Дефект глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы. Клиническая фармакология и фармакотерапия

Самой распространенной ферментопатией является дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - выявлен приблизительно у 300 млн человек; на втором месте дефицит активности пируваткиназы, обнаруженный у нескольких тысяч пациентов в популяции; остальные типы ферментных дефектов эритроцитов встречаются редко.

Распространенность

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неравномерно распределен среди населения разных стран: чаще всего встречается у жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев-сефардов, а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане. Известно, что больные тропической малярией, имеющие дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, реже погибали, поскольку эритроциты с недостаточностью фермента содержали меньше малярийных плазмодиев, чем нормальные эритроциты. Среди русского населения дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы встречается приблизительно у 2 % людей.

Хотя недостаточность данного фермента встречается повсеместно, степень выраженности дефицита варьирует у разных этнических групп. Установлены следующие варианты недостаточности фермента в эритроцитах: А + , А" , В + , В" и вариант Canton.

• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + - нормальный (100 % активность Г-б-ФД), наиболее распространен у европейцев.


• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В" - средиземноморский; активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низкая, часто менее 1 % от нормы.


• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы А + - активность ферментов в эритроцитах почти нормальная (90 % активности варианта В +)


• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназыД А" - африканский, активность фермента в эритроцитах составляет 10-15 % от нормы.


• Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Canton - у жителей Юго-восточной Азии; активность фермента в эритроцитах снижена значительно.

Интересно отметить, что «патологический» фермент варианта А" по электофоретической подвижности и некоторым кинетическим свойствам очень близок с нормальными вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В + и А + . Различия между ними заключаются в стабильности. Оказалось, что в юных эритроцитах активность фермента варианта А почти не отличается от таковой варианта В. Однако в зрелых эритроцитах картина резко меняется. Это связано с тем, что период полужизни в эритроцитах фермента варианта А приблизительно в 5 раз (13 дней) меньше, чем ферменты варианта В (62 дня). То есть недостаточная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы варианта А" является результатом значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах.

Частота разных типов недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отвечающих» гемолизом на действие провоцирующих факторов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 %.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозиготными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %) носителями дефекта. У мужчин активность фермента обычно ниже 10 /о, что обусловливает выраженные клинические проявления болезни.

Патогенез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа - первый фермент пентозофосфатного гликолиза. Основная функция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходимого для перехода окисленного глутатиона (GSSG) в восстановленную форму. Восстановленный глутатион (GSH) требуется для связывания активных форм кислорода (перекисей). Пентозофосфатный гликолиз обеспечивает клетку энергией.

Недостаточность активности фермента снижает энергетические запасы клетки и приводит к развитию гемолиза, тяжесть которого зависит от количества и варианта глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В зависимости от тяжести дефицита выделяют 3 класса вариантов Г-6-ФД. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы сцеплен с Х-хромосомой, наследуется рецессивно. Больные мужского пола всегда гемизиготны, женского - гомозиготны.

Наиболее важная функция пентозного цикла состоит в обеспечении достаточного образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) для превращения окисленной формы глутамина в восстановленную. Этот процесс необходим для физиологической дезактивации соединений окислителей, таких как перекись водорода, накапливающихся в эритроците. При снижении уровня восстановленного глутатиона или активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, необходимого для поддержания его в восстановленной форме, под влиянием перекиси водорода происходит окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. Денатурированный и преципитированный гемоглобин находится в эритроците в виде включений - телец Гейнца-Эрлиха. Эритроцит с включениями быстро удаляется из циркулирующей крови либо путем внутрисосудистого гемолиза, либо тельца Гейнца с частью мембраны и гемоглобина фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и эритроцит приобретает вид «надкусанного» (дегмацит).

Симптомы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Выявляют пять клинических форм проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах.

1. Гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с серологическим конфликтом (групповой или Rh-несовместимостью).

Ассоциируется с вариантами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В (средиземноморский) и Canton.

Наиболее часто встречается у новорожденных итальянцев, греков, евреев, китайцев, таджиков, узбеков. Возможными провоцирующими факторами заболевания являются прием матерью и ребенком витамина К; использование при обработке пупочной ранки антисептиков или красителей; использование пеленок, обработанных нафталином.

У новорожденных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют. Выраженность гииербилирубинемии может быть различной, возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.

1. Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия

Встречается преимущественно у жителей Северной Европы.

Наблюдается у детей более старшего возраста PI взрослых; усиление гемолиза отмечается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема лекарств. Клинически отмечается постоянная умеренная бледность кожи, легкая иктеричность, незначительная спленомегалия.

