Болезнь Шиндлера: этиология, клиника, лечение. Болезнь Фабри — Практическая медицина — Практическая медицина

Гликопротеинозы - наследственные заболевания, в основе которых лежат нарушения в распаде гликопротеидов (гл. 8.2). Последние являются сложными белками, моносахаридные компоненты которых могут быть представлены нейраминовой кислотой, галактозой, L-фукозой и L-рамнозой и др.

L-фукоза входит в состав ряда сывороточных альбуминов. Её отщепление от белковой части осуществляется с помощью лизосомального фермента α- L -фукозидазы.

Генетический дефект этого энзима приводит к накоплению в различных органах и тканях фукозосодержащих гликозамингликанов, гликолипидов и олигосахаридов, что провоцирует развитие тяжелого нейровисцерального заболевания фукозидоза , наследуемого по аутосомно-рецессивному типу.

Клинические проявления характеризуются нарушением функций центральной нервной системы, слабоумием, резким понижением мышечного тонуса, судорогами, параллельно развиваются симптомы повреждения опорно-двигательного аппарата, включая деформацию позвоночника, изменения костей черепно-лицевого скелета (гл. 8.2).

Глава 4. Генные болезни липидов

4.1. Патология метаболизма холестерина

Метаболизм холестерина во многом определяется функционированием печени. В этом органе синтезируется основное количество липида, здесь же идёт образование апопротеинов, которые, комплексируясь со стероидом, транспортируют его в плазме крови. Учитывая участие многочисленных ферментов в генезе, можно предположить высокую вероятность возникновения различных наследственных патологий.

В 1946 г. был описан синдром Смита-Лемми-Опица ( syndrome Smith - Lemmi - Opitz ) , развитие которого обусловлено мутацией гена - энзима, работающего на одной из стадий синтеза холестерина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Выявлено 95 дефектов, в основном - мононуклеотидные замены в соответствующем транскриптоне. Частота в европейских популяциях 1:20 – 30 тысяч.

Замедление образования данного липида сказывается, естественно, и на психическом, и на физическом развитии. Торможение последнего можно установить даже пренатально (до рождения). У новорождённых – микроцефалия, узкий лоб, деформация ушных раковин, косоглазие, птоз, короткий нос, расщелины мягкого и твёрдого нёба. Характерны аномалии конечностей: поли-, синдактилии, косолапость, вывих бедра; возможно выявление пороков развития почек, лёгких, сердца. Страдает психо-речевое развитие, низкий коэффициент интеллектуальности.

Диагноз облегчается с помощью изучения метаболических нарушений: в плазме крови увеличено содержание 7-дегидрохолестерола , уменьшен уровень холестерола , регистрируется угнетение активности 7-дегидрохолестерол-редуктазы .

Лечение до сих пор не разработано. В основном используется диетотерапия: введение холестеринсодержащих продуктов (яичных желтков, печени, сыра).

Однако среди наследственной патологии обмена вышеуказанного стероида чаще встречаются заболевания, характерным признаком которых являются неадекватно высокие цифры его в крови.

Семейная гиперхолестеринемия ( syndrome Harbitz - M ü ller , hyperlipoproteinaemia typus II ) (гл.4.3) – это генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь, клинически выражается в чрезвычайном накоплении холестерина в плазме крови, что обусловлено мутациями генов, кодирующих рецепторы ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с данным стероидом. Идентифицировано 4 варианта повреждений, в результате которых могут нарушаться: 1) синтез (полное отсутствие рецептора); 2) транспорт (рецептор синтезируется, но не может перемещаться на поверхность клетки); 3) связывание (рецептор транспортируется к мембране, но не связывает ЛПНП); 4) кластеризация (объединение в группы) - рецептор связывает ЛПНП в клетке, но не происходит эндоцитоза.

Уже в детстве появляются ксантомы на коже, сухожилиях, в юности развиваются симптомы атероматозного поражения аорты, коронарных сосудов, ишемической болезни сердца. Чаще всего пациенты умирают в возрасте до 30 лет от острой сердечной недостаточности (подробнее гл.4.3).

Основные принципы диагностики: результаты медико-генетического обследования, признаки атеросклероза в необычно раннем возрасте, увеличение в плазме крови содержания общего холестерина и его транспортных форм (ЛПНП).

Лечение затруднено. Диета, лекарственные препараты неэффективны. Одно из радикальных средств – трансплантация печени. Делаются попытки использования генной инженерии. После гепатэктомии в выделенные клетки печени с помощью ретровирусного вектора вводят нормальный ген рецептора ЛПНП. Затем через воротную вену трансгенные гепатоциты отправляют к печени. Эффективность подобного лечения зависит от доли прижившихся клеток: если начнут функционировать около 30%, прогноз для жизни улучшается.

Семейный дефицит лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ) . В основе лежит блок вышеуказанного энзима, который осуществляет перенос ненасыщенной жирной кислоты от лецитина на свободный ХС с образованием ЭХС. Данный фермент регулирует содержание уровня ЭХС и ФХ в мембранах многих клеток. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Клинические симптомы включают тетраду признаков: гиперлипидемию, потемнение роговицы, анемию, протеинурию. Повреждение оболочки глаза связано с диссеминированными множественными инфильтратами во всех слоях стромы. Анемия нормохромная, в костном мозге обнаруживаются пенистые клетки. В моче определяются гиалиновые цилиндры. Нарушения эритропоэза и почечной функции обусловлены аккумуляцией свободного ХС в мембранах клеток костного мозга и гломерул.

Диагноз ставится на основании повышенных величин ТАГ и свободной формы ХС в сыворотке крови. Патогномоничным является чрезмерное уменьшение цифр ЭХС во всех классах ЛП . В крови наблюдается рост уровня фосфолипидов (ФЛ) за счёт фосфатидилхолина (ФХ).

С целью предупреждения почечной недостаточности больным рекомендуют диету с низким содержанием жиров.

Болезнь Вольмана см. гл. 4.2.

Болезнь Шиндлера – редкое, недостаточно описанное в медицинской литературе наследственное заболевание. Может протекать в двух формах, внешне ничем не напоминающих друг друга. В соответствии с международной классификацией относится к группе «болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ» и имеет код E00-E90. Достоверные данные о частоте встречаемости патологии отсутствуют в силу недостаточного для выведения этого показателя количества случаев.

