Ниша гестагенных контрацептивов: виды, названия и механизм действия. Противозачаточные таблетки с гестагенами

Эти препараты содержат только гестагены (левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон и др.).

Эта группа препаратов в свою очередь состоит из 3 подгрупп.

1. Пероральные контрацептивы, содержащие только гестаген.

2. Парентеральные пролонгированные контрацептивы, содержащие только гестаген.

3. Внутриматочные контрацептивы, содержащие только гестаген.

Гестагенные пероральные контрацептивы

Они содержат микродозы (30-500 мкг) гестагенов. По механизму действия они отличаются от комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Овуляция при их использовании у большинства женщин сохраняется; противозачаточное действие связано с повышением вязкос­ти шеечной слизи, нарушением координированных сокращений маточ­ных труб и процесса имплантации. Отсутствие эстрогенного компонента снижает контрацептивную эффективность «мини-пили». К основным преимуществам контрацепции с использованием пероральных гестагенных препаратов относят отсутствие эстрогензависимых осложнений.

К «мини-пили» относят: экслютон (500 мкг линэстренол) и чарозетта (75 мкг дезогестрела).

Показания к назначению:

· послеродовая контрацепция у кормящих женщин, поскольку чистые гестагены не влияют на количество и качество материнского молока, а также на продолжительность лактации;

· контрацепция у женщин в позднем репродуктивном возрасте и у курящих женщин, но при строгом соблюдении режима приема препаратов.

Их принимают в постоянном режиме (ежедневно), без перерывов, по одной таблетке с первого дня менструального цикла в одно и то же время.

Побочные эффекты гестагенных контрацептивов:

· нарушение менструального цикла;

· метроррагии (нерегулярные маточные кровотечения)

· акне, гирсутизм (андрогенное действие),

· депрессия,

· увеличение массы тела.

Пролонгированные формы гестагенных контрацептивов (депо-провера , норплант и др.)

Пролонгированные формы гестагенов применяются для «стерилизации» женщин на длительные сроки - от 1 мес до 5 лет. Этот метод удобен тем, что он исключает необходимость контроля за регулярным ежедневным приемом контра­цептивов. Метод используется либо как добровольный (в многодетных семьях), либо выполняется по условиям контракта женщинами-военнослужащими (во многих армиях мира). Первое введение можно осуществлять через 2 мес после родов, через 1 мес после аборта (самопроизвольного или искусственного) или в первые 7 дней любого менструального цикла.

Гормональная контрацепция – это современный вид защиты от нежелательной беременности, широко распространенный во всём мире. Миллионы женщин доверяют этому способу, не ошибаясь в своём выборе.

Принцип действия гормональных контрацептивов заключается в комплексном воздействии аналогов естественных женских половых гормонов на организм: подавлении овуляции, сгущении шеечной слизи и изменении структуры эндометрия. Подавление овуляции исключает созревание и выход яйцеклетки, что препятствует оплодотворению. Изменение слизи мешает сперматозоидам проникнуть в полость матки. Даже если оплодотворение произошло, то плодное яйцо не сможет закрепиться из-за особой структуры эндометрия.

Эти 3 механизма обеспечивают надежную защиту от беременности – по данным ВОЗ (Всемирной Ассоциации Здравоохранения), при правильном использовании эффективность близка к 100%, однако нарушения в приёме (пропуск таблеток, приём других лекарственных средств, нарушение схемы) могут привести к зачатию, что и отражается на статистических данных.

Существуют и мужские гормональные контрацептивы, но их применение всё ещё не вошло в широкую практику. «Универсальная таблетка» находится на этапе разработок, а существующие схемы приёма гормонов наносят серьезный вред здоровью.

Любое лекарственное средство должно подбираться индивидуально, так как не существует универсального метода без недостатков. Многие плюсы и минусы гормональных контрацептивов схожи, т. к. все они содержат в составе похожие действующие вещества.

Плюсы гормональной контрацепции:

• высокая надежность;
• независимость от времени полового акта;
• обратимость метода;
• низкая частота побочных эффектов.

Кроме того, есть и неконтрацептивные преимущества:

• снижение риска развития опухолей яичников и эндометрия;
• ослабление предменструального синдрома;
• лечение дисменореи;
• уменьшение обильности менструации (профилактика и лечение железодефицитной анемии);
• лечение акне, гирсутизма, себореи (при применении КОК с антиандрогенным эффектом);
• лечение эндометриоза.

Минусы:

• не защищает от заболеваний, передающихся половым путём;
• необходимость регулярного применения;
• возможность возникновения серьезных осложнений;
• много противопоказаний;
• несовместимость с некоторыми лекарственными препаратами.

Классификация по форме

По способу доставки гормона в организм можно выделить:

• таблетки;
• инъекции;
• подкожные имплантаты;
• накожные пластыри;
• вагинальные кольца;
• гормоносодержащие внутриматочные спирали (ВМС).

Классификация по гормональному составу

Приведем классификацию гормональных контрацептивов по использующимся гормонам:

• Комбинированные средства. Содержат эстрогенный и гестагенный компонент. Как правило, это комбинированные оральные контрацептивы (КОК), пластыри, вагинальные кольца или инъекции (КИК).
• Некомбинированные препараты. В их составе отсутствуют эстрогены – мини-пили, импланты, спирали, однокомпонентные уколы.

Таблетки (оральные контрацептивы)

Одна пачка таблеток рассчитана на 1 цикл, чаще всего содержит 21 или 28 таблеток. Принимать следует с 1-го дня цикла. Если таблеток 21, то перед новой пачкой нужен семидневный перерыв, если 28 – перерыв не требуется. Комбинированные таблетки бывают моно- и полифазные, в зависимости от дозировки гормонов по дням цикла. От количества эстрогенов выделяют высоко-, микро- и низкодозированные гормональные контрацептивы (КОКи).

Эти препараты часто используют в гинекологии для лечения эндометриоза, функциональных кист яичников, дисменореи, бесплодия. Гормональные контрацептивы нового поколения показаны при гирсутизме, акне, себорее и могут назначаться даже девушкам, не ведущим половую жизнь.

Комбинированные препараты необходимо принимать ежедневно. Эффективность высокая – более 99%. При пропуске таблетки следует обратиться к инструкции по применению и четко действовать указаниям – это исключит возможность беременности.

К сожалению, если пропущено больше 2 таблеток в опасные дни, вероятность беременности довольно высока. При приеме других лекарств нужно внимательно изучить аннотацию – они могут снижать контрацептивный эффект.

Противопоказания гормональной контрацепции комбинированными таблетками:

• период лактации;
• возраст старше 35 лет, особенно в сочетании с курением;
• сосудистые заболевания, мигрени;
• тромбозы, заболевания системы свертывания крови;
• злокачественные опухоли молочной железы;
• заболевания печени.

Ещё одна разновидность таблеток – «мини-пили» . Они содержат только гестагенный компонент, что значительно снижает количество противопоказаний и побочных эффектов. Особенность приёма таблеток – строго в одно и то же время суток, иначе может снизиться противозачаточный эффект.

Надежность несколько ниже КОКов, но отсутствие системного воздействия эстрогенов на организм женщины делает их безопаснее, расширяет спектр пациенток, которым можно рекомендовать оральную контрацепцию. При назначении гормональной контрацепции после 40 лет, во время грудного вскармливания, при риске тромбозов, часто обращают внимание именно на гестагенные препараты.

Противопоказания:

• рак молочной железы;
• мигрени;
• функциональные кисты.

Особенный вид пероральной контрацепции – посткоитальные препараты . Это одна или две таблетки с высоким содержанием аналога гестагена. Принимаются в экстренных случаях в течение 72 часов после полового акта.

Противопоказания:

• возраст до 16 лет;
• тяжелые заболевания печени;
• беременность.

Инъекционная контрацепция

Инъекции – это один из способов гормональной контрацепции пролонгированного действия. Используются комбинированные препараты (КИК) и гестагенные. КИК (например, Циклофем, Месигина) вводится медицинским работником 1 раз в месяц с 1 по 7 день цикла, эффект развивается через 24 часа и держится 30 дней. После отмены препарата беременность возможна в первый же месяц. Противопоказания к применению – кормление грудью, заболевания вен и сердечно-сосудистой системы, печени.

