфильтратов. Они регистрируются у 2/3 больных, что делает диагноз синдрома СЧС более вероятным. Инфильтраты в легких имеют транзиторный характер, чаще локализуются в нескольких сегментах, могут распространяться по интерстициальной ткани, быстро подвергаются обратному развитию при назначении ГКС;
аллергический ринит, синуситы встречаются у 70% больных;
эозинофилия крови – более 10%;
экстраваскулярная тканевая эозинофилия – по данным биопсии;
моно-/полинейропатия наблюдаются более чем у 60% больных; могут быть признаки поражения ЦНС в виде эмоциональных расстройств, геморрагических инсультов, инфарктов, эпилептических припадков.
Для установления диагноза синдрома СЧС необходимо наличие 4 критериев из 6, при этом диагностическая чувствительность превышает 85%.
Временной интервал между возникновением астмы и появлением признаков системного васкулита составляет в среднем 3 года. Чем он короче, тем неблагоприятнее прогноз СЧС. Генерализации процесса предшествует период длительной лихорадки, выраженная интоксикация, снижение массы тела. Появляются клинические симптомы поражения других органов и систем. У 2/3 больных – кожные проявления в форме болезненной пурпуры, петехий в области нижних конечностей, реже – уртикарная, буллезная сыпь, язвы. Поражение слизистых оболочек не описано. Со стороны органов пищеварения – боли в животе, диарея у 1/3 больных, причина которых – эозинофильный гастроэнтерит, перфорации кишечника вследствие некротизирующего васкулита, васкулит мезентериальных сосудов. Со стороны сердца – коронарит, эозинофильный миокардит с исходом в фиброз и перикардит, наблюдается у 20% больных, но обусловливает до 50% летальных исходов. Вовлечение почек менее характерно для СЧС.

Данные обследования девочки:
р-ANCA – не обнаружены;
IgE – 110 IU/ml (возрастная норма – менее 200 IU/ml);
цитоскопия мазков-отпечатков с поверхности слизистой оболочки щек, языка, наружных половых органов: пласты многослойного плоского эпителия с явлениями дистрофии, местами вплоть до некробиоза отдельных клеток; скопление эозинофильных лейкоцитов с примесью сегментоядерных нейтрофилов, базофилов и единичных клеток моноцитарного ряда; в отдельных участках – обширные пласты, состоящие исключительно из эозинофилов. Заключение врача-морфолога: некротический мукозит, с наибольшей вероятностью, аллергического происхождения;
эозинофилия крови – 16%, при дальнейшем обследовании на фоне повышенных доз ГКС количество эозинофилов было в пределах нормы;
рентгенография ОГК: легочные поля повышенной пневматизации, усиление интерстициального рисунка, инфильтративных теней нет, сердце уменьшено в размерах, купол диафрагмы деформирован за счет плевральных спаек, инфильтративных изменений нет. Следует отметить, что инфильтраты при СЧС имеют транзиторный характер, они быстро подвергаются обратному развитию при назначении ГКС. Девочка давно получала ГКС-терапию, поэтому на этапе обследования инфильтраты могли не обнаружить. Плевральные изменения при СЧС встречаются относительно часто. Наличие плевральных спаек свидетельствует о перенесенном девочкой плеврите;
КТ ОГК: диффузная гипервентиляция легких за счет бронхообструкции мелких бронхов, стенки бронхов утолщены, просвет расширен с формированием множественных цилиндрических и мешотчатых бронхоэктазов, местами участки гипопневматоза. При СЧС также выявляются изменения со стороны бронхов, стенки которых утолщены; в отдельных местах они могут быть расширены вплоть до образования бронхоэктазов. Эти радиологические находки коррелируют с эозинофильной инфильтрацией стенок сосудов и ее распространением на межуточную ткань;
кожный синдром отсутствовал, доминировало поражение слизистых оболочек с подтвержденным акантолизом;
синдром моно-/полинейропатии не наблюдался;
ринит и синусит клинически не отмечались.
В данном случае имели место 3 (симптомы астмы, эозинофилия крови и тканей) из 6 диагностических критериев при недостаточном лабораторном подтверждении, в связи с чем подтвердить или исключить СЧС не представлялось возможным.