Причины и провоцирующие факторы

Болезнь др. Шиндлера – это наследственная патология, передающаяся по аутосомно-рецессивному типу. В основе лежит дефект хромосомы 22q11 (мутации E325K и R329W). Наличие указанных мутаций приводит к недостаточности лизосомного фермента альфа-N-ацетилгалактозаминидазы, нарушению переработки и накоплению гликопептидов. В детском возрасте это становится причиной отставания в умственном развитии. Дебют патологии во взрослом возрасте имеет преимущественно дерматологические проявления.

Первоначально дефекты хромосом развиваются под воздействием повреждающих факторов (ионизирующее или ультрафиолетовое излучение, интоксикации, некоторые вирусные инфекции). При этом абсолютное число подобных повреждений исправляется в процессе репарации ДНК. В редких случаях нарушения порядка установки азотистых оснований устраняются не полностью. При этом дефект может передаваться по наследству и приводить к появлению мутаций.

Классификация

Чтобы говорить о том, что это такое – болезнь Шиндлера и как проявляется эта патология, следует знать о существующих типах ее течения. В отечественной литературе присутствует информация о двух разновидностях заболевания. Зарубежные источники приводят классификацию, в которой содержится три типа рассматриваемого синдрома. К ним относят:

1. I тип (инфантильный) – дебют происходит в возрасте 1-2 лет. Наиболее ярко симптоматика проявляется к 4-м годам. В основе патогенеза лежит дегенерация ткани нервных стволов. Основной признак – умственная отсталость. Смерть таких детей наступает в раннем детстве, до 5 лет.
2. II тип (болезнь Канзаки) – дебютирует в возрасте 20-30 лет. Протекает мягче, чем заболевание первого типа. Основная симптоматика – кожные изменения и лакунарные инфаркты, которые приводят к умственной неполноценности.
3. III тип – промежуточный. Может включать в себя симптомы обеих форм заболевания одновременно. Дебют происходит в детском возрасте. в основе лежат поведенческие нарушения и некоторые соматические сбои (кардиомиопатия, гепатомегалия).

Само заболевание и его типы впервые были описаны в 1946 году доктором Детлевом Шиндлером. Позднее информация была переработана и дополнена японскими учеными во главе с Хиро Кандзаки.

Диагностика

Постановка диагноза на пренатальном этапе развития плода осуществляется с помощью амниоцентеза – пункции амниотической оболочки с целью забора биологической пробы. После рождения болезнь диагностируется на основании генетического исследования соскобов кожи, анализа крови или мочи.

Клинические признаки болезни практически не имеют диагностического значения, так как возникают достаточно поздно и не являются специфическими. Аналогичный симптомокомплекс может возникать при множестве других заболеваний, связанных с деструкцией нервных стволов. Визуальная симптоматика часто служит поводом для начала обследования.

Симптомы

Болезнь Шиндлера, симптомы которой описаны в этой разделе, имеет значительные различия в течении. Это зависит от формы патологии. Основные признаки всех типов приведены в нижеследующей таблице:

На заметку: как и большинство других заболеваний, рассматриваемый синдром не всегда протекает в полном варианте клинической картины. У пациента могут отсутствовать те или иные признаки. Поэтому о наличии или отсутствии генетически обусловленных изменений можно говорить только после соответствующего исследования.

Лечение

На сегодняшний день не существует методик, позволяющих полностью компенсировать недостаток лизосомальных ферментов. В прошлом учеными предпринимались попытки трансплантации костного мозга и фармакологической коррекции ферментативной недостаточности. Однако ожидаемого результата добиться не удалось.

Пациенты с энцефалитом Шиндлера, течение болезни у которых относится к первому типу, получают симптоматическое паллиативное лечение, призванное облегчать симптомы до момента гибели ребенка. Пациентам назначают противосудорожные (реланиум, седуксен, магния сульфат), ноотропные (актовегин, цераксон), антиоксидантные (мексидол) средства. При наличии болей того или иного происхождения применяются анальгетические препараты, в том числе медицинские наркотики.

II тип болезни не является летальным. Поэтому лечение должно включать в себя и меры по социальной адаптации больного. Фармакологическая поддержка осуществляется с использованием тех же препаратов, что и в первом случае. К списку лекарств добавляют успокоительные (при необходимости) и снотворные средства. Участки на лице и руках, пораженные ангиокератомой, прижигают с помощью лазера или используют криодеструкцию. Это необходимо для нормального контактирования пациента с людьми.

Помимо фармакологической поддержки, больной должен получать физиотерапию, массаж, заниматься лечебной физкультурой. Это позволяет избежать развития контрактур и других моторных нарушений. Кроме этого, активная физическая деятельность способствует улучшению мозгового кровообращения, что является профилактикой прогрессирования умственной неполноценности.

Прогноз и профилактика

Специфических мер профилактики по болезни Шиндлера не существует. Единственным способом, позволяющим избежать появления в семье больного ребенка, является пренатальное обследование и аборт в случае, если заболевание будет обнаружено. Несколько снижает вероятность генетической патологии отказ от курения и употребления алкоголя. Также следует избегать радиационного воздействия. Это касается не беременных женщин, а людей обоих полов, находящихся в репродуктивном возрасте или не достигших его.

Прогноз по первому типу синдрома Шиндлера неблагоприятный. Как уже сообщалось выше, смерь больного ребенка наступает в возрасте 4-5 лет. Предотвратить это невозможно. Пациенты, страдающие заболеванием второго типа, при должном восстановительном лечении способны жить полноценной жизнью, создавать семьи, трудиться и выполнять другие задачи, свойственные здоровым людям.

Неприятное ощущение песка в глазах знакомо многим. Но не все знают, что этот безобидный на первый взгляд симптом усталости и небольшого воспаления может быть симптомом тяжелейшей патологии - синдрома Шегрена. Синдромом Шегрена называется аутоиммунное системное поражение соединительной ткани, в том числе желез внешней секреции, главным образом слюнных и слезных. Болезнь отличается хроническим прогрессирующим течением и нуждается в лечении.

Лечение синдрома Шегрена

Чем лечить синдром Шегрена?