Гестагенные препараты (Депо-Провера) хорошо переносятся, обладают высокой степенью защиты (0–1 беременность в год на 100 женщин). Вводятся внутримышечно 1 раз в 3 месяца. Недостаток препарата – способность оплодотворения восстанавливается около 9 месяцев после отмены гормональных контрацептивов.

Внутриматочная спираль

Гормональная спираль представляет собой небольшую пластиковую Т-образную трубочку с медным покрытием. Она вводится в полость матки через шейку, надежно закрепляясь внутри. Рекомендуется использовать уже рожавшим женщинам, т. к. любое вмешательство в полости матки у нерожавших может привести к вторичному бесплодию.

Спирали рассчитаны на несколько лет работы. Они устанавливаются и извлекаются врачом-гинекологом без проведения анестезии. Надежность близка к 100%, т. к. сочетается местный эффект спирали и общий гормональный эффект.

Противопоказания:

• деформация шейки и полости матки;
• внематочная беременность в анамнезе;
• рак молочной железы;
• функциональные кисты.

Как подбираются средства гормональной контрацепции

Применение гормональной контрацепции противопоказано без консультации врача-гинеколога! Очень часто звучит вопрос, как выбрать гормональные контрацептивы самостоятельно. На него есть однозначный ответ: этого делать не стоит. У всех гормональных препаратов имеется широкий список показаний и противопоказаний, поэтому подбирать средство должен врач после тщательного сбора анамнеза и (как минимум) осмотра на кресле.

После консультации специалист решит, необходимо ли дополнительное обследование (кровь на гормоны, УЗИ, коагулограмма) и назначит лучшие гормональные контрацептивы для конкретного случая.

Таблица подбора гормональных контрацептивов на основании фенотипа поможет предположить, какое средство подойдет именно вам.

Гормональные контрацептивы при грудном вскармливании: мини-пили, подкожные импланты, внутриматочные спирали и гестагенные инъекции. Эти же средства рекомендованы женщинам после 40 лет или курящим женщинам после 35.

Возможная реакция и побочные эффекты применения гормональной контрацепции

Побочные эффекты гормональных контрацептивов у здоровых женщин наблюдаются крайне редко, но нужно знать о симптомах, при появлении которых нужно срочно обратиться к врачу и прекратить приём препаратов:

• наступление беременности;
• внезапные нарушения зрения;
• необходимость хирургических вмешательств;
• желтуха;
• появление тромбоза;
• выраженная мигрень;
• прорывные кровотечения;
• резкая прибавка в весе;
• появление новообразований в груди;
• увеличение миомы.

Существует ряд побочных действий, которые могут появляться в норме. Они обычно проходят через 2–3 месяца от начала терапии. К ним относятся:

• мажущие выделения при приёме гормональных контрацептивов;
• отсутствие менструации;
• снижение либидо;
• извращение вкусов, запахов;
• появление проблем с кожей (например, акне);
• легкие головные боли.

Отдаленные побочные свойства, выявляющиеся у небольшого количества женщин:

• аменорея после приёма гормональных контрацептивов;
• длительное восстановление фертильности;
• нерегулярный цикл;
• если принимались антиандрогенные препараты, возможно возобновление угревой болезни, гирсутизма.

Общие принципы отмены гормональной контрацепции и реакция организма

Большинство средств предохранения можно отменить самостоятельно – закончить приём таблеток, перестать использовать пластырь или кольцо по окончании цикла. Спираль и имплантат может извлечь только врач. Перерыв в приёме гормональных контрацептивов рекомендуется делать каждые пять лет. В некоторых случаях врач может рекомендовать другую схему лечения, и тогда нужно следовать указаниям.

Возможность забеременеть восстанавливается по-разному: после отмены таблеток, вагинального кольца и пластыря фертильность возвращается практически сразу, при использовании инъекций, имплантов, спирали – в течение 9 месяцев.

При беременности гормональные контрацептивы отменяются сразу, но даже если беременность диагностировали запоздало, большинство средств не вредят плоду. Главное, о чём нужно помнить – многие способы предохранения повышают риск внематочной беременности.

Таким образом, гормональная контрацепция – это современный высокоэффективный способ защиты от нежелательной беременности. Он подойдет женщинам, имеющим постоянного полового партнера, в качестве единственного метода защиты, а также тем, кто хочет стопроцентной защиты в сочетании с презервативом. Чем опасны гормональные контрацептивы? Как и любые лекарственные средства, они имеют свои противопоказания, и если не забывать о них, опасность гормональной контрацепции стремится к нулю.

Видеоконсультация эксперта

Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П.
Кафедра фармацевтической химии
ММА им. И.М. Сеченова

В последние годы меняется отношение населения Российской Федерации к применению средств контрацепции, в особенности к оральным гормональным контрацептивам, внедрение которых в медицинскую практику произошло 40 лет тому назад. Впечатляющие успехи в синтезе новых женских половых стероидных гормонов, а также всесторонние клинические и доклинические исследовании их контрацептивной надежности и безопасности позволили создать низкодозированные препараты, обеспечивающие наиболее удобный метод контрацепции для большинства женщин. По подсчетам специалистов, в мире противозачаточные таблетки принимают около 20% всех женщин детородного возраста, при этом если полностью отказаться от оральных контрацептивов и пользоваться только презервативами, то возникнет 690 000 незапланированных беременностей.

Полагают, что примерно 50% всех беременностей сопровождается или абортами, или нежелательными родами. Самое главное преимущество контрацепции – это улучшение здоровья женщин. Вместе с тем контрацепция помогает решать и важнейшую социальную проблему, связанную с рождением нежеланных детей.

Создание новых более безопасных контрацептивных средств и обеспечение ими населения привело к снижению за последнее десятилетие числа абортов в России c 3 млн 596 тыс. в 1991 г. до 961 тыс. - в 2000 г. Кроме того, применение гормональных контрацептивов сопровождается рядом положительных неконтрацептивных эффектов, выражающихся в снижении риска развития рака яичников и эндометрия, доброкачественных опухолей молочных желез, воспалительных заболеваний тазовых органов, возникновения внематочной беременности, железодефицитных анемий, дуоденальных язв и ревматоидного артрита, а также вероятности развития предменструальных симптомов, дисменореи, эндометриоза и др.

При выборе методов контрацепции учитывают их эффективность, переносимость, безопасность и стоимость. Поэтому важно иметь достоверную и научно доказанную информацию о каждом методе контрацепции. Все контрацептивные средства можно разделить на следующие группы.

1. Комбинированные оральные контрацептивы.
2. Контрацептивы, содержащие только гестаген.
3. Спермицидные контрацептивы.
4. Контрацептивные спирали.
5. Барьерные средства контрацепции.

Гормональная контрацепция – это наиболее эффективный метод осуществления контроля фертильности (табл. 1).

Комбинированные оральные контрацептивы

Оральные контрацептивы, содержащие эстроген и гестаген (син. прогестаген, прогестин), представляют собой наиболее эффективные препараты для общего использования. К числу их основных преимуществ относятся:

• надежность;
• защита от абортов;
• защита от внематочной беременности;
• уменьшение смертности, связанной с беременностью.

К дополнительным преимуществам оральной контрацепции относятся:

• уменьшение интенсивности предменструального синдрома - 25%;
• уменьшение воспалительных заболеваний органов малого таза - 50%;
• уменьшение анемии, вызванной недостатком железа, - 25%;
• снижение частоты возникновения доброкачественных опухолей молочной железы - 50%;
• снижение частоты возникновения доброкачественных опухолей яичника - 80%;
• снижение частоты возникновения рака эндометрия и яичников - 50%;
• улучшение состояния кожи (в частности, при андрогенизации);
• уменьшение потери костной массы с возрастом (профилактика остеопороза) и частоты переломов бедра (25%).