7. Учитывая поражение слизистых оболочек полости рта и наружных половых органов, проводилась дифференциальная диагностика с болезнью Бехчета .
К большим клиническим признакам болезни Бехчета относят 4 вида проявлений:
оральные – в виде глубокого, весьма болезненного афтозного стоматита, гингивита, глоссита, фарингита;
глазные – гипопион, хореоретинит, иридоциклит и нередко – панувеит с прогрессирующим снижением зрения;
некротические генитальные изъязвления с последующим грубым рубцеванием;
кожные изменения – характерная узловатая эритема, язвенные поражения, тромбофлебит, пиодермия.
К малым признакам болезни Бехчета относят:
суставной синдром в виде асимметричного моноолигоартрита средних суставов без развития деструктивных изменений;
эрозивно-язвенное поражение пищеварительного тракта на всем протяжении;
тромбофлебит крупных вен – верхней и нижней полых вен;
тяжелое поражение ЦНС – менингоэнцефалит, полинейропатия, деменция.
Начало может быть острым или постепенным. Существенно, что в детском возрасте от первых симптомов болезни (немотивированная лихорадка, головные боли, рецидивирующий стоматит) до развернутой картины болезни Бехчета может пройти несколько лет (от 1 до 10). Течение болезни Бехчета весьма вариабельно. Типично волнообразное течение с более частыми рецидивами в первые годы заболевания и редкими обострениями через 5-7 лет. В детском возрасте вторичный амилоидоз почек и кишечника наблюдается редко. Факторами риска развития амилоидоза считают начало болезни в подростковом возрасте, мужской пол, полную форму заболевания, тяжесть течения и длительность заболевания. Описаны случаи быстрого развития амилоидоза через 1,5-2 года. Помимо амилоидоза болезнь Бехчета может осложниться аневризмой легочной артерии, внутричерепными артериальными аневризмами, тромбозом нижней и верхней полых вен.
Специфических лабораторных признаков болезни Бехчета нет, поэтому диагноз устанавливают на основании результатов длительного клинического наблюдения. Описывают положительный тест на петергию, заключающийся во введении подкожно физиологического раствора поваренной соли 0,5-1 мл (при положительном тесте в местах введения появляется гиперемия). У девочки был проведен тест на петергию – через 24 и 72 ч результат отрицательный.
Пациентка в динамике наблюдалась окулистом: патологии со стороны органов зрения не выявлено. Характер поражения слизистых оболочек был не язвенный, а эрозивный, что позволило исключить болезнь Бехчета.
8. Учитывая тяжелый бронхообструктивный синдром, проводилась дифференциальная диагностика с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) легких , к диагностическим критериям которого относятся:
симптомы астмы;
инфильтраты в легких;
эозинофилия крови и мокроты;
высевание аспергилл из мокроты;
положительный кожный тест с аллергеном Aspergillus fumigatus ;
повышенный уровень общего IgE;
повышенный уровень специфических IgE к A. fumigatus ;
повышенный уровень IgG к A. fumigatus .
С этой целью были проведены:
двухкратный посев мокроты и промывных вод из трахеобронхиального дерева на среду Сабуро: A. fumigatus – не обнаружен;
определение уровня IgE общего – в пределах возрастной нормы;
определение содержания специфических IgE к Aspergillus spp. – уровень низкий, специфических IgE к Candida albicans – высокий уровень;
анализ крови: эозинофилия крови на момент поступления – 16%;
цитоскопия мокроты – лейкоциты в большом количестве, из них много эозинофилов;
рентгенография ОГК: легочные поля без инфильтративных теней.
По данным клинико-лабораторного обследования и по причине отсутствия положительного эффекта на фоне лечения ГКС АБЛА был исключен.
9. Врожденные аномалии развития бронхолегочной системы не подтверждались данными анамнеза (девочка росла относительно здоровым ребенком, посещала уроки физкультуры, участвовала в спортивных соревнованиях, в межшкольных олимпиадах), результатами неоднократных бронхоскопий и КТ ОГК.