Если синдром Шегрена является вторичным, то в первую очередь нужно лечение симптомов синдрома Шегрена и симптомов первичного аутоиммунного заболевания. При лечении синдрома Шегрена назначаются препараты, подавляющие аутоиммунные процессы в организме: глюкокортикостероиды, цитостатики. Кроме того, для лечения синдрома Шегрена используются лекарственные средства, восстанавливающие пораженные железы. Лечение синдрома Шегрена может продолжаться несколько лет.

Также назначаются сосудорасширяющие и общеукрепляющие препараты, витамины группы В при симптомах синдрома Шегрена. В ряде случаев хороший эффект дает физиотерапия.

Чтобы предотвратить возникновение симптомов: сухости глаз, применяются препараты искусственной слезы, для увлажнения полости носа - физраствор.

Чтобы избежать сухости бронхов назначаются отхаркивающие средства для лечения синдрома Шегрена. При нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта используется заместительная ферментная терапия.

Поскольку стресс может стать причиной обострения симптомов синдрома Шегрена, необходимо обеспечить больному покой. Для этого назначаются седативные средства.

При лечении синдрома Шегрена очень важно соблюдать правила гигиены рта, так как при появлении инфекции устранить воспаление очень трудно.

Нужно поддерживать нормальную влажность воздуха с помощью специальных устройств (увлажнителей воздуха).

При своевременном начале лечения синдрома Шегрена, когда еще не наблюдается присоединение инфекции, развитие болезни, как правило, удается приостановить.

Симптомы синдрома Шегрена

Каковы основные симптомы синдрома Шегрена?

Синдром Шегрена - хроническое воспалительное расстройство неизвестной этиологии - часто ассоциируется с симптомами ревматических расстройств, которые обладают определенными аутоиммунными симптомами. Синдром Шёгрена поражает слизистые оболочки. Кроме того, он может стать причиной появления симптомов сильной сухости глаз (которая иногда описывается как ощущение песка или жжения в глазах), сухости во рту и горле, образования полостей в зубах от недостатка слюны, увеличения желез, повышенной утомляемости, вагинальной сухости, а также боли в суставах, их опухания и тугоподвижности. В число менее типичных симптомов синдрома Шегрена входят высыпания на коже, онемение конечностей и воспалительные заболевания легких, почек или печени.

Основными жертвами синдрома Шёгрена становятся женщины в постклимактерическом возрасте. В число других серьезных факторов риска проявления симптомов синдрома Шегрена входят аутоиммунные заболевания, такие как красная волчанка, васкулит, заболевания щитовидной железы, склеродермия и/или наличие случаев синдрома Шегрена в семье. У представителей европеоидной расы выявлена связь между синдромом Шегрена и наличием в крови антигенов НЬА-ОЯЗ.

Причины синдрома Шегрена

Основная причина синдрома Шегрена - нарушение иммунитета, при котором иммунная система атакует собственные клетки. Как предполагают специалисты, это может быть вызвано вирусами (цитомегаловирус, герпес и т. п.). При хроническом бессимптомном течении синдрома Шегрена их геномы встраиваются в клетки организма, после чего иммунная система начинает воспринимать их как чужеродные и пытается уничтожить. Этот механизм лежит в основе многих аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что он может проявляться и при других патологиях.

В число самых распространенных аутоиммунных заболеваний входят системные заболевания соединительной ткани, которая является каркасом практически всех органов. Она выполняет важнейшие функции: обеспечивает иммунную защиту, снабжение питательными веществами и многое другое. Поэтому при симптомах поражения соединительной ткани страдают практически все органы. Отличие между разными заболеваниями этой группы состоит в локализации поражения. К примеру, при симптомах ревматоидного артрита повреждаются суставы, при ревматизме - сердце, при системной красной волчанке - сосуды кожи, суставы и сердце, при болезни Бехтерева - позвоночник. Что касается синдрома Шегрена, то в этом случае в первую очередь страдает соединительная ткань желез внешней секреции (слюнных, слезных) и слизистых оболочек.

Симптомы синдрома Шегрена может возникнуть сам по себе как первичное заболевание или развиться на фоне лечения других ревматических болезней, например, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, системной склеродермии, первичного билиарного цирроза. В последнем случае речь идет о вторичном синдроме Шегрена. В настоящее время синдром Шегрена чаще всего встречается у женщин старше 40 лет, то есть в период угасания функции яичников. Но иногда симптомы и признаки синдрома Шегрена возникают и у молодых женщин с нарушением гормонального фона. Синдром может сопутствовать некоторым системным заболеваниям: склеродермии, узелковому периартерииту, саркоидозу. По данным медицинской статистики, он развивается у 15-25 % пациентов с ревматоидным артритом, у 5-10 % больных коллагенозом и у 50-100 % людей, страдающих аутоиммунными заболеваниями печени. Из-за слабой выраженности симптомов синдром Шегрена нередко долгое время остается незамеченной.

Диагностика синдрома Шегрена

Как диагностируют синдром Шегрена?

На первых стадиях синдрома Шегрена нарушается работа слезных и слюнных желез. При симптомах поражения слезных желез развивается сухой кератоконъюнктивит, что приводит к симптомам воспаления роговицы и конъюнктивы глаза, значительному снижению секреции слезной жидкости. Пациенты жалуются с симптомами синдрома Шегрена на постоянное жжение или боль в глазах, ощущение инородного тела либо царапин на глазах, которое усиливается при моргании. Появляется покраснение и зуд век. Может возникнуть светобоязнь, снизиться острота зрения. Глазные щели заметно сужаются.

При повреждении слюнных желез (ксеростомии) возникает такой симптом как, сухость во рту и хроническое воспаление околоушных слюнных желез, которое периодически обостряется. При этом появляется боль, отек в зоне околоушных слюнных желез, повышение температуры тела. Воспалительный процесс, как правило, захватывает обе железы. Больные с синдромом Шегрена отмечают сухость губ и появление заед. Могут развиться симптомы стоматита, кариес зубов, увеличение шейных и околоушных лимфатических узлов. На первых стадиях синдрома Шегрена симптом сухость во рту появляется только при волнении или физической нагрузке, но со временем становится постоянной. Слизистая оболочка приобретает ярко-красный цвет. Язык покрывается налетом, на губах появляются корочки. В некоторых случаях из-за пересыхания носоглотки развивается отит. Сухость гортани приводит к изменению голоса, он становится тихим и осиплым.

Также у больных с симптомами синдрома Шегрена отмечается сухость кожи и снижение потоотделения. Болезнь может вызвать поражение суставов, их скованность по утрам и боль. В первую очередь страдают суставы запястья и пальцев рук. Часто при этом нарушается рост ногтей.

По мере прогрессирования синдрома Шегрена проявляются симптомы поражения ЖКТ. Из-за нехватки слюны возникают трудности при глотании твердой пищи, процесс еды становится неприятным, а иногда и болезненным. Иногда появляются признаки воспаления толстой кишки и хронического панкреатита. При исследовании кислотности желудочного сока обнаруживается нехватка либо полное отсутствие свободной соляной кислоты. Наблюдается снижение выделения пищеварительных желудочных соков и секрета поджелудочной железы. Из-за сухости слизистых оболочек дыхательных путей могут развиться симптомы легочных инфекций, воспаления легких и бронхиты. В результате пересыхания слизистых оболочек трахеи и бронхов возникает першение в горле и сухой навязчивый кашель.

У женщин появляется сухость и зуд во влагалище. При наличии сопутствующей инфекции может развиться вульвовагинит.

В лекции представлена эпидемиология болезни Фабри и вопросы генетики, рассматриваются клинические проявления, принципы диагностики (в том числе пренатальной) и дифференциальной диагностики; даны рекомендации по лечению,указаны критерии прекращения терапии, приводится тактика диспансерного наблюдения пациентов и прогноззаболевания.

Fabry disease

The lecture is presented Fabry disease- epidemiology, issues of genetics, discusses the clinical manifestations, describes the principles of diagnosis (including prenatal) and differential diagnosis; recommendations for treatment, the criteria for discontinuation of therapy are indicated, given the tactics of follow-up of patients and prognosis of the disease.

Болезнь Фабри (БФ) (синонимы болезнь Андерсона-Фабри) – редкая X-сцепленная лизосомальная болезнь накопления (ЛБН), причиной которой является врожденный дефицит α-галактозидазы А (α-galA), в результате формируется неспособность к катаболизму гликосфинголипидов (globotriaosylceramide (GL-3) и galabiosylceramide), которые накапливаются в лизосомах, способствуя развитию лизосомальных и клеточных дисфункций, что, в свою очередь, вызывает каскад ишемии и фиброза тканей.

Эпидемиология. БФ является одной из наиболее распространенных лизосомальных болезней накопления (после болезни Гоше) и встречается с частотой 1 на 117 000 в Австралии, 1 на 476 000 в Нидерландах, 1 на 40 000-60 000 мужчин в США и возникает во всех расовых группах. Вероятно, что более распространенным является легкое, атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа.

Историческая справка. БФ впервые была описана независимо двумя дерматологами Джоном Фабри (1860–1930) из Германии и Вильямом Андерсоном (1842–1900) из Англии. В 1898 году Фабри описал 13-летнего мальчика с нодулярной пурпурой, у которого впоследствии развилась альбуминурия. Он классифицировал данный случай как один из вариантов диффузной ангиокератомы. В этом же году Андерсон описал 39-летнего мужчину с ангиокератомой, протеинурией, деформациями пальцев рук, варикозным расширением вен и лимфоотеком.

В 1947 году Роmреn et. al. описали аномальные вакуоли в кровеносных сосудах и предположили, что заболевание относится к группе болезней накопления. В 1950 г. определена природа накапливаемых соединений. Было показано, что они представляют собой жиры. В 1953 г. Hornbostel & Scriba впервые подтвердили диагноз болезни Фабри при проведении биопсии кожи. Затем Opitz с соавторами в 1965 году описали тип наследования заболевания, хотя ранееWise et. al.(1962) также отмечали семейный характер болезни. Заболевание было отнесено к группе сфинголипидозов после определенияSweeley & Klionsky структуры накапливаемых жиров. В 1967 годуBrady с соавторами открыли первичный биохимический дефект – недостаточность церамидтригексоздазы (названной позднее α-галактозидазой А). В 1970 годуKint показал значительное снижение активности этого фермента в тканях пациентов с БФ.В 1989 году был секвенирован ген α -галактозидазы А, что дало возможность с помощью генно-инженерных методов синтезировать данный ферментin vitro и создать фермент-заместительную терапию.

Генетика. БФ обусловлена мутациями в гене GLA, который кодирует фермент α-галактозидазу А и находится на длинном плече Хq22. Наследование БФ X-сцепленное. Гомозиготные мужчины имеют дефектную Х-хромосому, что определяет классический фенотип болезни.Они передают мутантную хромосому только своим дочерям.

Женщины гетерозиготны, имеют одну нормальную и одну дефектную хромосому. В половине случаев они передают патологический ген своим потомкам. Течение болезни у них, как правило, умеренно-выраженное с более поздним началом, медленным прогрессированием и легкими клинико-патологическими изменениями. Однако ряд исследований продемонстрировали тяжелое течение болезни и у женщин. Основной механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются симптомы, неизвестен, у большинства из них имеются почти нормальный уровень циркулирующего фермента, и случайный процесс инактивации Х-хромосомы означает, что их ткани мозаичны, состоят как из нормальных, так и из дефицитных клеток.

На данный момент идентифицировано более 400 мутаций, которые приводят к болезни Фабри. Большинство из них являются уникальными для каждой семьи.

Клинические проявления. Международная база данных по болезни Фабри помогает в изучении клинических проявлений заболевания и проведения катамнестических наблюдений. За последние 6 лет она значительно пополнилась и содержит информацию примерно о 1200 пациентах. Гомозиготные мужчины часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных с акромегалией – выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица (с 12-14 лет).

Периферическая нервная система. Упациентовс болезнью Фабри в 70–80% случаев наблюдаются выраженные, изнуряющие нейропатические боли. Эти стреляющие боли в руках и ногах, так называемые акропарестезии, которые могут иметь как хроническое, так и кризовое течение, обычно возникают в подростковом возрасте. В ряде случаев они являются первыми симптомами заболевания и могут начинаться с 2-х лет.

Акропарестезии – мучительные, жгучие боли или вызывающие покалывание, онемение, которые больные ощущают преимущественно в ладонях и подошвах стоп, иррадиирующие в проксимальные отделы конечностей. Болевые кризы часто возникают при перемене погоды, лихорадке, при интеркурентных заболеваниях, физической нагрузке, стрессе и после приема алкоголя. Эти эпизоды могут возникнуть у лиц обоих полов и начаться уже с 2-х лет.

Большинство пациентов испытывают болевой синдром на протяжении всей жизни, хотя у некоторых больных он может исчезать или уменьшаться с возрастом. В ряде случаев описано снижение температурной, тактильной, болевой чувствительности в конечностях. Боли могут иррадиировать в мышцы или в область живота, в суставы, иметь острый, колющий характер. Иногда они столь изнуряющие и мучительные, что приводят к суицидальным попыткам.

Точный механизм нейропатической боли при болезни Фабри остается до конца не изученным. Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений нервных волокон в результате накопления Gb3 в аксонах нервов, задних корешках спинномозговых ганглиев и vasa nervorum.

Гипогидроз/гипергидроз. У пациентов с БФ часто встречается снижение или полное отсутствие потоотделения, которое сочетается с уменьшением слезоотделения и саливации. У детей и подростков снижается переносимость физических нагрузок. Эти изменения связаны с накоплением Gb3 в потовых железах и в стенках кровоснабжающих их сосудов.

Центральная нервная система. У пациентов с БФ высокий риск развития ишемических (геморрагических) инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения, в результате протромботических и окклюзионных нарушений, которые могут встречаться в 27% случаев и наблюдаются в относительно молодом возрасте (с 12 лет). Основными симптомами цереброваскулярного поражения являются гемипарезы, дизартрия, нистагм, двоение в глазах и нарушения концентрации внимания.

При MPT головного мозга у пациентов обнаруживают инфаркты мозга, кровоизлияния и неспецифические изменения серого и белого вещества, а также сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями в области задних отделов таламуса.

Другими неврологическими симптомами являются шум в ушах, который может быть как односторонний, так и двусторонний. Часто встречаются головокружения и головные боли. У ряда пациентов наблюдаются интеллектуальный дефицит, нарушения поведения и снижение слуха.

Почечная патология. Первые симптомы, свидетельствующие о поражении почек, часто наблюдаются в пубертатном периоде, иногда раньше. При классической форме БФ между 4-16 годами появляются микроальбуминурия, протеинурия, изостенурия, повышенная фильтрационная способность почек. В мочевом осадке обнаруживают Gb3. По мере прогрессирования БФ у большинства мужчин и у некоторых больных женщин развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Отложение липидов в почках начинается с клубочков. Прогрессирующее накопление Gb3 в эндотелиальных и эпителиальных клетках капсулы Шумлянского–Боумена, эпителиальных клетках дистальных отделов петли Генле постепенно приводят к нарушению функции почек и снижению их концентрационной способности. Артериальная гипертензия наблюдалась у больных, как с мягким, так и с тяжелым поражением почек.

Сердечные нарушения. Частым симптомом при болезни Фабри является поражение сердца, в результате структурных и функциональных изменений в миокарде, проводящей системе и клапанах сердца. Отложение Gb3 обнаруживают во всех структурах сердца: миокарде, эндокарде, эндотелии, проводящей системе сердца, автономной нервной системе, которая регулирует сердечный ритм. Отложения Gb3 выявляют и в кровеносных сосудах легких, что дополнительно приводит к повышенной нагрузке на сердечную мышцу. Дебют заболевания может проявляться различными сердечными симптомами: стенокардией, диспноэ, болевым синдромом в области сердца, учащенным сердцебиением и синкопальными состояниями. Клиническая симптоматика со стороны сердца преимущественно обусловлена развитием прогрессирующей гипертрофии мышцы сердца, различными нарушениями сердечной проводимости и аритмиями.

При эхокардиографии у пациентов с БФ регистрируют прогрессирующие нарушения митрального и аортального клапанов (главным образом, утолщение створок), пролапс митрального клапана, утолщение межжелудочковой перегородки. Другими изменениями являются расширение корня аорты, нарушения сердечной проводимости, утолщение внутренней и средней оболочки общей сонной артерии.

Кожные изменения. Ангиокератомы представляют собой небольшого размера поверхностные ангиомы, возвышающиеся над поверхностью кожи, темно-красного цвета. Они возникают в результате набухания и локального увеличения давления в поврежденном эндотелиальном слое сосудов кожи. Ангиокератомы обычно появляются в возрасте 5-13 лет и чаще всего располагаются на поверхности тела группами, занимая большую площадь. Количество и размер этих поражений постепенно увеличивается с возрастом. Ангиокератомы могут встречаться в любой части тела с преимущественной локализацией на бедрах, ягодицах, в паховых областях, нижней части живота и половых органах, а также на слизистых, таких как конъюнктива, ротовая полость, верхние дыхательные пути, желудочно-кишечный и мочеполовой тракты.

Офтальмологические нарушения. Типичным симптомом болезни Фабри является «мутовчатое» помутнение роговицы (70-90% больных), которое представляет собой беловатые полосы, спирали, расположенные в поверхностном слое радужки. Наблюдается задняя субкапсулярная катаракта и поражение сосудов сетчатки, что иногда вызывает тяжелую потерю зрения.

Нарушения слуха. У большинства пациентов с болезнью Фабри отмечается прогрессирующее снижение слуха. Чаще развивается нейросенсорная тугоухость, в некоторых случаях в сочетании с кондуктивной.

Желудочно-кишечные расстройства. Желудочно-кишечные расстройства встречаются в 50-70% случаях. Пациенты предъявляют жалобы на диарею, метеоризмы, позывы к частым мочеиспусканиям и вздутие живота вследствие скопления газов в кишечнике. После приема пищи могут возникать тошнота, рвота, ощущение быстрого насыщения и боли в эпигастральной области. Вышеуказанные симптомы часто приводят к снижению аппетита и уменьшению частоты приемов пищи в сутки. У таких пациентов возникает дефицит массы тела. Более редкими желудочно-кишечными симптомами являются анорексия, ахалазия, дивертикулез тощей кишки с перфорацией, кровавая рвота (гематомезис) с эктазией пищевода. Иногда встречается недостаточность поджелудочной железы. При рентгенографии обнаруживают морфологические изменения в толстой и тонкой кишке.

Дыхательные нарушения. Поздним осложнением болезни Фабри является обструкция верхних дыхательных путей. У больных снижается объем форсированного выдоха в секунду, увеличивается функциональная остаточная емкость легких или уменьшается диффузионная емкость оксида углерода.

Другие проявления болезни Фабри. У многих гемизиготных мужчин выявлена задержка полового развития и скудное оволосение на лице и теле. Большинство пациентов с болезнью Фабри имеют мышечно-скелетные аномалии. Одна из характерных деформаций происходит в дистальных отделах межфаланговых суставов пальцев рук и приводит к нарушению их подвижности. Гипотиреоз, остеопения, анемия также описаны у больных с БФ. Помимо соматических нарушений, часто присоединяются психические проблемы, наблюдается высокая частота суицидов и депрессии.

Атипичная БФ. Атипичные формы появляются позднее и ограничиваются поражением одного или нескольких органов.

Пренатальная диагностика болезни Фабри. Генетическое консультирование. Возможно проведение пренатальной диагностики путем оценки активности фермента α-галактозидазы А или методами ДНК-анализа в ворсинах хориона, амниотической жидкости или крови плода. Пол плода определяют цитогенетическими или молекулярно-генетическими методами. После подтверждения диагноза болезни Фабри биохимическими, молекулярно-генетическими методами, необходимо проведение генетического консультирования всех членов семьи.

Диагностика болезни Фабри.Диагностика БФ должна начинаться с подробного сбора анамнеза заболевания и определения этапности вовлечения в патологический процесс различных органов и систем. Важную роль играет сбор семейного анамнеза, так как могут быть получены сведения о родственниках больного, которые умерли в раннем возрасте от почечной или сердечной недостаточности. В истории болезни должна быть отражена тяжесть и динамика развития заболевания. Физикальный осмотр необходим для оценки общего состояния пациента, выявления нарушений полового развития, специфических симптомов заболевания (ангиокератомы, укрупнение черт лица).

При подозрении на БФ проводят полное клиническое обследование, включающее исследование кожных покровов, сердечно-­сосудистой и легочной систем, желудочно-кишечного тракта, зрения, слуха, неврологического статуса и мочеполовой систем.

Рекомендованные исследования для пациентов с болезнью Фабри — сбор анамнеза, анализ родословной и общеклиническое, офтальмологическое, аудиологическое и лабораторное исследование, обследование сердца, почек, головного мозга.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ангиокератом. Выявление ангиокератом является важным диагностическим «ключом» при БФ. Во время кризов, сопровождающихся лихорадкой и болями, ангиокератомы могут быть спутаны с петехиальной сыпью, что приводит к установлению диагноза менингита. Ангиокератомы при БФ (диффузная ангиокератома туловища) – это мелкие, от красного до черного цвета плоские папулы без выраженного кератоза, располагающиеся группами. Места их локализации – вокруг пупка, нижние отделы туловища, губы, поверхность слизистых и конъюнктива.

Дифференциальный диагноз следует проводить с наследственной геморрагической телеангиоэктазией Ослера–Рендю–Вебера, с ангиокератомой Фордайса, ангиокератомой Мибелли и ограниченной невиформной ангиокератомой туловища. Ангиокератомы также встречаются и при других лизосомных болезнях накопления: болезни Шиндлера, фукозидозе, ганглиозидозе, аспартатглюкозаминурии и сиалидозе.

Болевой синдром. Болевой синдром при БФ часто сопровождается субфебрильной лихорадкой и повышенной реакцией оседания эритроцитов, что часто приводит к установлению «ложных» диагнозов: ревматоидного артрита, ревматической лихорадки, артритов, эритромиалгии, синдрома Рейно или «болезни роста».

Нервная система. При неврологическом осмотре оценивают нарушения со стороны когнитивных функций, ориентации, речи, мышечной силы, черепных нервов, сухожильных рефлексов и координации движений. Проводят исследование тактильной и температурной чувствительности: поверхностной (касание кусочком шерсти, ваты), температурной (пробы с горячей и холодной водой) и вибрационной (пробы с камертоном), что позволяет получить информацию о вовлечении в патологический процесс чувствительных нервов. При выявлении этих нарушений необходимо проводить дифференциальную диагностику с рассеянным склерозом.

В большинстве случаев при БФ на МРТ головного мозга выявляют неспецифичные нарушения белого вещества. В некоторых случаях – MPТ признаки, свидетельствующие об ишемическом или геморрагическом поражении головного мозга, а также сосудистые мальформации – патологическая извитость сосудов с увеличением калибра крупных сосудов (долихоэктазия). При болезни Фабри часто возникают инсульты, преимущественно по ишемическому типу, в системе кровоснабжения задней мозговой артерии, и вертебробазилярной системе.

Почечная патология. Анализ мочи является простым методом для раннего выявления протеинурии и гематурии, а суточный анализ мочи позволяет выявить клиренс по эндогенному креатинину и экскрецию белка. Ранним симптомом поражения почек является микроальбуминурия - экскреция альбумина с мочой от 30 до 300 мг/24 часа (20-200 мкг/мин за ночь) или соотношение альбумин/креатинин от 2,5 до 25 мг/ммоль (альбумин 20-200 мг/л). В развернутой стадии БФ с поражением почек наблюдается макроальбуминурия (протеинурия) – уровень экскреции альбумина выше 300 мг/24 часа (выше 200 мг/мин за ночь) или соотношение альбумин/ креатинин выше 25 мг/ммоль (альбумин выше 200 мг/л).

Необходимо проводить дифференциальный диагноз с гомоцистинурией. При УЗИ почек можно зарегистрировать усиление васкуляризации почечной паренхимы. При выявлении артериальной гипертензии необходимо проведение допплерографического исследования сосудов почек для исключения стеноза почечных артерий. При гистологическом исследовании почечного биоптата выявляют характерные вакуолизированные, наполненные липидами пенистые клетки.

Сердечно-сосудистая система. При БФ наблюдается прогрессирующая гипертрофия сердечной мышцы, преимущественно левого желудочка. На ранних стадиях заболевания поражение сердца характеризуется нарушением сократительной способности сердечной мышцы с постепенным развитием гипертрофии левого желудочка, которая может быть обнаружена при эхокардиографии, МРТ сердца и электрокардиографии. При эхокардиографии также выявляют кардиомиопатию, недостаточность митрального или аортального клапанов. На ранних стадиях болезни у пациентов наблюдается относительно легкая диастолическая дисфункция и симптомы сходны с рестриктивной кардиомиопатией.

Сходные изменения характерны для прогрессирующей патологии проводящей системы сердца, на начальных стадиях проявляющихся тахикардией, а на поздних стадиях – прогрессирующей брадикардией и атриовентрикулярными блокадами, часто требующих имплантации водителя (пейсмекера) ритма.

Офтальмологические нарушения. При подозрении на БФ каждый пациент должен пройти исследования у офтальмолога. С помощью щелевой лампы выявляют «мутовчатое» помутнение роговицы. Сходные изменения роговицы наблюдаются при употреблении лекарств из группы хлорохинов или амидарона.

Желудочно-кишечный тракт. Желудочно-кишечные симптомы при болезни Фабри имеют сходство с синдромом раздражённого кишечника и с другими желудочно-кишечными заболеваниями, такими как болезнь Крона.

Биохимическая и генетическая диагностика. Диагноз БФ у лиц мужского пола подтверждается биохимическими методами – определением активности фермента α-галактозидазы А. Снижение активности фермента наблюдается в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови, слезной жидкости, в любом биоптате или культуре клеток кожных фибробластов. При классической форме БФ у лиц мужского пола выявляют очень низкую, близкую к нулевой, ферментативную активность α-галактозидазы А, при БФ с поражением одной системы или органа может наблюдаться высокая остаточная активность данного фермента. Кроме того, снижение активности α-галактозидазы А может наблюдаться и в норме, в следствии присутствия аллеля псевдонедостаточности. Следовательно, для подтверждения диагноза очень важным является обнаружение мутации в гене GLA. ДНК-диагностика также крайне необходима для определения гетерозиготного носительства.

Лечение болезни Фабри

Принципы симптоматического лечения

Боль, хроническая боль: антиконвульсанты (например, карбамазепин, габапентин, фенитоин или их комбинация).

При кризах БФ либо других видах выраженной острой боли: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или опиоиды. Минимизировать триггеры болевых кризов, например, физические нагрузки, изменения температуры, эмоциональный стресс.

Ангиокератома: удаление (по желанию пациента) с помощью аргонового лазера.

Патология почек: на ранних стадиях поражения почек ингибиторы АПФ (у больных без стеноза почечной артерии). При почечной недостаточности: диализ или трансплантация почки.

Сердечно-сосудистые осложнения:Боль в груди — антиангиальные препараты (β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты.

Сердечная недостаточность — диуретики, ингибиторы АПФ, дигоксин, β-блокаторы.

Атриовентрикулярная тахиаритмия- антиаритмические препараты, антикоагулянты, ICDs.

Симптоматическая брадикардия- кардиостимулятор, избегать β-блокаторы при синусовой брадикардии.

Гипертензия- агрессивный контроль артериального давления (ингибиторы АПФ).

Гиперлипидемия — статины.

Желудочно-кишечные симптомы—низкожировая диета, небольшие и частые приемы пищи, стимуляторы моторики.

Цереброваскулярные проявления — аспирин, клопидогрель.

Фермент-заместительная терапия. Целью фермент-заместительной терапии (ФЗТ) является восстановление физиологического уровня фермента, уменьшение накопления Gb3 в тканях и нормализация функции внутренних органов. Первый успешный опыт ФЗТ был получен в 1970х годах. После проведения двух клинических испытаний, было показано, что применение этих препаратов вызывает снижение уровня Gb3 в тканях и плазме крови.

В настоящее время в России лицензированы два препарата для лечения БФ: агалзидаза альфа (Реплагал) в дозе 0,2мг/кг и агалзидаза бета (Фабразим) в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые две недели. Лабораторные исследования мочи, плазмы крови и гистологических препаратов почек пациентов с БФ и плацебо группы во время испытаний показали, что оба препарата являются эквивалентными в дозах и статистически значимо снижают содержание церамидтригексозида.

Клиническое исследование Реплагала в течение шести месяцев у детей в возрасте от 2 до 18 лет показало, что препарат хорошо переносился. Инфузионные реакции были отмечены у 23% пациентов. Из побочных явлений при лечении Фабразимом наблюдались головная боль, боль в животе, лихорадка, насморк, озноб и тошнота.

Генотерапия. Цель генотерапии – введение функциональной копии дефектного гена в некоторые или во все клетки организма. Успешная трансфекция гена кодирующего α-галактозидазу А в клетки костного мозга, полученных от пациентов с БФ, была продемонстрирована в ряде исследований. Однако, несмотря на значительные успехи, применение генотерапии у людей не может быть начато в ближайшее время.

Фармакологические шапероны. У некоторых пациентов с БФ сохраняется высокая остаточная активность α-галактозидазы А, но этот фермент является нестабильным. Фармакологические шапероны – небольшие молекулы, которые могут связываться с ферментом и не допускают его разрушения, обеспечивая проникновение белка в эндоплазматический ретикулюм и лизосомы. В лизосомах фармакологические шапероны отсоединяются от белка и фермент начинает работать.

Эмоциональная поддержка и семейное консультирование должны стать неотъемлемой частью ухода за пациентами. Кроме того, предоставление пациентам возможность общаться с другими пациентами и их семьями, борющихся с подобными проблемами, может помочь улучшить чувство изоляции. Консультации должны включать следующих специалистов: медицинского генетика, нефролога, кардиолога, офтальмолога, специалиста по боли, невролога.

Диспансеризация пациентов с болезнью Фабри — пациент должен пройти осмотр и обследование у разных специалистов не реже 1 раза в год.

Прогноз для пациентов с БФ улучшился в результате использования гемодиализа и почечной трансплантации. Фермент заместительная терапия продемонстрировала положительные результаты в изменении долгосрочных осложнений БФ. Основными причинами смерти являются почечная недостаточность, болезни сердца или инсульт в возрасте около 50 лет для гомозиготных мужчин и около 70 лет для женщин-носительниц. Серьезные сердечные нарушения являются основной причиной смертельного исхода, уменьшения продолжительности и снижения качества жизни у пациентов с БФ.

С.Я. Волгина

Казанский государственный медицинский университет

Волгина Светлана Яковлевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и постдипломного образования

Литература:

1. Бек М. Болезнь Фабри. - 2007. - 51 c.

2. Das A.M., Naim H.Y. Biochemical basis of Fabry disease with emphasis on mitochondrial function and protein trafficking // Adv. Clin. Chem. - 2009. - Vol. 49. - P. 57-71.

3. Hopkin R.J., Bissler J., Banikazemi M. et. al. Characterization of Fabry Disease in 352 Pediatric Patients in the Fabry Registry // Pediatr. Res. - 2008. - Vol. 64. - P. 550-555.

4. Hughes D.A.,RamaswamU., Elliott P. et. al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Anderson-Fabry Disease. - 2008. - 32 p.

5. MacDermot K.D., Holmes A., Miners Mehta A. et. al. Fabry disease: a review of current management strategies // Q.J.M. - 2010. - Vol. 103. - P. 641-659.

6. Naleschinski D., Arning K., Baron R. Fabry disease — Pain doctors have to find the missing ones // Pain. - 2009. - Vol. 145. - P. 10-11.

7. Ortiz A., Cianciaruso B., Cizmarik M. et. al. End-stage renal disease in patients with Fabry disease: natural history data from the Fabry Registry // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol. 25. - P. 769-775.

8. Schiffmann R., Warnock D.G., Banikazemi M. et. al. Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. - Vol. 24. - P. 2102-2111.

9. Torra R. Renal manifestations in Fabry disease and therapeutic options // Kidney Int. Suppl. - 2008. - P. 29-32.

10. West M., Nicholls K., Mehta A. et. al. Agalsidase alfa and kidney dysfunction in Fabry disease // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 20, № 5. - P. 1132-1139.

11. Zarate Y.A., Hopkin R.J. Fabry’s disease // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1427-1435.

Таблица 14.2. Молекулярно-генетические основы лизосомных болезней

ЛИТЕРАТУРА [показать] .

1. Бадалян Л. О., Таболин В. А., Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни у детей.- М.: Медицина.- 1971.- 356 с.
2. Баев А.А. Вводные замечания // Итоги науки и техники: Геном человека: Т. 2.- М.: ВИНИТИ.- 1994.- С. 3-8.
3. Баранов В. С., Кузнецова Т. В., Баранов А. Н., Швед Н. Ю. Пренатальная диагностика хромосомных болезней у плода (Методические рекомендации) - СПб.: МЗ МП РФ, 1995.- 21 с.
4. Бочков Н. П. Генетические технологии в педиатрии // Педиатрия.- 1995.- №4 - С. 21-26.
5. Вахарловский В. Г., Мартыншин М.Я., Алипов В.И. Особенности течения гепатолентикулярной дегенерации у женщин // Вопр. охр. материнства и детства.- 1982.- Лэ 13.- С. 62-65.
6. Горбунова В. И., Баранов В. С. Введение в молекулярную диагностику и гемотерапию наследственных заболеваний.- СПб: Спец. литература, 1997.- 286 с.
7. Гринио Л. П., Агафонов Б. В. Миопатии.- М, 1997.- 287 с.
8. Хромосомные болезни человека / Под ред. Е. Ф. Давиденковой.- М.: Медицина, 1965.- 180 с.
9. Дыбан П. А., Баранов В. С. Цитогенетика развития млекопитающих.- М.: Наука, 1976.- 215 с.
10. Захаров А. Ф., Бенюш В. А., Кулешов Н. П., Барановская Л. И. Хромосомы человека (Атлас).- М.: Медицина, 1982.- 263 с.
11. Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова О. Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Справочник.- Л.: Медицина, 1987.- 320 с.
12. Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н. С., Блинникова О. Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Справочник.- М.: Практика, 1996.- 470 с.
13. Лазовских И. Р. Справочник клинических симптомов и синдромов.- М., 1981.- 540 с.
14. Тератология человека / Под ред. Г. И. Лазюк. - М.: Медицина, 1979.- 440 с.
15. Тератология человека / Под ред. Г. И. Лазюк.- М.: Медицина, 1977.- 380 с.
16. Лени В. Медицинская генетика.- М.: Медицина, 1984.- 448 с.
17. Макгрегор Г., Варли Дж. Методы работы с хромосомами животных.- М.: Мир, 1986.- 272 с.
18. Прокофьева-Бельговская А.А. Основы цитогенетики человека.- М.: Медицина, 1969.- 539 с.
19. Шишкин С. С., Калинин В. Н. Медицинские аспекты биохимической и молекулярной генетики,- М.: ВИНИТИ, 1992.- 215 с.
20. Boue J., Boue A. Chromosomal analysis of two consecutive abortuses in each of 43 women // Humangenetik. - 1973.- Vol.19 - P. 275-280.
21. Dyban A. P., Baranov V. S. Cytogenetics of Mammalian Embryonic Development.- Oxford: Oxford Univ. Press, 1987.- 362 p.
22. ISCN.- Ed. Mitelman F. - Karger.- 1995.- 114 p.
23. Kuznetzova T., Baranov V., Ivaschenko T. et al. X; Y translocation in a girl with short stature and some feature of Turner"s syndrome: cytogenetic and molecular studies // J.Med. Genet.- 1994.- Vol.31.- P. 649-651.
24. Kuznetzova T., Baranov V., Schwed N. et al. Cytogenetic and molecular findings in patients with Turner"s stigmata // J.Mol.Genet.- 1995.- Vol.32.- P. 962-967.
25. McKusick V. A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorders.- 11-ed.- Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1994.
26. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorders.- 13-ed.- Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1997.
27. Scriver C. R., Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D. The metabolic bases of inherited diseases. 6-ed.- N.Y.: McGraw-Hill ISC, 1989.- Vol. 1.
28. Verma R. S., Babu A. Human chromosomes: Manual of basic techniques.- Pergamon Press, 1989.- 240 p.

Источник : Медицинская лабораторная диагностика, программы и алгоритмы. Под ред. проф. Карпищенко А.И., СПб, Интермедика, 2001