Несмотря на то, что история клинического применения оральных контрацептивов насчитывает всего 40 лет, в этой группе препаратов как ни в какой другой наблюдается значительный прогресс, что требует постоянного внимания к новым разработкам. За этот период содержание гормональных веществ в оральных контрацептивах удалось снизить более чем в 10 раз, не уменьшая при этом их контрацептивную надежность. Если практически все комбинированные оральные контрацептивы в составе эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол (в редких случаях его предшественник местранол) и отличаются только по его дозе, то их гестагенный компонент по своей структуре различен. При классификации этих препаратов, исходя из структуры гестагена, в 80х годах было предложено разделять комбинированные оральные контрацептивы на препараты 1-го (норэтинодрел, нортестостерон, этинодиол, линестренол), 2-го (левоноргестрел) и 3-го (дезогестрел, гестоден, норгестимат) поколения. Однако эта классификация не включает некоторые другие стероиды с гестагенной активностью, применяющиеся с контрацептивной целью. Более того, в последнее десятилетие появились новые оригинальные гестагены - диеногест, дроспиренон - с принципиально новыми свойствами.

Поэтому лучше всего разделять гестагены по химической структуре, которая определяет характер их фармакодинамики и фармакокинетики. Спектр фармакологической активности любого гестагена определяется не только величиной собственно гестагенного эффекта, но и дополнительными влияниями вследствие наличия или отсутствия частичной андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной активности (табл. 2).

О наличии или отсутствии перечисленных в табл. 2 дополнительных эффектов гестагенов в сравнении с прогестероном судят по их способности ингибировать или активировать внутриклеточные рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов или минералокортикоидов. Из указанных эффектов наиболее важное практическое значение имеют антиандрогенный и антиминералокортикоидный. Первый из них весьма важен для женщин с андрогенизацией и одновременно нуждающихся в контрацепции.

В настоящее время в России разрешен к медицинскому применению только один гестаген с прямым антиандрогенным эффектом - ципротерона ацетат (этот гестаген по конкурентному механизму вытесняет андрогены из участков их связывания с внутриклеточными рецепторами, опосредующими развитие андрогенных эффектов), который в составе комбинированного контрацептивного средства Диане35 позволяет устранить или заметно уменьшить выраженность таких признаков гиперандрогении, как акне, себорея, алопеция и гирсутизм. Кроме того, Диане35 позволяет решать не только косметические проблемы, но и оказывает профилактическое и лечебное действие при синдроме поликистозных яичников, патогенез которого также связан с гиперандрогенемией.

Не менее важное физиологическое значение имеет антиминералокортикоидная активность у некоторых гестагенов (в этом отношении уникален новый гестаген дроспиренон), механизм которой состоит в блокировании связывания эндогенного стероидного гормона альдостерона с минералокортикоидными рецепторами. Эти рецепторы принимают участие в синтезе белков клеток почек, осуществляющих транспорт ионов натрия (следовательно и воды) из первичной мочи обратно в кровеносное русло. В результате нормализации функциональной активности этих рецепторов уменьшается задержка жидкости в организме, что очень важно при приеме комбинированных оральных контрацептивов, так как эстрогенный компонент, наоборот, способствует удержанию воды в организме.

Удачное сбалансированное действие этинилэстрадиола и дроспиренона в составе препарата Ярина на водный обмен способствует стабилизации массы тела или даже ее снижению, а также уменьшает частоту возникновения напряжения молочных желез, отеков и выраженность предменструального синдрома. Кроме того, антиминералокортикоидное действие дроспиренона проявляется дополнительно в ингибировании ренинангиотензиновой системы, что особенно благоприятно для женщин, склонных к гипертонии. Если учесть, что дроспиренону присуща также и определенная антиандрогенная активность, то следует считать, что Ярина в наибольшей степени соответствует физиологии женского организма и способствует сохранению отличного самочувствия и уверенности в себе.

Среди современных гестагенов, разрешенных к применению в России, наиболее сильным и избирательным по своему специфическому фармакологическому действию является гестоден; его создание позволило снизить дозу гестагенного компонента до самой низкой величины и разработать такие комбинированные оральные контрацептивы, как Логест и Фемоден.

Наличие у гестодена некоторого антиминералокортикоидного действия, повидимому, может объяснить меньшую частоту возникновения таких побочных эффектов, как напряжение молочных желез, головные боли, по сравнению с дезогестрелсодержащими контрацептивами.

Однако самое уникальное свойство гестодена заключается в его 100% биодоступности, так как в отличие от дезогестрела и норгестимата нет необходимости в его превращении в активные метаболиты. Благодаря этим особенностям фармакологических свойств гестодена обеспечивается более предсказуемая его концентрация в крови и, тем самым, снижается возможный риск передозировки или, наоборот, недостаточной дозировки препарата, особенно у женщин с низкой или высокой скоростью метаболизма. Высокая биодоступность гестодена очень важна также потому, что только стабильный уровень препарата в крови может обеспечить хороший контроль менструального цикла.

Проведенные клинические исследования действительно показали, что препараты, содержащие гестоден в сочетании с этинилэстрадиолом, по сравнению с дезогестрел и норгестиматсодержащими препаратами, лучше обеспечивают контроль менструального цикла и вызывают меньше побочных эффектов, таких как головная боль, меноррагия, тошнота, рвота, напряжение в молочных железах и др. Эти свойства гестоденсодержащих препаратов имеют важное клиническое значение, так как прекращение приема оральных контрацептивов обычно происходит вследствие возникновения нерегулярных маточных кровотечений, повышения массы тела или мастодинии.

По содержанию эстрогенного компонента до начала 90-х годов было принято комбинированные оральные контрацептивы разделять на высокодозированные (доза этинилэстрадиола ≥ 50 мкг) и низкодозированные (≤ 35 мкг). Однако при снижении дозы этинилэстрадиола до 20 мкг комбинированные контрацептивные препараты с таким содержанием эстрогенного компонента стали называть сверхнизкодозированными или микродозированными.

Добавлeние в состав орального контрацептива эстрогенного компонента приводит к усилению контрацептивного эффекта вследствие усиления способности гестагенов ингибировать выработку гонадотропинов и к лучшему контролю цикла. В то же время эстрогены изменяют синтез белков свертывающей системы и влияют на водный баланс в организме, вызывая задержку жидкости. Поэтому стремление снизить дозу эстрогенного компонента в комбинированных контрацептивах обусловлено желанием создать наиболее безопасный и хорошо переносимый препарат, сохранив при этом его контрацептивную надежность.

Основной механизм контрацептивного действия комбинированных оральных контрацептивов заключается в ингибировании овуляции (в реализации этого действия эффекты эстрогенного и гестагенного компонента суммируются), что приводит к предотвращению созревания фолликула и подавлению положительной обратной связи между эстрогенами и секрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ). В результате происходит ингибирование выработки передней долей гипофиза гонадотропных гормонов ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В нормальном менструальном цикле уровень ФСГ и ЛГ в период с 12-го по 14-й день быстро возрастает, приводя к овуляции. Гестагенный компонент контрацептивов, кроме того, обладает периферическими контрацептивными эффектами, выражающимися в увеличении вязкости цервикальной слизи, что затрудняет попадание сперматозоидов внутрь матки, и в уменьшении способности эндометрия к имплантации.

Следует отметить, что контрацептивный эффект может быть достигнут как эстрогенным, так и гестагенным компонентом в отдельности, но только в комбинации гестагена с эстрогеном удается добиться хорошего контроля менструального цикла. При этом гестаген предохраняет от избыточной пролиферации эндометрия, обусловленной эстрогенами.

Важно подчеркнуть, что снижение дозы этинилэстрадиола до 20 мкг в комбинации с гестоденом не уменьшает надежности контрацептивного эффекта комбинированного гормонального средства, но позволяет понизить риск развития эстрогензависимых побочных эффектов – отеков, изменений реологических свойств крови, напряжения молочных желез и др. Этот клинический факт, однако, нельзя переносить на оральные контрацептивы, содержащие другие гестагены.

Для соблюдения женщиной режима приема орального контрацептивного средства и снижения числа отказов от дальнейшего его использования очень важной является способность препарата обеспечить хороший контроль менструального цикла, в особенности низкую частоту межменструальных кровянистых выделений. Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали хороший контроль менструального цикла при назначении препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 75 мкг гестодена.

На более высокую способность гестодена по сравнению с дезогестрелом обеспечивать контроль цикла указывают данные о статистически достоверном низком уровне прогестерона и эстрадиола в крови женщин, принимавших отмеченные препараты с указанными гестагенами.

Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов были доказаны в многочисленных доклинических и клинических испытаниях. Ежедневная пероральная доза гестодена, необходимая для подавления овуляции (основного механизма, обусловливающего контрацептивный эффект), является наименьшей - 0,03 мг/день, по сравнению с другими производными 19-нортестостерoна, используемыми в современных гормональных контрацептивах: дезогестрелом (0,06 мг/день), норгестиматом (0,2 мг/день), левоноргестрелом (0,05 мг/день) и норэтистерона ацетатом (0,5 мг/день). При этом следует подчеркнуть, что именно эти данные, полученные в целом организме, а не в экспериментах in vitro, отражают истинную активность перечисленных гестагенов.

Результаты экспериментов, проводимых in vitro, причем на тканях экспериментальных животных, а не человека, имеют определенное значение лишь для понимания отдельных аспектов механизма действия гестагенов, но их нельзя использовать как обоснование преимущественного выбора того или иного контрацептивного средства, и не только с точки зрения контрацептивной эффективности и их переносимости, но и наличия у них дополнительных лечебных эффектов (терапия андрогензависимых заболеваний, предохранение от злокачественных и воспалительных заболеваний эндометрия и др.).

Последние исследования механизмов противоопухолевого действия гормональных контрацептивов показали, что в его основе лежит способность гестагенного компонента (в частности, левоноргестрела) вызывать апоптоз в эптелиальных клетках яичников, и чем выше гестагенная активность препарата и доза гестагена, тем выше его способность предохранять от развития рака яичников (Habeck M., 2001). Cледовательно, открываются новые возможности в научно обоснованном применении гормональных контрацептивов для борьбы с одним из самых опасных заболеваний у женщин (ежегодно в мире от рака яичников погибает около 100 000 женщин).

В 1995 году в клиническую практику была внедрена новая эстроген/гестагенная комбинация, содержащая в качестве гестагенного компонента диеногест, относящийся к группе эстранов (13-метил-гонанов). Особым преимуществом этого гестагена является его антиандрогенная активность, поскольку другим гонанам присуща противоположная андрогенная активность. В отличие от них, диеногест не ингибирует активность цитохрома Р450 в микросомах печени крыс и не связывается со специфическими транспортными белками крови - глобулинами, переносящими половые стероиды и глюкокортикоиды. Следовательно, диеногест, объединяя в себе наиболее благоприятные свойства прегнанов (наличие антиандрогенной активности) и 19-норстероидов (высокая гестагенная активность), отличается оптимальными фармакокинетическими параметрами (время полувыведения - 9 час) и отличной переносимостью.

В настоящее время в России разрешены для медицинского применения два гормональных препарата, содержащих диеногест, - комбинированный контрацептив Жанин и средство для гормонозаместительной терапии Климодиен.

Жанин - это современный низкодозированный пероральный контрацептив со взаимно уравновешенным соотношением эстрогена и гестагена. Доза 30 мкг этинилэстрадиола гарантирует очень хорошую стабильность цикла. Жанин отличается высокой контрацептивной надежностью и переносимостью благодаря метаболической нейтральности диеногеста. Применение Жанина не приводит к статистически значимым изменениям массы тела. Отсутствие андрогенных эффектов в сочетании с антиандрогенными свойствами диеногеста оказывает влияние на кожу и волосы.

Производные прегнана (прогестерона) обладают гестагенным действием и, как правило, не оказывают ни значимого эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Однако некоторые другие свойства этой группы гестагенов оказались очень важными для их клинического использования. В частности наличие у ципротерона ацетата выраженной антиандрогенной активности, обусловленной прямой блокадой андрогенных рецепторов и ингибированием превращения тестостерона в более активный андроген 5-бета-дигидротестостерон, в дополнение к другим механизмам, свойственным и другим комбинированным контрацептивам (повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды, ингибирование синтеза андрогенов в яичниках вследствие угнетения секреции гонадотропинов гипофизом), позволило создать комбинированный контрацептивный препарат Диане35, который показан также и для лечения андрогензависимых заболеваний - акне, себореи, алопеции и гирсутизма. У нас в стране, как и во многих странах мира, этот препарат завоевал большую популярность и его применение растет с каждым годом.

Поиск ученых в области новых гестагенов привел к созданию еще одного уникального соединения, названного дроспиреноном, который является аналогом антагониста альдостерона спиронолактона и обладает, также как и прогестерон, антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектами. Благодаря этому дроспиренон снижает способность эстрогенов стимулировать действие альдостерона, который вызывает задержку натрия и воды в организме, повышая массу тела. Кроме того, наличие у дроспиренона антиандрогенной активности приводит к снижению проявлений акне, себореи и улучшению состояния кожи.

Поскольку в ходе менструального цикла происходят колебания содержания эстрадиола и прогестерона в крови, ученые попытались разработать такие режимы приема оральных контрацептивов, которые бы в наибольшей степени приближались к физиологическим изменениям гормонального фона. В результате появились двухфазные и трехфазные препараты, из которых достаточно широко распространены лишь трехфазные контрацептивы - Триквилар (синоним ТриРегол), Тризистон, ТриМерси. Однако отсутствие сравнительных рандомизированных клинических исследований этих препаратов не дает оснований утверждать о преимущественном выборе какого-либо из них. Тем не менее следует отметить, что суммарная цикловая доза гормонов у Триквилара (ТриРегола) или Тризистона ниже, чем у ТриМерси. Существующие данные о фармакологических свойствах этих трехфазных препаратов не позволяют говорить о возможности каких-либо преимуществ последнего.

Наиболее распространенные комбинированные контрацептивные гормональные препараты представлены в табл. 3.

Выбрать тот или иной препарат в каждом случае должен только врач в соответствии с состоянием здоровья женщины, учитывая ее гормональный профиль. Каждой женщине следует выбрать препарат с такими минимальными дозами эстрогена и гестагена, которые обеспечат хороший контроль цикла и будут вызывать минимальные побочные эффекты. В настоящее время самым низкодозированным комбинированным гормональным средством является Логест (20 мкг этинилэстрадиола, 75 мкг гестодена), который наряду с надежным контрацептивным действием отлично контролирует цикл и обладает наименьшим влиянием на обмен липидов и углеводов, а также массу тела. Такие свойства Логеста позволяют рекомендовать его как препарат выбора для подростков и юных женщин для контрацепции после аборта и для женщин позднего репродуктивного возраста, а также при курении и наличии сахарного диабета.

• Препараты, содержащие 20 микрограмм этинилэстрадиола (Логест, Мерсилон), в особенности подходят тучным или немолодым женщинам. Рекомендуется, однако, чтобы комбинированные оральные контрацептивы не применялись женщинами старше 50 лет; им следует использовать альтернативные способы контрацепции.
• Препараты, содержащие 30 или 35 мкг этинилэстрадиола (Жанин, Фемоден, Марвелон, Микрогинон, Минизистон, Диане35, Силест) в монофазных или 30/40 мкг (Триквилар, Тризистон, ТриМерси) - в трехфазных препаратах, подходят для широкого применения, однако порядок приема трехфазных препаратов несколько более сложный посравнению с эквивалентными монофазными средствами, они слабее ингибируют выработку гонадотропинов и их прием может приводить к развитию кист яичников при недостаточности эндогенных женских половых гормонов.
• Монофазные препараты лучше назначать женщинам, имеющим более высокий уровень эндогенных эстрогенов по отношению к прогестерону, а трехфазные средства - женщинам с относительным дефицитом эндогенных эстрогенов.
• Препараты с высоким содержанием активного вещества (50 микрограмм этинилэстрадиола либо 50 микрограмм местранола) обеспечивают высокую контрацептивную надежность (Нон-Овлон, Овидон), но увеличивают возможность появления побочных эффектов. Они используются, главным образом, в случае уменьшенной биодоступности (например, в случае использования в течение длительного периода времени противоэпилептических средств, индуцирующих активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества).