10. Герпетические инфекции исключались дважды: антитела к HSV 1, 2, 6, 8 типов, EBV не обнаружены.
11. В связи с выраженной тканевой эозинофилией проведена дифференциальная диагностика с гиперэозинофильным синдромом с выполнением стернальной пункции. Заключение гематолога по результатам миелограммы: препараты умеренно гипоцеллюлярны с сохранением основных костномозговых индексов в пределах нормы. Данных в пользу гиперэозинофильного синдрома не выявлено.
Путем исключения ex consilio установлен диагноз:
основной: «Акантолитическая пузырчатка с системным поражением слизистых оболочек (полости рта, трахеобронхиального дерева, мочевыводящих путей, половой системы, пищеварительного тракта);
осложнения: «Слизисто-гнойный обструктивный бронхит с вторичной тяжелой эмфиземой, формированием множественных ателектазов и гипоксической кардиопатией».
Тактика дальнейшей терапии заключалась в подборе антибиотикотерапии по чувствительности к микрофлоре трахеобронхиального дерева (Staphylococcus epidermidis метициллинрезистентный 10 5 мт/мл + Enterococcus fаecalis 105 мт/мл, чувствительный к ванкомицину, тейкопланину). В инфузионной терапии антибиотики были заменены на ванкомицин (до 14 дней), метронидазол, бисептол (7 дней). Кроме того, в комплекс лечения включены милдронат, лазолван по 6 мл в сутки. При энтеральном приеме ацетилцистеина в дозе 1 200 мг отмечалось усиление бронхообструкции.
Проведено 4 бронхоскопии, что позволило сделать заключение пульмонологам : воспалительный процесс бронхолегочной системы следует трактовать как системное повреждение слизистой оболочки на фоне основного заболевания.
Проведение биопсии слизистой оболочки ротовой полости, а также трахеи и бронхов оказалось несостоятельным из-за легкой ранимости слизистых оболочек и угрозы кровоточивости.
На 4-й неделе данного лечения состояние девочки улучшилось: повысилась активность (могла медленно ходить вокруг корпуса, но поднималась на второй этаж с трудом из-за значительного усиления одышки), нормализовалась ЧД (16-18 в 1 мин), уменьшился цианоз кожных покровов (SaO 2 – 95-97%), ЧСС – 80-90 в 1 мин, исчезли боли в сердце и костях, несколько снизилось АД (115/80-85 мм рт. ст.). Кашель стал реже, мокрота прозрачная, менее вязкая. Отмечалась положительная динамика и со стороны слизистых оболочек: уменьшился отек языка, эрозии на поверхности щек и наружных половых органов почти эпителизировались. Отмечалась некоторая положительная динамика со стороны показателей гемограммы (нормализовалась СОЭ – 13 мм/ч, при умеренном лейкоцитозе – 19х10 9 /л нейтрофильного характера за счет сегментоядерных форм – 73% , вероятно, вследствие ГКС-терапии); урограммы (хотя в анализе мочи по Нечипоренко: лейкоцитов – 2 500 в 1 мл, эритроцитов – 40 000 в 1 мл ); данных ФВД: ФЖЕЛ – 72%, ОФВ 1 – 23%, индекс Тиффно – 36%, СОС 25-75 – 8%, СОС 75 – 8%.
Однако к концу апреля 2009 г. наступило ухудшение: со стороны дыхательной системы – усилилась бронхообструкция, появились дистанционные хрипы, что было связано с увеличением объема мокроты в дыхательных путях на фоне применения ацетилцистеина в дозе 1 200 мг/сут; на слизистых оболочках – замедлились процессы репарации, появились новые пузыри. Ухудшились гематологические показатели: увеличилась СОЭ (20 мм/ч), повысился уровень серогликоидов – 0,45 опт. ед., что вынудило усилить иммуносупрессивную терапию: в лечение включен метотрексат в дозе 15 мг/нед (10 мг/м 2 /нед), увеличена доза метипреда до 1,5 мг/кг/сут. В течение последующих 2 нед уменьшилась одышка, исчезли сухие хрипы, прекратилось появление новых высыпаний. Девочка в стабильном состоянии средней тяжести была выписана домой на 2 нед с рекомендациями продолжить прием метипреда и метотрексата в прежних дозах, а также препаратов кальция и калия, атенолола и кваматела.
Спустя 2 нед, в середине мая 2009 г., девочка снова госпитализирована с ухудшением состояния за счет усиления бронхообструкции (ДН – III-IV степени) и СН IIA. По-прежнему сохранялись явления вторичного гиперкортицизма. Появились жалобы на слабость, кардиалгии, головные боли, плохой сон, оссалгии. Кашель стал частым, непродуктивным, болезненным, утром скудно отходила слизисто-гнойная мокрота. Усилился цианоз кожных покровов. Минимальные физические нагрузки сопровождались значительным увеличением ЧСС (100-110 в 1 мин в покое, 130-140 в 1 мин после легкой ходьбы по палате). Тоны сердца ослаблены, дыхательная аритмия. Аускультативно над легкими: резко ослабленное дыхание, единичные сухие хрипы на выдохе. Слизистая оболочка ротовой полости менее отечна, менее гиперемирована, истончена, язык эпителизировался на 2/3, в подъязычной области – небольших размеров новый пузырь. Слизистая оболочка десен истончена, оголяет нижнюю часть зубов, не кровоточит.
ЭКГ: нижнепредсердный ритм, дыхательная аритмия, нарушение фазы поздней реполяризации желудочков, гипоксические изменения в миокарде.
ЭхоКГ: левый желудочек: КДО – 74 мл, ФВ – 63% – сократимость хорошая; толщина межпредсердной перегородки – 6 мм, диаметр аорты – 22 мм, диаметр легочного ствола – 26 мм, градиент давления на клапане легочной артерии – 4 мм рт. ст., градиент давления на аортальном клапане – 4 мм рт. ст. Данных в пользу патологии клапанов и миокарда нет.
Повторно консультирована дерматологом проф. Л.Д. Калюжной: в связи с отсутствием эффекта от высоких доз ГКС на слизистые оболочки рекомендовано снижение дозы метипреда; а также пульмонологом-терапевтом проф. В.К. Гаврисюком : наличие тяжелого бронхообструктивного синдрома, вторичной эмфиземы, множественных ателектазов связано с поражением слизистой оболочки бронхов, ее отеком, снижением дренажной функции. Данных в пользу фиброза легкого нет. Рекомендовано подключить второй цитостатик – сандиммун с последующим вытеснением метотрексата, совместно с врачом-иммунологом рассмотреть возможность лечения внутривенным иммуноглобулином.
С учетом тяжести состояния больной, гнойного характера мокроты и повышения гематологических показателей активности лечение усилено инфузионной терапией в объеме перспирации с антибиотиками – цефтриаксон+таргоцид, затем ципрофлоксацин, левофлоксацин (по 7-10 дней), метаболитами (последовательно милдронат, рибоксин), лазолваном. По рекомендациям кардиолога атенолол заменен на дигоксин в дозе 0,00125 мг 3 раза в день. Ингаляционно получала беродуал, а затем спириву (т. к. β 2 -агонист, входящий в состав беродуала, усиливал кардиалгии). Продолжалась терапия квамателом, препаратами кальция и калия на фоне снижения дозы ГКС. Проведено еще 3 бронхосанации. В мокроте: при цитоскопии – лейкоциты в большом количестве, из них много эозинофилов, при бактериологическом обследовании – Staphylococcus aureus 5х10 5 кл/мл. Антибактериальная терапия проводилась с учетом чувствительности микрофлоры.
Состояние девочки улучшилось: уменьшились проявления дыхательной и сердечной недостаточности, несколько повысилась двигательная активность, снизился уровень гематологических показателей активности, однако со стороны слизистых оболочек положительной динамики не наблюдалось, сохранялась тахикардия (ЧСС – 100-110 в 1 мин в покое), несмотря на прием дигоксина в течение 2 нед.
К концу мая 2009 г. состояние больной вновь ухудшилось: повысилась температура тела, усилились тахикардия, тахипноэ, слабость, повысилась СОЭ (45 мм/ч), мокрота стала слизисто-гнойной (при отрицательных результатах посевов мокроты на флору), кашель – болезненным, ухудшилось отхождение мокроты, появились новые пузыри на слизистой оболочке рта.
Проведена рентгенография ОГК с целью исключения плеврита: данных в пользу плеврита не выявлено, отмечены прогрессирующие явления эмфиземы . На ЭКГ появились признаки биоэлектрического напряжения правых отделов сердца на фоне гипоксии миокарда. Повышение дозы сердечных гликозидов без контроля их содержания в плазме крови на фоне приема ГКС (конкуренция за транспортные белки) считали нецелесообразным, опасаясь токсического эффекта. Вновь к лечению подключены β -блокаторы (50 мг/сут) и эналаприл (10 мг/сут).
Повторно консультирована иммунологом: данные иммунограммы (см. табл. 3) соответствуют возрасту; необходимости во введении иммуноглобулинов не было. Ответ на проводимую терапию был неполным и непостоянным. В связи с целесообразностью тактики, направленной на подавление активности Т-лимфоцитов с минимальным угнетением репаративных процессов, был рекомендован второй цитостатик – сандиммун, с последующей попыткой отмены метотрексата, при его неэффективности использовать CD-3-моноклональные антитела.
В лечении 1.06.2009 к метотрексату добавлен сандиммун в дозе 200 мг в сутки. К этому моменту доза ГКС составляла 0,8 мг/кг/сут по преднизолону. Вновь проведено 3 сеанса бронхосанационной терапии.
Несмотря на проводимую терапию, состояние девочки прогрессивно ухудшалось: наростали слабость и ДН, не позволяющие больной активно двигаться, появились боли в животе, костях, признаки анемии. Парентеральный прием лекарственных средств был заменен на внутривенное введение метипреда, кваматела, калия, добавлен активный метаболит витамина D3 (форкал) и вобензим. Появилась устойчивая кислородозависимость.
Проведено исследование кислотно-щелочного состояния крови: рН – 7,35; pCO 2 – 62; pO 2 – 31; ВЕ – +6,5.
Биохимические показатели крови (общий белок, билирубин и его фракции, АЛТ, АСТ, электролиты, креатинин, глюкоза, мочевина) при динамическом исследовании в течение всего периода болезни были в пределах нормы, за исключением глюкозы (7,2 ммоль/л) и мочевины (7,9 ммоль/л) в конце жизни.
17.06.2009 девочка была переведена в отделение реанимации в связи с тяжелой сердечно-легочной недостаточностью. Только постоянная оксигенотерапия через носовые канюли позволяла удерживать SaO 2 на должном уровне. 22.06.2009 после проведения бронхосанации взят кожный лоскут для гистологического исследования. В связи с неэффективностью самостоятельного дыхания девочка не была экстубирована и переведена на ИВЛ. Через 7 дней, 29.06.2009, была зафиксирована асистолия, проводимые реанимационные мероприятия оказались неэффективны, девочка умерла. Патологоанатомическое исследование не проводилось из-за отказа родственников.
Сложность данного случая АЛП состоит, прежде всего, в редкости данной патологии не только у взрослых, но особенно у детей, что привело к необходимости проведения чрезвычайно широкой и углубленной дифференциальной диагностики с различными заболеваниями (СКВ, туберкулез легких, муковисцидоз, иммунодефициты, недостаточность α 1 -антитрипсина, системные васкулиты, АБЛА, врожденные аномалии развития бронхов, герпетические инфекции, ВИЧ-инфекция, гиперэозинофильный синдром). Кроме того, течение заболевания характеризовалось крайней агрессивностью с развитием летального исхода спустя 1,5 года от начала болезни, генерализованным вовлечением в процесс слизистых оболочек трех систем организма (органов дыхания, пищеварительной и мочеполовой систем) без видимого поражения кожи, безуспешностью лечения. Данный случай заболевания у подростка еще раз привлекает внимание детских врачей к наметившейся в последние десятилетия тенденции «омоложения» заболеваний, ранее характерных только для взрослых, и отражает проблему быстрого «вторжения» «взрослой» патологии в педиатрическую практику.

Список литературы находится в редакции