1. Острый внутрисосудистый гемолиз.

Возникает у внешне здоровых детей после приема лекарств, реже в связи с вакцинацией, вирусной инфекцией, диабетическим ацидозом.

В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К группе лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз, относятся: противомалярийные препараты, сульфаниламидные препараты, нитрофураны.

Острый внутрисосудистый гемолиз развивается, как правило, через 48-96 ч после приема больным лекарственного препарата, обладающего окислительными свойствами.

Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах

Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от степени недостаточности фермента и дозы принятого препарата.

Клинически во время острого гемолитического криза общее состояние ребенка тяжелое, отмечаются сильная головная боль, фебрильная лихорадка. Кожные покровы и склеры бледно-иктеричные. Печень чаще всего увеличенная и болезненная; селезенка не увеличена. Наблюдаются повторная рвота с примесью желчи, интенсивно окрашенный стул. Типичный симптом острого внутрисосудистого гемолиза - появление мочи цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия. При очень интенсивном гемолизе возможно развитие острой почечной недостаточности и ДВС-синдрома, которые могут привести к летальному исходу. После отмены препаратов, вызывающих криз, гемолиз постепенно прекращается.

1. Фавизм.

Связан с употреблением в пищу конских бобов (Vicia fava) или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых. Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдаться у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни не имели. Среди больных преобладают мальчики. Фавизмом чаще заболевают дети в возрасте от 1 до 5 лет, у детей раннего возраста процесс протекает особенно тяжело. Рецидивы заболевания возможны в любом возрасте. Промежуток времени между употреблением конских бобов и развитием гемолитического криза составляет от нескольких часов до нескольких дней. Развитию криза могут предшествовать продромальные признаки: слабость, озноб, головная боль, сонливость, боли в пояснице, животе, тошнота, рвота. Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой, гемоглобинурией, сохраняющейся до нескольких дней.

1. Бессимптомная форма.

Лабораторные данные

В гемограмме больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы выявляют нормохромную гиперрегенераторную анемию различной тяжести. Ретикулоцитоз может быть значительным, в некоторых случаях достигая 600-800 %, появляются нормоциты. Отмечается анизопойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, полихромазия, иногда могут быть видны осколки эритроцитов (шизоциты). В самом начале гемолитического криза, а также в периоде компенсации гемолиза после специальной окраски мазка крови, в эритроцитах можно обнаружить тельца Гейнца-Эрлиха. В период криза, кроме того, отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Биохимически наблюдается повышение концентрации билирубина за счет непрямого, резкое увеличение уровня свободного гемоглобина плазмы, гипогаптоглобинемия.

В костномозговом пунктате выявляется резкая гиперплазия эритроидного ростка, количество эритроидных клеток может достигать 50-75 % от общего числа миелокариоцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.

Для верификации недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах используют методы прямого определения активности фермента в эритроците. Исследование проводят в периоде компенсации гемолиза.

Для подтверждения наследственной природы заболевания активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы необходимо определить и у родственников больного.

Дифференциальный диагноз

Проводится с вирусным гепатитом, другими ферментопатиями, аутоиммунной гемолитической анемией.

Лечение глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Необходимо исключить приём лекарственных препаратов, провоцирующих гемолиз. Рекомендуют приём фолиевой кислоты.

При снижении концентрации гемоглобина менее 60 г/л проводят заместительную терапию эритроцитарной массой (требования к качеству и расчёт объёма эритроцитарной массы представлены ниже).

Спленэктомию применяют только при развитии вторичного гиперспленизма, так как операция не приводит к прекращению гемолиза.

Г-6-ФДГ - фермент обмена углеводов, большое количество фермента содержится в эритроцитах. При отсутствии Г-6-ФДГ в эритроцитах происходит нарушение функционирования гемоглобина. Врожденный дефицит Г-6-ФДГ эритроцитов относится к распространенным наследственным аномалиям (энзимопатиям) и проявляется клинически в виде гемолитической анемии.
Еще в 1926 году было обнаружено, что при применении противомалярийного препарата (памахина) у ряда больных в течение нескольких дней после его приема происходило массированное разрушение эритроцитов, развивалась желтуха, резкое падение гемоглобина, почернение мочи. Причина была раскрыта в 1956 году и была связана с недостаточностью фермента пентозофосфатного пути - Г-6-ФДГ, синтезирующего НАДРН. Одна из главный ролей НАДРН в эритроцитах - восстановление глутатиона. Недостаток восстановленного глутатиона и действие лекарств, например, памахина вызывают изменения поверхности эритроцитов, что увеличивает их разрушение. Недостаток глутатиона одновременно сопровождается и повышением образования токсических перекисей, что также негативно сказывается на состоянии мембраны клеток. Таким образом недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - причина лекарственной гемолитической анемии.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа является важнейшим ферментом пентозофосфатного пути превращения углеводов. Она катализирует начальную реакцию этого пути - окисление глюкозо-6-фосфата до 6-фосфатглюконолактона. Наибольшая активность фермента определяется в эритроцитах.