Имеются сведения о том, что такие гестагены, как гестоден, дезогестрел и норгестимат, в комбинации с этинилэстрадиолом в меньшей степени влияют на обмен липидов, чем этинодиол, левоноргестрел и норэтистерон в комбинации с этинилэстрадиолом. Гестоден и дезогестрел могут применяться женщинами, у которых наблюдаются побочные эффекты (такие как появление акнеподобных высыпаний, головная боль, депрессивные состояния, увеличение массы тела, мастодиния и нерегулярные маточные кровотечения) гестагенов с выраженной андрогенной активностью. Однако женщинам, которые собираются использовать гормональные препараты, следует обязательно сообщать, что применение современных препаратов, содержащих дезогестрел и гестоден, не исключает риска, связанного с венозной тромбоэмболией при наличии врожденных нарушений в системе свертывания крови.

Среди женщин, использующих оральные контрацептивы, существует повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, но степень этого риска значительно меньше, чем, например, степень риска развития венозной тромбоэмболии, вызванной беременностью (приблизительно 60 случаев развития венозной тромбоэмболии на 100 000 беременностей). Во всех случаях риск развития венозной тромбоэмболии увеличивается с возрастом и в присутствии других факторов риска (например, в случае ожирения).

Частота развития венозной тромбоэмболии среди здоровых небеременных женщин, которые не принимают оральные контрацептивы, приблизительно 5 случаев на 100 000 женщин в год. Для тех женщин, которые используют комбинированные оральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел, этот показатель составляет приблизительно 15 случаев на 100 000 женщин, применяющих препараты в течение года. Абсолютное значение степени риска развития венозной тромбоэмболии среди женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы, содержащие низкие дозы эстрогенов и современные гестагены (гестоден или дезогестрел), очень мало и значительно ниже риска развития венозной тромбоэмболии, связанной с беременностью. Тем не менее каждая женщина должна быть информирована о существовании относительного риска развития тромбоэмболий, и выбор контрацептивного препарата должен осуществляться врачом, с учетом всех индивидуальных особенностей женщины.

Среди женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, существует небольшое увеличение степени риска заболеть раком молочной железы; этот относительный риск может быть полностью или частично связан с более ранним диагнозом. Наиболее значимым фактором риска оказывается возраст, в котором прекращается использование контрацептивов, по сравнению с продолжительностью применения; риск заболевания раком молочной железы постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема контрацептивных препаратов, а после 10 лет с момента прекращения приема контрацептивных препаратов никакого повышенного риска не наблюдается. Следует тщательно взвешивать возможность незначительного увеличения риска заболевания раком молочной железы и выгод, связанных с приемом гормональных контрацептивов, в том числе принимать во внимание их защитный эффект от развития раковых образований яичника и эндометрия при выборе терапии или лечения.

В специальной литературе можно найти больше информации о всех аспектах применения гормональных контрацептивов, в первую очередь их лечебном действии. В этой области продолжаются исследования, направленные на уточнение всех деталей их безопасности и положительных свойств для здоровья (защита от внематочной беременности, снижение риска рака яичников, матки, толстой кишки, кист яичников, андрогензависимых заболеваний кожи, воспалительных заболеваний органов малого таза, доброкачественных заболеваний молочной железы, переломов костей, ревматоидных заболеваний).

Экстренная контрацепция . Для проведения экстренной контрацепции применяют два гормональных метода, в которых применяется либо только левоноргестрел, либо комбинированный препарат, содержащий этинилэстрадиол с левоноргестрелом. Оба способа эффективны, если первая доза препарата принимается в течение 72 часов (3 дней) после полового акта, прошедшего без контрацепции; прием первой дозы необходимо проводить настолько быстро после полового акта, насколько это возможно - чем раньше применяется препарат, тем выше эффективность контрацепции.

Оба метода могут применяться и спустя более чем 72 часа после полового акта, прошедшего без контрацепции (неутвержденная схема использования), однако в этом случае гарантии эффективной контрацепции отсутствуют.

Левоноргестрел принимается по следующей схеме. После приема первой таблетки (750 мкг) через 12 часов принимается следующая таблетка. Экстренная контрацепция с использованием гормональных препаратов, содержащих только левоноргестрел, оказывает меньшее число побочных эффектов по сравнению с экстренной контрацепцией с использованием комбинированных препаратов.

При использовании комбинированного гормонального метода контрацепции (метод Юзпе) необходимо принять две таблетки, каждая из которых содержит 50 мкг этинилэстрадиола и 250 мкг левоноргестрела, после чего через 12 часов принять еще 2 таблетки.

Для целей экстренной контрацепции выпускается препарат Постинор (Gedeon Richter), каждая таблетка которого содержит левоноргестрела 750 мкг, в упаковке 4 таблетки.

Следует отметить, что в экстренных случаях использование внутриматочных спиралей является более эффективным средством контрацепции по сравнению с гормональной контрацепцией. Медная внутриматочная спираль может быть введена в матку в течение 120 час (5 дней) после незащищенного полового акта.

Контрацептивы, содержащие только гестаген . Эта группа препаратов в свою очередь состоит из 3 подгрупп.

1. Оральные контрацептивы, содержащие только гестаген.
2. Парентеральные контрацептивы, содержащие только гестаген.
3. Внутриматочные контрацептивы, содержащие только гестаген.

Оральные контрацептивы, содержащие только гестаген . Оральные контрацептивы, содержащие только гестаген, являются приемлемой альтернативой в тех случаях, когда применение эстрогенов противопоказано (в том числе для женщин с венозным тромбозом или предрасположенностью к венозному тромбозу). Однако оральные контрацептивы, содержащие только гестаген, менее надежно предохраняют от беременности (табл. 1), чем комбинированные препараты.

Оральные контрацептивы, содержащие только гестаген, приемлемы для женщин старшего возраста, для много курящих женщин и для тех, которые страдают гипертензией, болезнями сердечных клапанов, сахарным диабетом и мигренью. В случае использования оральных контрацептивов, содержащих только гестаген, более частым является появление нерегулярности менструальных кровотечений (олигоменорея, меноррагия), но при использовании препаратов в течение длительного времени эта нерегулярность постепенно исчезает.

Самым низкодозированным гестагенным препаратом является Микролют (Schering AG), каждое драже которого содержит 30 мкг левоноргестрела, в блистере с календарной шкалой 35 шт.

В России и некоторых других странах известен также более высокодозированный препарат Эксклютон (Organon), в состав которого входит линистренол (500 мкг).

Парентеральные контрацептивы, содержащие только гестаген . Инъекционная форма гестагена длительного действия медроксипрогестерона ацетата (Депо Провера, Pharmacia; суспензия для инъекции 150 мг/мл, флакон или шприц разовый, 1 мл, либо суспензия для инъекции 500 мг/3,3 мл, флакон 3,3 мл, либо суспензия для инъекций 1000 мг/6,7 мл, флакон 6,7 мл) вводится внутримышечно. Она настолько же эффективна, как и комбинированные оральные препараты, но из за ее пролонгированного действия эту форму контрацептивов никогда нельзя применять без детальной консультации, основанной на рекомендациях изготовителя.

Такая форма гормональной контрацепции может использоваться как для непродолжительной, так и для продолжительной контрацепции для женщин, которые согласны с тем, что после прекращения контрацепции будет высокая вероятность нарушения периодичности менструальных кровотечений и возвращение в фертильное состояние произойдет не сразу, а с возможной задержкой. Более длительное возвращение к фертильному состоянию и нарушения менструального цикла после окончания использования этого вида контрацепции возможны и вероятны, но свидетельств перманентной потери плодовитости нет.

Сообщалось о тяжелых кровотечениях у пациенток, которые использовали медроксипрогестерона ацетат непосредственно в послеродовом периоде (лучше всего первую дозу вводить с задержкой в 5-6 недель после рождения ребенка). Если женщина не кормит грудью, первую инъекцию можно сделать в пределах 5 дней после родов (но она должна быть обязательно предупреждена, что в этом случае возможны сильные и длительные кровотечения).

Имеются сведения о снижении уровня минерализации костного скелета при использовании препарата, содержащего медроксипрогестерона ацетат.

Внутриматочные контрацептивы, содержащие только гестаген . В настоящее время разработана внутриматочная система (Мирена, Sсhering AG, представляет собой Т-образное пластиковое устройство с полидиметилсилоксановым резервуаром, из которого выделяется левоноргестрел со скоростью 20 мкг/24 часа, эффективно действует в течение 5 лет), способная высвобождать гестаген левоноргестрел непосредственно в полость матки. Поэтому оказываемый гормональный эффект по большей части является локальным и включает предотвращение пролиферации клеток эндометрия, сгущение секрета шейки матки, затрудняющее выполнение функций сперматозоидов, а также подавление овуляции у некоторых женщин (в некоторых циклах).

Физическое присутствие системы в матке также оказывает небольшой дополнительный контрацептивный эффект. Фертильность полностью возвращается сразу же после удаления системы.

Система имеет преимущества по сравнению с медными внутриматочными контрацептивами, которые заключаются в отсутствии дисменореи и уменьшении объемов кровопотери, что способствует повышению уровня гемоглобина и запасов железа в организме. Существуют также доказательства того, что при использовании Мирены уменьшается частота воспалительных процессов малого таза (особенно среди самых молодых возрастных групп, у которых риск развития воспалительных заболеваний выше всего) и фиброидных образований.

Установлена высокая эффективность Мирены при лечении гиперплазии эндометрия. Кроме того, поскольку гестаген высвобождается в непосредственной близости от мишеней основного контрацептивного воздействия (цервикальная слизь и эндометрий), обычные побочные эффекты, связанные с применением гестагена, менее вероятны, в частности препараты, индуцирующие активность ферментов, вряд ли будут оказывать сильное влияния на эффект контрацепции. Такой способ контрацепции может быть выбран женщинами, у которых менструация носит очень тяжелый характер. Поскольку возможно образование функциональных кист яичника (обычно бессимптомных и чаще всего спонтанно проходящих), рекомендуется осуществлять ультразвуковой контроль за их возникновением.

Важно подчеркнуть, что стоимость препарата Мирена не выше современных оральных контрацептивов, если рассчитать их стоимость за 5 лет.

Внутриматочные спирали . Внутриматочные спирали подходят для женщин старшего возраста, которые уже рожали, и как метод контрацепции второй линии для молодых женщин, которые должны быть тщательно обследованы, потому что в этом случае имеется повышенный фоновый риск развития инфекционных заболеваний органов малого таза.

Для снижения побочных эффектов были созданы меньшие по размеру спирали. Спирали состоят из пластмассового носителя, прочно связанного с медной проволокой или оснащенного медными полосками; некоторые варианты имеют также центральный стержень, выполненный из серебра, чтобы предотвратить фрагментацию медных частей.

В Российской Федерации разрешены следующие внутриматочные контрацептивные спирали:

• Коппер-Т КУ-380-А (Schering AG, устройство Т-образной формы из гибкого полиэтилена с нанесенным слоем меди общей площадью 380 мм 2 ; размер спирали: вертикальный - 36 мм, горизонтальный - 32 мм; замена каждые 6 лет);
• Мультилоад КУ-375 (Organon, представляет собой внутриматочную спираль, поверхность которой размером 375 мм 2 покрыта медью, с вертикальным стержнем высотой приблизительно 3,5 см; замена каждые 5 лет);
• Нова-T КУ-200-АГ (Leiras, Финляндия, компания группы Sсhering AG, внутриматочная спираль, медная проволока с серебряным ядром, площадь по верхности приблизительно 200 мм 2 , намотана на вертикальный стержень Т-образной несущей конструкции, изготовленной из пластика, содержит сернокислый барий для рентгеноконтрастности; замена каждые 5 лет).

Спермицидные контрацептивы . Спермицидные контрацептивы являются полезным, дополнительным способом контрацепции, однако они не обеспечивают адекватного уровня защиты в случае, если используются самостоятельно (кроме тех случаев, в которых уровень фертильности уже значительно снижен). Они пригодны для использования совместно с барьерными методами. Спермицидные контрацептивы содержат два компонента: вещество, разрушающее сперматозоиды (спермицид), и носитель, который сам по себе также может обладать некоторым ингибирующим действием на активность сперматозоидов. Такие средства, как вазелин, детское масло и приготовленные на масляной основе влагалищные и ректальные препараты, вероятнее всего могут повредить презервативы и контрацептивные диафрагмы, сделанные из латекса каучука, и тем самым могут снизить их протективные свойства как в смысле барьерных методов контрацепции, так и как защитного средства от болезней, передающихся половым путем.

Заключение

Рассмотрев все основные современные методы контрацепции, можно видеть, что выбор их достаточно широк и в каждом случае можно сделать адекватный выбор. Наиболее надежными и удобными контрацептивными средствами в настоящее время остаются оральные гормональные средства. Все расширяющееся применение таких препаратов, несомненно, будет способствовать сохранению здоровья женщин и гармонизации семейных отношений.

Прогестагены подразделяются на 2 типа - синтетические и нату-ральные. К натуральным прогестагенам относится прогестерон.

Синтетические гестагены, обладающие действием, сходным с прогесте-роном, были названы прогестагенами или прогестинами. Они подразделяются на производные прогестерона и производные тестостерона. Их химическая структуpa близка к натуральному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным действием. К ним относятся: дегидрогестерон, хлормадинон ацетат, мегестрол ацетат, медроксипрогестерон ацетат, ципротерон ацетат и др.

Прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в качестве контрацептива используются другие методы введения. Прогестерон связывается в крови с белками и быстро выводится. 20% связывается с кортикоидосвязывающим глобулином, остальная часть - с альбумином.

Производные тестостерона используются наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные левоноргестрела. Норэтинодрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды: редукция (распад на метаболиты), гидрооксилирование, конъюгирование с сульфатами и глюкоронидами, которые экскретируются с мочой и калом.

К норэтистероновой группе относятся норэтистерон (норэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол, экслютон). Все они в орга-низме метаболизируются до норэтистерона и только тогда становятся биологически активными, так как только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы более высокие дозы.

Левоноргестрел - это синтетическое соединение. Он структурно род-ственен норэтистерону, однако прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее сильнодействующее вещество из всех 19-норстероидов. У него более длительный период полураспада, так как на него не влияет обмен веществ в печени, что делает его 100% биологически активным, т.е. его биодоступность (часть принятой внутрь дозы, которая достигла системного кровотока) составляет 100%.

К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден, диеногест, микролют.

На активность прогестагенов также оказывает влияние их связывание с альбуминами и глобулинами. Связываясь с глобулинами, стероиды становятся неактивными. Конъюгированные гестагены также активны, однако конъюгированный с сульфатом стероид может активизироваться посредством расщепления его сульфатазой, находящейся во многих тканях организма. Кроме того, конъюгированные сульфаты прогестагенов имеют большее сродство к альбумину. Связывание с альбуминами не является специфичным. Только свободный прогестаген может связаться с рецептором и оказать то или иное действие.

Так, 50% левоноргестрела и 61% норэтинодрона связываются в крови с альбумином, 47% левоноргестрела и 35% норэтинодрона - с глобулином, связывающим половые стероиды. Это объясняет большую активность лево-норгестрела по сравнению с норэтинодроном. Все прогестагены, поступая в кровь, связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д. и тем самым оказывают свое биологическое дей-ствие.

Все прогестагены в основном обладают гестагенным действием разной степени выраженности, могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболиче-ский, андрогенный и антиандрогенный эффекты. Чем больше доза, тем более выражено действие.

Производные прогестерона обладают гестагенным действием и не ока-зывают ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта.

Левоноргестрел не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначи-тельным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контра-цепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено. Левоноргестрел обладает слабым анаболическим и андрогенным действиеме. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.

Механизм действия прогестагенов:

1. Повышают вязкость цервикальной слизи. Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикальный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза.

2. Снижают сократительную активность маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной клетки.

3. Оказывают специфическое действие на эндометрий: вызывают подав-ление митотической активности эндометрия, раннюю секреторную его транс-формацию, а при длительном использовании в условиях ановуляции - гипо-трофию и атрофию эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Механизм действия на эндометрий обуславливает как контрацептивную эффективность, так и лечебную и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона.

Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел. Это и объясняет его наиболее выраженный гестагенный эффект, в частности, на эндометрий.

4. Оказывают ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гор-монов гипофиза (особенно лютеинизирующего) и, как следствие, предотвра-щают овуляцию. Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в высоких дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения в эндометрии, цервикальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия. Ановуляция встречается только у 25-40% женщин (по данным разных авторов). Этим объясняется и невысокий эффект минидоз прогестагенов. Контрацептивная эффективность минипилей составляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщинлет, инъекционной контрацепции -0,1-0,3, имплантационной - 0,4.

Помимо этого, прогестагены обладают способностью влиять на нейро-гормоны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связывания с рецепторами прогестерона в ЦНС.

Нормальное функционирование гипоталамической области и других отделов головного мозга характеризуется определенным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхолина. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи. Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и гипоталамо-гипофизарно-яичниковая (ГГЯ) система регулируются?-эндорфинами, вырабатываемыми гипоталамусом. Применение прогестерона, ципротерона ацетата, норэтистерона и норгестимата увеличивает уровень?-эндорфинов.

Медроксипрогестерон и дезогестрел этой способностью не обладают. Андрогены снижают уровень?-эндорфинов (GenazzaniA. etal., 1992).

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную роль в активности дофаминергических систем. В гипоталамической области, в частности, в аденогипофизе, изменение концентрации одного медиатора влечет за собой сдвиги в концентрации других медиаторов (Ажипа Я.Н., 1981; Корхов В.В., 1997). ГАМК - естественный медиатор мозговой ткани. Наибольшее количество ее отмечается в сером веществе мозга, гипоталамической области, наименьшее - в спинном мозге, в других органах и тканях - только следы. Снижение уровня ГАМК в мозговой ткани у животных ведет к появлению феномена манежного бега и судорог. Повышение уровня ГАМК сопровождается атаксией, понижением двигательной активности, повышением судорожного порога. Однако причинная связь между понижением содержания ГАМК в мозговой ткани и возбуждением, так же как и между повышением ее содержания и появлением признаков угнетения ЦНС, требует более строгих доказательств.

Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм женщины, поэтому их можно использовать в лечении некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени (Huber J., 1998). Прогестерон может оказывать гипнотический эффект, который используется для лечения предменструального синдрома и психологического стресса. При значительном увеличении концентрации прогестерона может наблюдаться сонливость.

В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы.

Маммарный цикл существенно отличается от эндометриального цикла. Хотя изменения в молочных железах имеют циклический характер, однако пролиферативная и секреторная фазы не соответствуют эстрогенной и геста-генной активности, как в эндометрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной железы наблюдается тогда, когда пролиферативный эффект в эндометрии минимален и имеется максимальная концентрация эндогенного прогестерона (Pinotti J. et al., 1996).

Эффект прогестагенов в отношении возможности развития рака молочных желез до сих пор не ясен; in vivo прогестагены в физиологических концентрациях одновременно оказывают как ингибирующий, так и активизирующий эффекты на пролиферацию клеток молочной железы.

Прогестагены снижают концентрацию рецепторов к эстрогенам в тканях молочной железы, активность 17?-окси-стероид-дегидрогеназы, которая спо-собствует превращению неактивного эстрогена в активный, концентрацию эстрадиола в тканях молочной железы, вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и стимулируют как апоптоз, так и митоз.

A.Nazario (1992) продемонстрировал морфологически и морфометрически, что во 2-й фазе цикла объем ядер эпителиальных клеток больше, чем в пролиферативной фазе, а усиление митотической активности наблюдается только в секреторной фазе. Индекс апоптоза увеличивается во 2-ю фазу цикла и компенсируется увеличением индекса митоза в эту же фазу. В случае отсутствия этого балансирующего механизма молочная железа была бы увеличена в объеме вплоть до менопаузы.

Весьма важным является влияние прогестагенов на костную систему женщины:

Стимулируют специфические рецепторы остеобластов;

Блокируют рецепторы к глкжокортикоидам;

Снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остеосин-тез;

Оказывают антирезорбтивное действие.

Как и все стероиды, прогестагены влияют на метаболические процессы, однако это влияние минимально. В частности, прогестагены в больших дозах могут оказывать влияние на углеводный обмен, повышая резистентность тканей к инсулину и увеличивая уровень глюкозы в крови. Имеется зависимость между химической структурой прогестагена и влиянием на обмен глюкозы и инсулина. Следует отметить, что влияние прогестагенов на углеводный обмен зависит не только от их химической структуры, но и от вида животных, на которых проводится исследование.

В опытах на обезьянах показано, что применение прогестерона и неко-торых синтетических прогестинов приводит к повышению уровня инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы, причем толерантность к глюкозе не нарушается. По мнению исследователей, прогестерон вызывает образование метаболически неактивных форм инсулина. Интересно, что при введении экзогенного инсулина снижение содержания глюкозы в крови происходит медленнее на фоне приема прогестерона. Это свидетельствует, по-видимому, об уменьшении скорости утилизации глюкозы на периферии. Минидозы прогестагенов не оказывают влияния на метаболизм углеводов у здоровых женщин.

Как и любые активные соединения, прогестагены могут оказывать влияние на липидный спектр крови.

Основные липиды крови - холестерин, триглицериды и фосфолипиды - не растворимы в воде и циркулируют в крови в виде комплексов с белками, образуя липопротеины.

Ответственным органом за метаболизм и экскрецию липопротеинов яв-ляется печень.

В результате комплексирования с белками апопротеинами в печени происходит образование липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), являющихся главной транспортной формой эндогенных триглицеридов. При распаде ЛПОНП в плазме крови образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), содержащие в основном холестерин (50%) и фосфолипиды (20%). Это самый богатый свободным холестерином класс липопротеинов, являющийся его транспортной формой.

В результате эстерификации и обогащения фосфолипидами свободного холестерина с участием фермента липопротеидлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит образование липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Если транспорт холестерина в клетку, по современным представлениям, осуществляют ЛПНП и ЛПОНП, то лишь один класс - ЛПВП - способен забирать холестерин с клеточных мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП могут в известной степени регулировать поступление холестерина в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со специфическими рецепторами плазматических мембран, т.е. ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим количество внутриклеточного холестерина. В условиях дислипопротеидемии первичный субстрат, богатый холестерином, проникнув в артериальную стенку, приводит к развитию атеросклеротических поражений вследствие изменения структуры мембраны гладкомышечных клеток, которые в первую очередь вовлекаются в процессы отложения липидов, пролиферации и некроза. Прогестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Гестагены, повышая активность липопротеидлипазы, ускоряют расщепление ЛПВП, тем самым снижая их содержание в плазме крови, и способствуют повышению ЛПНП. В больших дозах они могут привести к повышению атерогенного индекса. Отношение ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП получило название индекса атерогенности. Повышение коэффициента атерогенности во время использования гормональной контрацепции является прогностически неблагоприятным, так как предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния гестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов. Прогестагены, производные прогестерона, не оказывают такого эффекта. Прогестагены не вызывают существенных изменений в свертывающей системе крови и не ведут к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у здоровых женщин. Если параметры гемостаза уже нарушены до начала приема гормональной контрацепции и имеются другие факторы риска, то риск возникновения тромбоэмболических заболеваний повышается. Присутствие рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотелиальной и гладкомышечной стенке свидетельствует о вовлечении половых гормонов в контроль за метаболизмом и вазоактивной функцией сосудистой стенки вен и артерий. Показано, что половые гормоны влияют на активность нейро-трансмиттеров и вазоактивных пептидов в сосудистой стенке, способствуя синтезу и высвобождению факторов вазодилатации и вазоконстрикции из эн-дотелия, и оказывают прямое влияние на расслабление гладкомышечной клетки.

В больших дозах Прогестагены могут оказывать сосудосуживающее действие на артерии. Сосудосуживающий эффект прогестагенов проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эпителия, что и может привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию артериального тромбоза. Поэтому женщины, имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз, должны наблюдаться более тщательно. Влияния прогестагенов на вены не отмечено. Поэтому варикозное расширение вен не является противопоказанием для использования прогестагенов. Минидозы прогестагенов не оказывают влияния на сосудистую стенку. Гестагенный метод контрацепции, как и любой другой, имеет свои преимущества и недостатки.

Преимущества:

Отсутствие эстрогензависимых побочных реакций.

Лучшая переносимость.

Возможность применения во время лактации. Они могут быть исполь-зованы в период грудного вскармливания, так как не влияют на количество и качество материнского молока и продолжительность лактации. Имеются данные, что препараты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 нед. после родов.

Меньшее, чем у комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов, системное влияние на организм.

Прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жи-ровой и белковый обмен, не влияют на артериальное давление.

Прогестагены могут применяться у женщин с экстрагенитальной патологией: пороки сердца, сахарный диабет без сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, гипертензия, мигрень и др.

Недостатки:

Меньшая контрацептивная эффективность.

Высокая частота нарушений менструального цикла.

Наиболее частым побочным действием гестагенных контрацептивов яв-ляется нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровяни-стых выделений, укорочение менструального цикла, олигоменорея или мено-метроррагия Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно.

По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацеп-тивов, частота межменструальных кровянистых выделений уменьшается, и через 3-6 мес. они обычно прекращаются.

Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих терапевтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов также может развиваться аменорея. Женщины, использующие гестагенные методы контрацепции, должны быть готовы к тому, что в первые 6 месяцев применения препарата у них могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 месяцев и далее - редкие кровотечения или аменорея. Причем, нарушения менструального цикла в виде мажущих межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15-20% случаев, использующих норплант - в 50% случаев, использующих инъекционные контрацептивы - в 90% случаев. Аменорея крайне редко наблюдается при контрацепции чисто прогестиновыми таблетками, при использовании норпланта она встречается в 7% случаев, а при использовании инъекционных контрацептивов, содержащих только гестаген, - в 50-70% случаев.

Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, содержащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании. В связи с этим медицинские работники используют различные способы с целью уменьшения кровотечений. В случае отсутствия противопоказаний к эстрогенам назначают комбинированные пероральные контрацептивы или эстрогены в течение 1-3 нед., что в большинстве случаев временно уменьшает или вообще прекращает кровотечение. Однако это оказывается с течением времени не намного эффективнее, чем просто консультирование. Не рекомендуется назначать комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы для того, чтобы вызвать кровотечение в случае аменореи, возникшей в результате использования чисто прогестиновых контрацептивов. Использование комбинированных оральных контрацептивов с целью регуляции менструального цикла приносит успех при проведении 2-3 курсов. Часто гораздо эффективнее бывает грамотное консультирование.

Редко могут отмечаться такие побочные явления, как:

Повышение аппетита;

Изменение массы тела;

Снижение либидо;

Депрессия;

Прогестаген-зависимость;

Тошнота;

Головные боли;

Нагрубание молочных желез;

Большинство побочных реакций, включая и появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять беспокойство пациентке. Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются перечисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагена, тем меньше эффективность данного метода контрацепции.

Гестагенные методы контрацепции, также как и комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы, имеют свои противопоказания для использования. Существует мнение, что абсолютные противопоказания для использования чисто прогестиновых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Однако гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови и, следовательно, не вызывают риска развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и функцию печени. Поэтому медицинские противопоказания к применению только гестагенсодержащих контрацептивов следует рассматривать отдельно от противопоказаний к применению комбинированных оральных контрацептивов.

Противопоказания к использованию гестагенсодержащих контрацепти-вов:

Подтвержденная и предполагаемая беременность. Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантатах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует увеличению риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Хотя доза прогестина и мала, здравый смысл подсказывает, что на ранних сроках беременности женщина не должна принимать никаких лекарств без крайней необходимости.

Заболевания печени с нарушением ее функции. Не существует доказа-тельств, что гестагенные контрацептивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих путей. Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм оральных контрацептивов, содержащих только гестаген.

Поражения мозговых и коронарных артерий. Это связано с тем, что теоретически препараты, содержащие только гестаген, могут оказывать влияние на липидный спектр крови и способствовать возникновению и прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов и инсультов.

Злокачественные опухоли репродуктивной системы (половых органов, молочной железы и т.д.).

Не существует доказательств того, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее рак молочной железы является гормонально-чувствительной опухолью. Пациенткам с уплотнениями в молочной железе не меняющимися на протяжении менструального цикла необходимо предварительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин с раком молочной железы в настоящем или прошлом чисто прогестиновые контрацептивы применять не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез или семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано.

Кровотечения из половых органов неясной этиологии. Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшение заболеваний, симптомом которых являются кровянистые выделения из половых путей (угроза преждевременного прерывания маточной беременности, эктопическая беременность, цервицит, онкологические заболевания половых органов и др.), но может предотвратить их развитие.

Однако чисто прогестиновые контрацептивы могут вызывать нарушения менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с этим данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекомендуется.

Достаточно высокая частота функциональных кист яичника, обнаруженная при применении гестагенных контрацептивов, определяет их использование как относительное противопоказание в данной ситуации.

Это же относится и к внематочной беременности, так как гестагены за-медляют транспорт яйцеклетки по трубам и возникновение внематочной беременности возможно (в основном это относится к мини-пилям). Инъекционные препараты и имплантаты содержат высокую дозу гормона и подавляют овуляцию, исключая возможность беременности.

Таким образом, прогестагены, соединяясь со стероидными рецепторами в различных органах и тканях, оказывают как положительное, так иногда и отрицательное влияние на организм женщины. Прогестагены имеют свои преимущества и недостатки. Они оказывают меньшее системное влияние на организм, не обладают эстрогенными побочными реакциями, могут использоваться во время лактации и у женщин, которые имеют различную экстрагенитальную патологию или не переносят эстрогенсодержащие препараты, обладают выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогензависимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, обычно не приводят к серьезным последствиям и не требуют лечения. Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения пары к их назначению

На сегодняшний день существует два основных вида противозачаточных таблеток:

1. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)
   Эти препараты содержат 2 синтетических аналога женских гормонов – эстроген (этинилэстрадиол) и прогестерон. Комбинированные оральные контрацептивы бывают монофазные (уровень гормональных веществ в таблетках остается неизменным в течение всего приема) или трехфазные (таблетки содержат три комбинации гормонов, которые меняются в течение менструального цикла).
2. Гестагенные противозачаточные таблетки («мини-пили»)
   Эти препараты имеют в составе только синтетический прогестаген и предназначены специально для кормящих мам, или в случае противопоказаний к применению комбинированных оральных контрацептивов (эстрогенов).

1. Комбинированные противозачаточные таблетки (КОК)

Комбинированные противозачаточные таблетки можно разделить на несколько групп, каждая из которых подходит определенной категории женщин. При этом учитывается возраст, рожала женщина или еще нет, страдает ли какими-нибудь гормональными или другими расстройствами организма.

ВНИМАНИЕ!!!
Все группы КОК одинаково надежно блокируют овуляцию, а значит одинаково защищают от беременности. Овуляцию блокирует прогестаген, а его доза во всех комбинированных препаратах одинакова. Разница в микродозированных и низкодозированных лишь в содержании дозы эстрогена. Эстрогены добавлены не для защиты от нежелательной беременности, а для контроля менструального цикла.

1.1. Микродозированные противозачаточные таблетки

Контрацепция для молодых, нерожавших женщин, ведущих регулярную половую жизнь. Препараты этой группы легко переносятся и обладают минимальными побочными явлениями. Отлично подходят для тех, кто еще никогда не пользовался гормональными контрацептивами. А так же контрацепция для зрелых женщин старше 35 лет (вплоть до наступления климактерического периода).

1.2. Низкодозированные противозачаточные таблетки

Контрацепция для молодых, нерожавших женщин, ведущих регулярную половую жизнь (в том случае, если микродозированные препараты не подошли - наличие кровянистых выделений в дни приема активных таблеток после окончания пеиода адаптации к препарату). А так же контрацепция для рожавших женщин, или женщин в позднем репродуктивном возрасте.

1.3. Высокодозированные таблетки

Применяются для лечения различных гормональных заболеваний, а так же для контрацепции в период лечения гормональных нарушений.Овидон

2. Гестагенные противозачаточные таблетки («мини-пили»)

Контрацепция для женщин в период лактации (кормление грудью). Контрацепция для рожавших женщин или женщин в позднем репродуктивном возрасте, ведущих регулярную половую жизнь, в случае противопоказаний к применению эстрогенов. Контрацепция для курящих женщин в возрасте старше 35 лет.