Биологический смысл функционирования пентозофосфатного пути в эритроцитах заключается прежде всего в том, что он является важнейшим источником НАДФ. Н, который используется в дальнейшем для биосинтеза различных органических веществ, а также для поддержания нормальной концентрации глутатиона в его восстановленной SH-форме . Последняя защищает гемоглобин и эритроциты от денатурации и распада при действии различных агентов, обладающих окислительными свойствами. К таким агентам-оксидантам относятся противомалярийные средства, ПАСК, сульфаниламиды, фенацетины, большие дозы витамина С, а также вирусные инфекции и некоторые пищевые продукты - грибы, бобовые и др. Эти агенты способствуют окислению глутатиона в эритроцитах. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в клетках блокируется пентозофосфатный путь расщепления глюкозы и выделение достаточного количества НАДФЧН, необходимого для возвращения окисленного глутатиона в его SН-форму. Снижение концентрации восстановленного глютатиона приводит к отложению денатурированного гемоглобина в мембране эритроцитов (тельца Гейнца) и ее деформации, что является главной причиной усиленного распада (гемолиза) эритроцитов в клетках РЭС.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы относится к числу наиболее распространенных наследственных дефектов, ведущих к развитию гемолитической анемии. Заболевание может долгое время никак не проявлять себя. Гемолитический криз

наступает при приеме описанных выше лекарственных средств, при инфекциях, диабетическом ацидозе.

Альдолаза (фруктозо-1, 6-дифосфат-альдолаза) (К.Ф.4.1.2.13)

Фруктозодифосфат-альдолаза (альдолаза) - фермент, участвующий в процессах гликолитического расщепления глюкозы. Альдолаза катализирует образование из 1 молекулы фруктозо-1, 6-дифосфата двух молекул 3-фосфоглицеринового альдегида (триозофосфата). Фермент присутствует во всех тканях и органах, но наибольшая активность обнаруживается вмышечной ткани, сердце, печени и мозге.

Повышение активности альдолазы наблюдается при многих патологических состояниях, сопровождающихся повреждением и разрушением клеток:

1. Поражениях печени и поджелудочной железы (вирусном или токсическом гепатите, метастатическом раке печени, циррозе печени, некрозе различных тканей, остром панкреатите);

2. Остром ИМ , инфаркте легких, кишечника, гангрене конечностей и т. д.;

3. Заболеваниях, сопровождающихся повреждением мышечной ткани (травма мышц, дерматомиозит, мышечная дистрофия);

4. Злокачественных новообразованиях различной локализации (рак печени, меланома, опухоли ЦНС, опухоли желудка, кишечника);

5. При некоторых заболеваниях крови (лейкоз, мегалобластная анемия, гемолитическая анемия и т. п.).

Щелочная фосфатаза (ЩФ)

Щелочная фосфатаза (фосфомоноэстераза) - фермент, гидролизующий эфиры ортофосфорной кислоты в щелочной среде. Щелочная фосфатаза содержится практически во всех

органах, но максимальная ее активность выявляется в печени, костной ткани, кишечнике и плаценте . Имеется несколько изоферментов ЩФ, отличающихся по своим физико-химическим свойствам и относительной органоспецифичности: печеночный, желчный, костный, кишечный, плацентарный изоферменты. В норме при электрофоретическом исследовании на пленках из ацетата целлюлозы выявляются только две фракции ЩФ в зоне a2-глобулинов. При некоторых заболеваниях внутренних органов их количество может быть больше.

Повышение активности ЩФ и соответствующих изоферментов наиболее часто наблюдается при следующих патологических состояниях:

1. Заболеваниях печени и желчевыводящих путей : обтурационной желтухе (наиболее значительное повышение активности), холангите, гепатите, циррозе печени, особенно сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, раке печени и метастазах в печень.

2. Заболеваниях костей , сопровождающихся увеличением активности остеобластов: деформирующем остите (болезни Педжета), рахите, злокачественных новообразованиях костей (остеосаркомах), остеомаляции, метастазировании в кости, миеломной болезни, заживлении костных переломов, гиперпаратиреозе с вовлечением костей и т. п.

3. Заболеваниях, сопровождающихся поражением кишечника: язвенном колите, регионарном илеите, кишечных бактериальных инфекциях и др.

4. При применении некоторых лекарственных средств, обладающих гепатотоксичным действием и/или усиливающих холестаз : барбитуратов, индометацина,

допегита, препаратов никотиновой кислоты, метилтестостерона, салициловой кислоты, сульфаниламидов, некоторых антибиотиков и др.

5. Во время беременности .

Наиболее значительное повышение активности ЩФ в сыворотке крови наблюдается при заболеваниях костей и обтурации желчевыводящих путей.

Кислая фосфатаза

Кислая фосфатаза - второй фермент, участвующий в гидролизе эфиров ортофосфорной кислоты, но в кислой среде. Так же, как и ЩФ, кислая фосфатаза содержится почти во всех органах и тканях, но наибольшая ее активность выявляется впредстательной железе . КФ содержится также в печени, селезенке, эритроцитах и тромбоцитах, почках и костном мозге.

У мужчин около 50% активности КФ в сыворотке крови приходится на простатическую фракцию фермента, а остальная часть связана с фосфатазой, вырабатывающейся в печени, эритроцитах и тромбоцитах. У женщин КФ сыворотки крови вырабатывается печенью, эритроцитами и тромбоцитами.

Значительное повышение активности КФ в сыворотке крови, особенно ее простатической фракции, используется почти исключительно для диагностики рака предстательной железы. Следует помнить, что при метастазировании рака этой локализации в кости повышается активность не только кислой (КФ), но и щелочной фосфатазы (ЩФ). В отличие от этого другие повреждения костей сопровождаются увеличением только ЩФ.

Умеренное повышение активности КФ выявляется и при некоторых воспалительных заболеваниях предстательной железы (простатитах), особенно после применения некоторых диагностических и лечебных манипуляций (массажа простаты, катетеризации мочевыводящих путей, проведении цистоскопии, после ректального исследования и т. п.).

α-Амилаза

α-Амилаза катализирует расщепление (гидролиз) крахмала, гликогена и некоторых других полисахаридов до мальтозы, декстринов и других олигосахаридов (подробнее см. ниже). Частичное переваривание этих полисахаридов начинается в полости рта под действием амилазы слюнных желез (S-тип фермента) и завершается в тонком кишечнике под влиянием амилазы поджелудочной железы (P-тип).

α-Амилаза сыворотки крови состоит, главным образом, из двух изоферментов: панкреатического и слюнного.

1. Около 60–70% общей активности α-амилазы сыворотки крови приходится на слюнной изофермент (S-тип), и только 30–40% - на панкреатический (Р-тип). 2. В отличие от большинства ферментов α-амилаза фильтруется в клубочках почек и выделяется с мочой.

Повышение активности α-амилазы происходит при следующих заболеваниях:

1. паротите;

2. панкреатите, раке поджелудочной железы, диабетическом кетоацидозе;

3. почечной недостаточности (за счет уменьшения экскреции α-амилазы с мочой);

4. других заболеваниях: бронхогенном раке легкого, опухоли яичников, обтурационной непроходимости кишечника, перитоните, остром аппендиците, ожогах, холециститах т. п.

Липаза

Липаза - фермент, образующийся в поджелудочной железе и выделяющийся в большом количестве в двенадцатиперстную кишку с панкреатическим соком.

В отличие от других клеточных липаз, участвующих в процессе липолиза в печени и жировых клетках, липаза поджелудочной железы относится к числу секретируемых ферментов, расщепляющих триацил-глицерин, образующийся в тонком кишечнике после эмульгации жиров, поступающих с пищей, до моно-и диацилглицеринов и свободных жирных кислот, которые затем всасываются в кровь (подробнее см. ниже).

Наиболее распространенным методом определения активности панкреатической липазы в сыворотке крови является спектрофотометрическое измерение изменений мутности суспензии оливкового масла, возникающих под действием липазы. Нормальные величины активности фермента могут отличаться в разных лабораториях, однако, у здорового человека активность панкреатической липазы в сыворотке крови минимальна и не превышает 0–28 мкмоль/(мин.л).

Причинами повышения активности липазы в сыворотке крови могут быть:

1) Острый панкреатит любого происхождения, при котором обнаруживают особенно значительное увеличение активности фермента.

2) Другие заболевания органов пищеварения , при которых также нельзя исключить наличие реактивных изменений в поджелудочной железе: желчная колика, непроходимость кишечника, перитонит, инфаркт кишечника, перфорация желудка или кишечника. В этих случаях обычно наблюдается умеренное повышение активности липазы.

(+38 044) 206-20-00

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Другие заболевания из группы Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм: