Бензодиазепин высшая разовая доза для детей. Бензодиазепины — аптечный препарат и наркотическое средство

Препараты из списка бензодиазепинов чаще всего назначают лицам, страдающим паническими атаками. Препараты эффективно избавляют от симптомов страха, тревоги, дисбаланса вегетативной функции. Основным недостатком такого лекарства является привыкание к нему, а это означает развитие зависимости.

Общие сведения о бензодиазепинах

Бензодиазепины относятся к классу психоактивных веществ, угнетающих функции нервной системы. Данные медикаменты обладают седативным, снотворными и противосудорожными эффектами. Большая часть препаратов бензодиазепинового ряда относится к транквилизаторам, но входит в общую группу депрессантов нервной системы.

Лекарственные средства данного класса применяются для лечения:

• бессонницы;
• эпилепсии;
• ГТР (генерализованное тревожное расстройство);
• мышечных спазмов;
• алкогольной или наркотической абстиненции.

Согласно проведенным исследованиям, бензодиазепины вызывают зависимость у пациентов. При длительном приеме препарата у человека повреждаются клетки головного мозга. Аналогичный эффект наблюдается после злоупотребления алкоголем. Поскольку действие медикаментозного средства имеет схожесть с наркотиком, в аптеках бензодиазепины отпускаются только по рецепту.

Препараты бензодиазепиновой группы более эффективны при краткосрочном лечении ГТР, терапевтическое действие медикамента снижается во время длительного его приема. Бензодиазепины при ГТР необходимо принимать совместно с антидепрессантами и проведением психотерапевтических сеансов.

Фармакологические свойства и механизм действия

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда оказывают воздействие на особые рецепторы головного мозга (называемые ГАМК-рецепторами), вместе с тем повышают совместимость гамма-масляной кислоты с нейронами. Следствием становится подавление возбудимости нервных клеток, уменьшается взаимодействие между ними, что проявляется в тормозящем эффекте на многие функции мозга.

Активация препаратом различных типов ГАМК-рецепторов в отделах мозга способствует развитию не только терапевтического действия бензодиазепинов, но и появлению некоторых других эффектов. Отдельный вид ГАМК-рецепторов был назван бензодиазепиновым, поскольку после связывания с ним возникает чувство эйфории и приятные ощущения, которые ожидают наркоманы после приема психоактивного вещества.

Эффект препарата во многом зависит от применяемой дозы. Медикамент обладает седативным, миорелаксирующим и гипнотическим свойствами. Чаще всего наркозависимые люди употребляют удвоенную дозу препарата, значительно превышающую рекомендуемую, что приводит не только к достижению ими желаемого результата, но и становится причиной передозировки.

После перорального применения вещество быстро всасывается ЖКТ. После внутривенной инфузии действие лекарственного средства быстро распространяется на мозг и ЦНС.

Список лекарственных средств

Бензодиазепины нашли широкое применение как в неврологии, так и в других сферах медицины. Список лекарственных средств бензодиазепинового ряда достаточно многочислен и делится на 3 категории: препараты со снотворным, противосудорожным, противотревожным действием.

В группу медикаментов, предназначенных для борьбы с бессонницей, входят:

• Лопразолам.

Бензодиазепины обладают выраженной противосудорожной активностью, поэтому их часто используют во время лечения эпилепсии. К категории препаратов с противосудорожным эффектом относятся:

• Клоразепат.

Бензодиазепины, снижающие чувство тревоги, не предназначены для длительного курса лечения. Такие лекарства применяют для краткосрочного купирования приступов беспокойства. К ним следует отнести:

• Празепам.
• Медазепам.

Использование препарата в психотерапии

Транквилизаторы бензодиазепиновой группы обладают множеством свойств, способных устранить тяжелые психические состояния и заболевания средней тяжести. После приема медикамента наблюдаются следующие эффекты:

• снотворный;
• снижающий тревожность;
• седативный;
• расслабляющий мышцы;
• противосудорожный;
• амнестический.

Препараты, входящие в группу депрессантов ЦНС, имеют различные показания к использованию. Среди них следует отметить тревожное и паническое состояния, судорожный синдром, бессонницу. Обычно медикаменты, угнетающие нервную систему, переносятся пациентом хорошо. Но во время продолжительного лечения бензодиазепинами отмечается снижение их эффективности. После прекращения приема нередко развивается абстиненция. Если неправильно или достаточно долго применять транквилизаторы, у больного может возникнуть затяжная депрессия, тревожность.

Появление зависимости

Вероятность появления зависимости от бензодиазепинов существует даже при приеме рекомендованных доз, но на протяжении длительного периода. Исследования показали, что препараты данного ряда провоцируют развитие психической и физической зависимости. Синдром отмены обычно приносит больше неприятных ощущений и длится дольше, чем абстиненция от наркотических веществ.

Зависимость у пациентов развивается примерно спустя 4–6 месяцев после приема терапевтических доз медикамента. Но мало кто из пациентов становится наркоманом, если не имеет цели получить удовольствие от применения лекарственного средства.

У людей, использующих повышенные дозы бензодиазепинов, пристрастие к ним возникает в течение 2–3 месяцев.

Побочные явления

По сравнению с барбитуратами, препараты, относящиеся к бензодиазепиновой группе, являются относительно безопасными. Выраженность побочных реакций зависит от цели, длительности применения, а также от способа введения медикаментозного средства.

Побочные явления связаны с расслаблением мышц и седативным эффектом. К ним относятся нижеперечисленные реакции:

• снижение координации;
• повышенная сонливость;
• спутанность сознания;
• появление проблем с эрекцией и угнетение либидо;
• угнетение дыхания;
• расплывчатость зрения;
• расстройство самовосприятия;
• состояние блаженства;
• снижение уровня концентрации внимания.

Были зафиксированы случаи, когда после начала применения бензодиазепинов, у пациента развивались парадоксальные реакции:

• агрессивное поведение;
• повышение интенсивности судорожного синдрома;
• сильная раздражительность;
• жестокость;
• наличие у больного суицидальных мыслей.

Отравление и симптомы передозировки

Если случается передозировка препаратом, то в редких случаях она заканчивается летальным исходом (примерно в 3% случаев при сильном отравлении). Но при совместном приеме бензодиазепинов с алкоголем или наркотическими веществами риск смерти существенно возрастает.

Передозировка сопровождается такими симптомами:

Передозировка 0т бензодиазепинов

• слабый или, напротив, учащенный пульс;
• повышенное потоотделение;
• липкость кожи;
• изменение размеров зрачков;
• поверхностное дыхание;
• спутанное сознание;
• коматозное состояние.

Нельзя резко прекращать принимать препарат, поскольку могут возникнуть серьезные проблемы для кровеносной системы.

Меры по устранению передозировки

При интоксикации острого характера необходимо применить препарат Флумазенил, который подавляет действие бензодиазепинов и уменьшает риск развития серьезных осложнений. Но людям, имеющим зависимость от психоактивных веществ, использование указанного медикамента противопоказано, поскольку существует вероятность развития более тяжелых побочных реакций.

Бензодиазепины обладают анксиолитическим, седативным, противосудорожным и миорелаксирующим свойствами, каждое из которых используется в клинической практике. В настоящее время синтезировано большое количество бензодиазепиновых препаратов (табл. 5.1). Кроме того, в США зарегистрированы два препарата (золпидем и залеплон) [В России зарегистрирован препарат зопиклон (имован). Залеплон в России не зарегистрирован. - Прим. ред. ], отличающиеся от бензодиазепинов по структуре, но имеющие сходный механизм действия. До появления бензодиазепинов в 1960 году для лечения тревоги и бессонницы применялось множество других соединений. В начале века использовали бромиды; в 40-е годы - этиловый спирт и его структурные аналоги, например паральдегид и хлоралгидрат; в 50-е годы - барбитураты и производные пропандиола, включая мепробамат.

Таблица 5.1. Транквилизаторы и снотворные

а - Для ускорения действия таблетки иногда принимаются под язык (сублингвально). - Прим. ред.

б - Небензодиазепиновые препараты. - Прим. ред.

в - Выпускаются с клидиниум бромидом (Либракс*, Клипоксид*) и амитриптилином (Лимбитрол*, Амиксид**).

г - Клоназепам применяется также и как противоэпилептическое средство. - Прим. ред.

☼ - Дневные транквилизаторы. - Прим. ред.

∆ - Снотворные препараты (гипнотики). - Прим. ред.

Прим. ред.

Прим. ред.

Бензодиазепины, подобно другим седативно-снотворным препаратам, оказывают угнетающее воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). В относительно низких дозах они проявляют анксиолитические свойства, а в более высоких дозах - седативно-снотворные (т. е. вызывают седацию или оказывают снотворный эффект). Бензодиазепины обладают рядом очевидных преимуществ перед другими группами седативных препаратов. В отличие от барбитуратов и их аналогов бензодиазепины обладают: а) более широким диапазоном доз между анксиолитическим и седативным эффектом; б) более редким развитием привыкания или зависимости; в) меньшим риском злоупотребления; г) более высоким соотношением между средней летальной и средней эффективной дозами (LD50:ED50). Действительно, передозировка барбитуратов и препаратов с аналогичным механизмом действия может вызывать развитие комы, остановки дыхания и смерть, в то время как смерть в результате передозировки бензодиазепинов наступает редко. С момента появления бензодиазепинов в медицинской практике число случаев умышленного или случайного отравления лекарственными препаратами заметно сократилось. Учитывая преимущества бензодиазепинов, использование большинства старых препаратов (например, секобарбитала, фенобарбитала, мепробамата, глутетимида или этхлорвинола) для достижения анксиолитического или седативного эффекта неоправданно. В настоящее время выпускаются также небензодиазепиновые препараты с относительно селективным сродством к бензодиазепиновым рецепторам 1-го типа. Обнаружено, что они обладают некоторыми преимуществами перед бензодиазепинами при лечении бессонницы.

Бензодиазепины

Широкое использование бензодиазепинов в общей медицинской практике у больных с жалобами на тревогу и бессонницу обусловлено сочетанием эффективности и относительной безопасности. Бензодиазепины в настоящее время используются достаточно широко, несмотря на то, что за последние 20 лет стали назначаться значительно реже, поскольку участились случаи привыкания и злоупотребления. Действительно, при длительном применении даже терапевтических доз бензодиазепинов (6 месяцев и более) высок риск развития зависимости или синдрома отмены. Однако чаще всего зависимость вызывают высокопотентные препараты кратковременного действия. Тем не менее риск развития зависимости при правильном использовании бензодиазепинов сильно преувеличен. У многих больных длительная терапия бензодиазепинами вызывает улучшение состояния без развития серьезных побочных эффектов. Вполне вероятно, что излишние опасения развития привыкания служат причиной прекращения потенциально эффективной терапии у многих тревожных больных. С другой стороны, при выборе препарата врач должен учитывать, что некоторые высокопотентные короткодействующие препараты, такие как алпразолам и лоразепам, могут вызывать формирование зависимости. В целом не следует отказываться от применения бензодиазепинов, следуя предубеждениям, однако назначение бензодиазепинов требует тщательной диагностической оценки состояния больного. Рациональное применение бензодиазепинов базируется на следующих принципах:

1. Наличие синдрома, который отвечает на применение бензодиазепинов.

2. Использование по возможности немедикаментозных методов лечения.

3. Правильная оценка продолжительности терапии (избегая длительного лечения бессонницы, но учитывая, что многие тревожные расстройства требуют длительной терапии).

4. Учет соотношения между риском и эффективностью лечения бензодиазепинами (например, бензодиазепины не следует применять, если в анамнезе имеется алкогольная или лекарственная зависимость, за исключением тех случаев, когда присутствуют абсолютные показания, отсутствует другая альтернатива и терапия близится к завершению).

5. Подбор дозировки таким образом, чтобы терапевтический эффект был максимальным, а побочные эффекты (например, сонливость) - минимальны.

6. Контроль возможности злоупотребления (когда доза повышается без необходимости или в тайне от других).

7. Постепенная отмена препарата после соответствующей проверки, определяющей необходимость дальнейшего лечения.

8. Пересмотр диагноза и терапевтической стратегии; если эффективность терапии недостаточна, необходимо длительно продолжать лечение или использовать более высокие дозы, чем обычно.

Химические свойства

Бензодиазепины - это группа близкородственных препаратов. Название бензодиазепины отражает общие структурные особенности - бензольное кольцо, соединенное с семичленным диазепиновым кольцом.

Фармакология

Развитие зависимости

Основная фармакологическая проблема, связанная с использованием бензодиазепинов, заключается в их способности вызывать развитие зависимости, что связано с высоким риском появления синдрома отмены, чаще всего после длительного курса терапии. Длительное назначение бензодиазепинов обычно требуется при лечении панического расстройства и генерализованного тревожного расстройства, имеющих хроническое течение. Симптомы отмены могут являться существенным ограничением при проведении терапии, приводя к появлению чувства дискомфорта и затрудняя своевременное прекращение лечения. Фармакологическую зависимость часто путают с привыканием к лекарственным препаратам ,что значительно усложняет клиническое использование бензодиазепинов.

Зависимость подразумевает возникновение патологических абстинентных симптомов после внезапного прекращения приема препарата. Раньше считалось, что физическая зависимость, которая проявляется симптомами отмены (такими как тремор или повышение артериального давления), возникающими после прекращения приема препарата, служит основным индикатором привыкания к лекарственному препарату. В настоящее время эта концепция подверглась пересмотру. Некоторые препараты, к которым развивается сильное привыкание, например кокаин, не вызывают физического синдрома отмены. Кроме того, многие лекарственные средства, например антигипертензивные препараты клонидин и пропранолол, могут вызывать физическую зависимость (т. е. возобновление симптомов гипертонии или стенокардии после отмены препарата), не формируя аддиктивного поведения. Сейчас под привыканием подразумевается не физическая зависимость, а совокупность когнитивных, аффективных, поведенческих и физиологических признаков, которые указывают на неодолимую тягу к препарату и неспособность контролировать его потребление, несмотря на такие отрицательные последствия, как появление соматических заболеваний, нарушение жизненного уклада и заметное затруднение интерперсонального общения.

В IV издании руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) термин «привыкание» не употребляется, поскольку имеет множество неточных и неправильных толкований. Однако при использовании в DSM-III и DSM-IV термина «лекарственная зависимость» повышается вероятность серьезных разногласий по поводу применения бензодиазепинов (и наркотических анальгетиков) как среди врачей, так и среди пациентов. У больных в терминальной стадии рака, испытывающих сильные боли, может развиться психическая и физическая зависимость от наркотических анальгетиков, но не развивается привыкание. Это означает, что контроль над лекарственным препаратом не теряется и не развивается поведение, характеризующееся постоянными поисками препарата. Более того, когда боль проходит, больной не испытывает потребности в препарате. Зависимость от бензодиазепинов может развиться у больных с паническим расстройством. При резком прекращении приема препарата у таких больных может возникнуть рецидив тревоги и даже симптомы отмены (например, тахикардия), но при этом отсутствует аддиктивное поведение. Путаница в понимании зависимости и привыкания может вызывать у больного ненужное беспокойство и, что более важно, способствовать назначению заниженных дозировок препарата, даже когда препарат принимается по назначению врача. Хотя больные, злоупотребляющие различными препаратами, действительно могут неправильно применять бензодиазепины и, в полном смысле слова, привыкать к ним, в целом бензодиазепины вызывают привыкание в гораздо меньшей степени, чем опиоиды, кокаин, алкоголь, барбитураты или никотин. Законы, ограничивающие применение бензодиазепинов (например, принятые в Нью-Йорке), снизили частоту назначения бензодиазепинов, но могут вести к увеличению применения более опасных и менее эффективных лекарств, таких как мепробамат, метиприлон и барбитураты.

Выбор бензодиазепина

Все бензодиазепины обладают сходным механизмом действия и спектром побочных эффектов. Бензодиазепины являются классом веществ, в котором фармакокинетические свойства препарата играют решающую роль при выборе конкретного лекарственного средства. Лекарственные формы, время развития эффекта, продолжительность действия и способность накапливаться в организме существенно различаются у отдельных препаратов и могут влиять как на частоту развития побочных эффектов, так и на успех терапии в целом. Другим важным фактором, влияющим на выбор бензодиазепина, является сила действия препарата. [Под силой действия препарата подразумевается минимальная доза, действие которой вызывает основной лечебный эффект. Чем меньше эта доза, тем мощнее препарат. - Прим. ред. ] Например, наиболее сильнодействующие средства используются для лечения панического расстройства и некоторых видов эпилепсии.

Способы введения препаратов

Пероральный прием. Большинство бензодиазепинов хорошо всасываются после приема на пустой желудок. Для многих препаратов максимальный уровень в плазме крови достигается в течение 1-3 часов после приема, хотя среди бензодиазепинов этот временной диапазон может сильно варьировать (табл. 5.2). Антациды в значительной степени препятствуют всасыванию бензодиазепинов, поэтому прием бензодиазепинов должен предшествовать приему антацидов.

Таблица 5.2. Бензодиазепиновые препараты

а - Период полувыведения, общий для всех метаболитов. У пожилых больных период полувыведения более длинный (ближе к верхней границе диапазона). У хлордиазепоксида, клоразепата и диазепама имеется долгоживущий активный метаболит десметилдиазепам. При длительном применении препаратов этот активный метаболит отвечает за большую часть их фармакодинамических эффектов.

б - Клоразепат - это неактивное пролекарство. Активным метаболитом является десметилдиазепам.

* - Препарат не зарегистрирован в России. - Прим. ред.

** - Препарат и/или данные добавлены редактором. - Прим. ред.

*** - Речь, по-видимому, идет о дозе препарата, которая позволяет судить о мощности (сравнительной эквивалентности) бензодиазепиновых производных. - Прим. ред.

Скорость наступления эффекта может являться важным фактором при выборе бензодиазепина (табл. 5.2). Например, быстрое развитие эффекта важно в тех случаях, когда необходимо добиться седации или при трудностях с засыпанием. Препараты замедленного действия назначаются в тех случаях, когда отмечаются проблемы со сном в середине ночи. Пик концентрации быстро действующих препаратов выше и короче по сравнению с пиком концентрации медленно действующих препаратов, который ниже и длиннее (рис. 5.1). Психотропные эффекты быстро действующих препаратов, например диазепама или клоразепата, ясно ощущаются больными, поскольку их концентрация изменяется быстро, а пик концентрации достаточно высок. Таким образом, больные могут ощущать как положительные, так и отрицательные эффекты. Некоторые больные ожидают скорейшего начала действия препарата, воспринимая его как терапевтический. Другие больные могут испытывать дисфорию, жалуются на заторможенность и нарушение координации движений. Часто такие больные лучше реагируют на препараты замедленного действия. Поэтому важно тщательно расспрашивать больных о появлении подобных реакций. Больным, склонным к злоупотреблению лекарствами, могут нравиться эффекты, возникающие на пике концентрации бензодиазепина. Поэтому пациентам, у которых в анамнезе отмечалась лекарственная зависимость, лучше назначить препарат замедленного действия (например, оксазепам) или вообще не назначать бензодиазепины.

Рис. 5.1. Сравнение максимальных концентраций, которые достигаются при разных скоростях всасывания. Эти кривые представляют различие концентраций одного и того же препарата при быстром и медленном внутривенном введении. Эти кривые также могут описывать максимальные концентрации для эквивалентных доз двух родственных препаратов с разными скоростями всасывания. Препарат, который всасывается быстрее, достигает более высокой концентрации.

Бензодиазепины заметно различаются по скорости наступления терапевтического эффекта (табл. 5.2), что обеспечивает широкие возможности для выбора препарата. Диазепам быстро всасывается и обычно достигает максимальной концентрации в течение 1 часа после приема per os .

Сублингвальный прием. Некоторые бензодиазепины (негенерические формы лоразепама, алпразолама и триазолама) [Это же касается оригинального отечественного препарата - феназепам. - Прим. ред. ] выпускаются в форме, пригодной как для сублингвального, так и для перорального применения. Оказывается, что скорости достижения максимальной концентрации при сублингвальном и пероральном применении различаются незначительно. Однако сублингвальное применение может быть удобнее в том случае, если больной не может глотать таблетки или принимает препарат на полный желудок, что замедляет всасывание. Кроме того, при ожидании быстрого облегчения симптоматики возрастает эффект плацебо. При сублингвальном применении таблетку следует положить под язык и дать ей раствориться. Сухость во рту может затруднять растворение таблетки. В зависимости от комбинации веществ, генерические формы могут не всасываться сублингвально.

Внутримышечное введение. Всасывание бензодиазепинов после внутримышечной инъекции различается в зависимости от препарата и места введения. В мышцах с хорошим кровоснабжением всасывание происходит быстрее. В частности, считается, что лоразепам, мидазолам и, возможно, диазепам хорошо всасываются в дельтовидной мышце, что делает это место предпочтительнее для внутримышечного введения, чем широкая латеральная мышца или большая ягодичная мышца. Хлордиазепоксид плохо всасывается при внутримышечном введении, вне зависимости от места инъекции.

Внутривенное введение. Бензодиазепины часто используются внутривенно для достижения седации перед операцией или для лечения эпилептических припадков. В психиатрической практике внутривенное введение бензодиазепинов применяется только в экстренных случаях. Внутривенное введение диазепама, лоразепама или мидазолама может быть полезным для лечения нейролептической дистонии гортани в случае неэффективности антихолинергических препаратов (см. главу 2), а также для быстрого достижения седации у больных с выраженным психомоторным возбуждением или при делирии. Среди трех вышеперечисленных препаратов лоразепам действует дольше после однократного внутримышечного введения, так как он медленнее распределяется в жировой ткани, чем диазепам. Распределение в жировой ткани является критическим параметром продолжительности действия препаратов после однократной инъекции (см. раздел о продолжительности действия). Мидазолам характеризуется очень коротким периодом полувыведения.

Бензодиазепины внутривенно следует вводить медленно (в течение одной или двух минут). При слишком быстром введении резко повышается уровень бензодиазепина в плазме крови, что может привести к остановке дыхания (рис. 5.1). Применять бензодиазепины внутривенно могут только опытные медработники, имеющие специальное оборудование для лечения возможной остановки дыхания.

Продолжительность действия

Период полувыведения бензодиазепиновых препаратов не отражает продолжительности клинического эффекта. Клиническая эффективность зависит от присутствия в крови по крайней мере минимально эффективной концентрации препарата, которая соответствует концентрации в хорошо кровоснабжаемых тканях, например в мозге. После однократного приема концентрация препарата может снижаться до неэффективной либо: а) за счет распределения в периферических тканях, например в жировой ткани (эта фаза, обозначаемая как фаза α, характеризуется периодом полураспределения); б) посредством метаболической инактивации или выведения препарата из организма (обозначается как фаза β и характеризуется периодом полувыведения).

Объем распределения представляет собой пространство, занимаемое тканями, в которых может находиться лекарственное соединение. Он определяется растворимостью препарата в жирах и его способностью связываться с клетками тканей. При многократном введении препарата происходит насыщение тканей, и время полувыведения становится более важным параметром, описывающим поведение препарата. Бензодиазепины различаются по времени полураспределения и полувыведения, что объясняет разнообразие их клинических эффектов.

Фармакокинетические особенности имеют важное клиническое значение и учитываются при использовании бензодиазепинов (табл. 5.3). При разовом введении бензодиазепинов (например, в экстренных ситуациях) критическими параметрами являются скорости всасывания и распределения (так как ослабление эффекта бензодиазепинов в большей степени связано с перераспределением в тканях, чем с выведением из организма). При многократном применении, когда произошло насыщение тканей, основное значение приобретает период полувыведения, который определяет устойчивую концентрацию препарата в крови.

Таблица 5.3. Клиническое значение фармакокинетики бензодиазепинов

Ситуации, при которых важно учитывать фармакокинетику однократной дозы

Лечение бессонницы (однократное, на одну ночь)

Проблемы со сном во время смены часовых поясов

Экстренная помощь при выраженной тревоге или возбуждении

Быстрая седация у больных с острыми психозами

Эпилептический статус

Седация перед операцией

Усиление анестезии

Ситуации, при которых важно учитывать фармакокинетику многократного применения бензодиазепинов

Длительное лечение тревоги

Терапия хронической бессонницы

Среднесрочное использование в дополнение к антидепрессантам

Длительное лечение нейролептической акатизии

Данные механизмы можно продемонстрировать на примере двух широко используемых препаратов - диазепама и лоразепама. При приеме диазепама внутрь период полураспределения (фаза α) составляет 2,5 часа, а период полувыведения (фаза β) - более 30 часов. Десметилдиазепам - основной активный метаболит диазепама, увеличивает период полувыведения до 60-100 часов (у пожилых до 200 часов). Это означает, что при однократном приеме эффект диазепама длится относительно недолго за счет быстрого распределения препарата в тканях, а при длительном применении, когда важным параметром становится период полувыведения, диазепам действует достаточно долго (т. е. накапливается в организме в высокой концентрации). Напротив, у лоразепама объем распределения меньше, чем у диазепама, несмотря на относительно короткий период полувыведения (10 часов) и отсутствие активных метаболитов. Поэтому он действует дольше при однократном применении. Следовательно, в экстренных случаях (например, для достижения быстрой седации или при внутривенном введении при эпилептическом статусе) лоразепам может быть предпочтительнее диазепама, поскольку он действует дольше. Однако при длительном применении эффект лоразепама менее продолжителен, чем у диазепама, так как лоразепам не достигает такой высокой концентрации, как диазепам (табл. 5.4).

Таблица 5.4. Клиническое значение продолжительности периода полувыведения при длительном применении

Другая важная проблема, касающаяся продолжительности действия, связана с использованием высокоэффективных коротко действующих бензодиазепинов алпразолама, триазолама и мидазолама и, в меньшей степени, лоразепама. Эти препараты чаще вызывают развитие зависимости, так как быстрое окончание действия приводит к проявлению симптомов отмены. Таким образом, в промежутках между приемами препарата могут возвращаться клинические симптомы, для лечения которых были назначены бензодиазепины. Например, у некоторых больных с паническим расстройством, принимающих алпразолам, в промежутках между приемами препарата возникают рецидивы тревоги, поэтому приходится увеличивать частоту приема до 4-5 раз в сутки. У больных, принимающих для лечения бессонницы триазолам, симптомы зависимости могут проявляться ранними пробуждениями или тревогой. Такие проблемы можно решить, переведя пациента на препарат пролонгированного действия. Например, при лечении панической тревоги алпразолам заменяют на клоназепам (метод описан в разделе «Риск развития зависимости и симптомы отмены»), а в случае бессонницы триазолам заменяют на темазепам или флуразепам.

Метаболизм

Все бензодиазепины, за исключением лоразепама, оксазепама и темазепама, окисляются микросомальными ферментами печени с образованием деметилированных, гидроксилированных и других оксилированных соединений, которые сами по себе обладают фармакологической активностью. Эти активные метаболиты в свою очередь конъюгируют с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных глюкуронидов, которые, благодаря своей хорошей растворимости, быстро выводятся с мочой. Основные пути метаболизма бензодиазепинов показаны на рисунке 5.2.

Рис. 5.2. Основные пути метаболизма бензодиазепинов. Жирным шрифтом обозначены соединения, используемые в США. Все соединения слева от пунктирной линии активны, за исключением клоразепата, который является пролекарством для десметилдиазепама.

Некоторые активные метаболиты бензодиазепинов, например десметилдиазепам и десалкилфлуразепам, характеризуются очень длинным периодом полувыведения и при длительном лечении могут стать наиболее фармакологически активными соединениями плазмы крови. С другой стороны, в обычных условиях (за исключением цирроза печени) активные метаболиты алпразолама, триазолама и мидазолама не имеют особого клинического значения.

Лоразепам, оксазепам и темазепам метаболизируются сразу, соединяясь с глюкуроновой кислотой и минуя промежуточные стадии, поэтому активных метаболитов не образуют. В противоположность другим метаболическим превращениям бензодиазепинов, процесс глюкуронизации меньше затрагивается при старении и заболеваниях печени. Поэтому для пожилых больных или больных с циррозом печени препаратами выбора являются лоразепам и оксазепам. При циррозе печени выведение бензодиазепинов, метаболизируемых путем окисления или деметилирования, может уменьшаться в пять раз, поэтому обычные дозы могут привести к интоксикации. Даже такие препараты, как алпразолам, триазолам и мидазолам, при циррозе могут накапливаться в опасной концентрации.

Механизм действия

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной ингибитор нейротрансмиссии в ЦНС. Эта аминокислота действует, связываясь с ГАМК-А рецепторами - лиганд-зависимыми каналами, в которых участок связывания нейромедиатора и ионный канал составляют один макромолекулярный комплекс. Поскольку ионный канал, входящий в состав ГАМК-А рецептора, селективно пропускает внутрь нейрона анионы хлора, активация ГАМК-А рецептора приводит к гиперполяризации нейрона и, таким образом, тормозит запуск потенциала нейропередачи. Механизм действия бензодиазепинов основан на связывании со специфическим участком ГАМК-А рецептора.

Фармакология ГАМК-А рецептора достаточно сложна. ГАМК-А рецептор служит основным местом действия не только бензодиазепинов, но и барбитуратов, а также обуславливает некоторые токсические эффекты этанола. На рисунке 5.3 схематически изображены участки связывания лекарств и нейромедиаторов на ГАМК-А рецепторе. Бензодиазепины и барбитураты связываются с различными участками рецептора и усиливают тормозное действие ГАМК. Они действуют посредством аллостерической регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Кроме того, эти препараты взаимно усиливают действие друг друга. Этиловый спирт также действует аллостерически, повышая сродство рецептора к ГАМК и другим препаратам. Он не связывается с самим рецептором, а изменяет мембранное окружение рецептора. В высоких дозах барбитураты и этиловый спирт, но не бензодиазепины, могут открывать каналы для ионов хлора независимо от ГАМК. Тот факт, что бензодиазепины, барбитураты и этиловый спирт действуют на один и тот же рецептор, объясняет их фармакологический синергизм (а значит опасность передозировки при комбинированном применении) и перекрестную толерантность. Перекрестная толерантность используется при детоксикации больных алкоголизмом бензодиазепиновыми препаратами.

Рис. 5.3. Схема рецептора ГАМК-А. Диаграмма иллюстрирует 3 основных участка связывания на рецепторе ГАМК-А и хлорный канал. Субъединицы, составляющие рецептор, не показаны. Хлорный канал открывается в тот момент, когда две молекулы ГАМК связываются с соответствующим участком на рецепторе. Проконвульсант бикукуллин блокирует участок связывания ГАМК. Участки связывания бензодиазепинов и барбитуратов физически отделены друг от друга и от ГАМК-связывающего участка. Соединения (например, флумазенил), конкурирующие с бензодиазепинами (например, диазепамом) за участок связывания, считаются антагонистами бензодиазепинов.

Недавно было показано, что ГАМК-А рецепторы состоят из нескольких субъединиц. Активный ГАМК-А рецептор включает две α субъединицы, две β субъединицы и γ или δ субъединицу. С бензодиазепинами взаимодействуют только те рецепторы, у которых имеется g субъединица. Выявлено несколько разновидностей a, b и g субъединиц. Разнообразие ГАМК-А рецепторов, которое обеспечивается различными сочетаниями субъединиц, используется для создания новых лекарственных препаратов. Различие ГАМК-А рецепторов позволяет надеяться на разработку в будущем новых, более селективных бензодиазепиноподобных препаратов, обладающих менее выраженным седативным эффектом или реже вызывающих зависимость.

Хотя известно, что основное действие бензодиазепинов и золпидема [Это же касается и другого, зарегистрированного в России гипнотика - зопиклона (имован). - Прим. ред. ] связано с аллостерической регуляцией ГАМК-А рецепторов, остается не совсем понятен их анксиолитический эффект. Принимая во внимание широкое распространение в ЦНС рецепторов ГАМК-А, не ясно, как достигается специфическое анксиолитическое действие бензодиазепинов, применяемых в терапевтических дозах. Необходимо выяснить, какие именно ГАМК-ергические синапсы из множества присутствующих в ЦНС опосредуют анксиолитическое действие бензодиазепинов, и каковы их нормальные физиологические функции. На основе данных, полученных в опытах на животных, предполагается, что анксиолитические свойства бензодиазепинов связаны с ингибированием нейронов лимбической системы, включая миндалину, а также серотонинергических (5-HT) и норадренергических нейронов ствола мозга. Противосудорожное действие бензодиазепинов может быть связано с действием на нейроны коры.

Золпидем и залеплон

[Залеплон не зарегистрирован в России. Близким к этим препаратам клиническим и фармакологическим действием обладает также разрешенный к применению у нас в стране зопиклон (имован). - Прим. ред. ]

Золпидем - небензодиазепиновый снотворный препарат, относящийся к классу имадазопиридинов. Залеплон - соединение ряда пиразолопирамидинов. В отличие от бензодиазепинов эти препараты взаимодействуют только с небольшой частью ГАМК-А рецепторов, а именно с бензодиазепиновыми рецепторами I типа. По фармакологической активности золпидем и залеплон в некоторой степени пересекаются с бензодиазепинами, но обладают менее выраженным миорелаксирующим и анксиолитическим действием. Оба эти препарата эффективны при кратковременном лечении бессонницы, но по сравнению с бензодиазепинами не проявляют выраженных анксиолитических, миорелаксирующих и противосудорожных эффектов. Они быстро и полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови за 1-2 часа. После приема пищи всасывание этих препаратов задерживается, поэтому для достижения оптимального снотворного эффекта их следует принимать на пустой желудок. Оба препарата метаболизируются в печени. Период полувыведения короткий и составляет 2,5 часа для золпидема и 1 час для залеплона. Таким образом, седативный эффект длится очень недолго. У пожилых больных и больных с заболеваниями печени период полувыведения увеличивается. Рекомендуемые дозы для золпидема и залеплона составляют 5 или 10 мг. Меньшие дозы рекомендуется использовать у пожилых больных или при начале лечения, особенно у больных, впервые использующих снотворные. Благодаря быстрому выведению залеплон в дозах до 20 мг безопасен и не вызывает остаточных эффектов в дневное время. По некоторым данным, при прекращении приема этих препаратов рецидивы бессонницы возникают реже, чем при использовании бензодиазепинов, однако по сообщениям многих пациентов, после их отмены время засыпания увеличивается. Поскольку залеплон относительно недавно разрешен для клинического применения, достаточный опыт его использования отсутствует. Данные исследований свидетельствуют об отсутствии развития быстрого привыкания, меньшем взаимодействии с алкоголем по сравнению с бензодиазепинами, а остаточные эффекты и нарушение памяти при использовании терапевтических доз либо полностью отсутствуют, либо выражены слабо. Например, 10-20 мг препарата, принятого 5-10 часов назад, не влияют на реакцию человека при вождении автомобиля. Золпидем и залеплон значительно безопаснее бензодиазепинов с точки зрения риска развития зависимости и симптомов отмены. Тем не менее их применение может снижать уровень бодрствования, особенно при использовании высоких доз. Эти препараты безопасно назначать в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или с другими неседативными антидепрессантами для быстрого купирования бессонницы. Среди побочных эффектов этих препаратов, помимо сонливости, следует отметить: тошноту, рвоту, диарею, головные боли и головокружение. Так же как и бензодиазепины, золпидем в высоких дозах может вызывать антероградную амнезию. Передозировка этих препаратов менее опасна. Кроме того, они реже вызывают зависимость.

Буспирон

[Препарат не зарегистрирован в России. - Прим. ред. ]

Буспирон - небензодиазепиновый анксиолитик, применяемый для лечения генерализованного тревожного расстройства. Он относится к группе химических соединений, называемых азаспиродекандионами. Буспирон напрямую не взаимодействует с рецепторами ГАМК-А; он не конкурирует с бензодиазепинами или барбитуратами за связывание с рецептором и не обладает седативным, противосудорожным и миорелаксирующим эффектами бензодиазепинов. Главное преимущество буспирона заключается в том, что он не вызывает зависимость.

Предполагается, что буспирон проявляет анксиолитический эффект, действуя как частичный агонист 5-HT 1А рецепторов. Считается, что серотонин действует в лимбической системе как анксиогенный нейромедиатор. Поскольку 5-HT 1А рецепторы являются ауторецепторами, их активация буспироном снижает круговорот серотонина. В соответствии с этой теорией, буспирон рассматривается как анксиолитик. Однако исследование роли серотонина в развитии тревоги допускает существование сложных взаимосвязей между этим нейромедиатором и симптомами тревоги. Интересно, что у буспирона имеется активный метаболит 1-фенилпиперазин (1-ФП), который связывается с α 2 -адренорецепторами и ускоряет передачу импульса в нейронах голубого пятна. При длительном лечении доля этого метаболита в плазме крови возрастает (по сравнению с долей исходного соединения). Поэтому активация адренергической системы может играть ключевую роль как в терапевтических, так и в токсических эффектах буспирона. Действительно, норадренергические свойства 1-ФП могут объяснить способность препарата усиливать действие СИОЗС и его предполагаемую роль при лечении половой дисфункции, вызванной СИОЗС. Эти же механизмы позволяют применять буспирон в качестве препарата второй линии в лечении синдрома нарушения внимания с гиперактивностью у детей и подростков.

Буспирон полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, но сразу метаболизируется в печени, так что биодоступность препарата составляет всего 4%. Период полувыведения - от 2 до 11 часов.

По некоторым данным, при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР) буспирон обладает такой же эффективностью, как и стандартные бензодиазепины. Чаще всего буспирон оказывается неэффективным, когда используется в качестве монотерапии для лечения панического расстройства. Оказалось, что у больных с ГТР, принимавших бензодиазепины в течение 4 недель до начала приема буспирона, реже отмечалось улучшение. В отличие от бензодиазепинов, буспирон эффективен только при регулярном использовании. Начальный эффект проявляется через 1-2 недели применения. Максимальная эффективность достигается только после 4-6 недель лечения. Об этом обязательно необходимо сообщать больным, привыкшим к использованию бензодиазепинов. Поскольку эффект развивается не сразу, буспирон не применяется для лечения острых состояний или при необходимости быстрого достижения анксиолитического эффекта. Начальная доза буспирона составляет 5 мг три раза в сутки. В большинстве исследований эффективная доза была 20-30 мг в сутки, разделенная на три приема, но для достижения максимального эффекта суточная доза может быть увеличена до 60 мг.

Поскольку буспирон не обладает перекрестной активностью с бензодиазепинами, его прием не предотвращает симптомы отмены бензодиазепинов. Следовательно, при переходе с бензодиазепинов на буспирон дозировку бензодиазепинов следует сокращать постепенно, как и в случае стандартной отмены бензодиазепинов. Если терапия буспироном начинается до завершения приема бензодиазепинов (что в принципе безопасно), важно не перепутать симптомы отмены бензодиазепинов с побочными эффектами буспирона.

Буспирон не вызывает седативного эффекта. Иногда при его приеме отмечается беспокойство. Прием буспирона не связан с нарушением выполнения психомоторных тестов. По сообщениям пациентов, головные боли, нарушения пищеварения, головокружения и парестезии возникают редко. Случаев сильной интоксикации при передозировке буспирона не отмечалось.

Результаты применения буспирона в общей медицинской практике довольно неутешительны. При лечении буспироном улучшение достигалось у меньшего числа больных, чем при лечении бензодиазепинами. Возможно, это связано с недостаточной продолжительностью применения и с неадекватной дозировкой как по вине врачей, так и по вине больных, привыкших к быстрому эффекту бензодиазепинов. Значительным преимуществом буспирона являлось отсутствие седативного эффекта и симптомов отмены, а также наличие антидепрессивного эффекта, проявляющегося при приеме больших доз препарата. Недавно буспирон стал применяться для усиления антидепрессивного действия СИОЗС (обычно в дозе по 30-45 мг/сутки). Есть также положительные примеры применения буспирона в качестве средства лечения половой дисфункции, вызванной применением СИОЗС.

Показания к применению бензодиазепинов, золпидема, залеплона и буспирона

Клинические показания для назначения бензодиазепинов разнообразны. Например, флуразепам, темазепам и триазолам используют для лечения бессонницы, диазепам - для лечения тревожных состояний, миорелаксации и в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами. Однако у всех препаратов данной группы имеются общие фармакологические свойства. Различия показаний отражают в основном разную степень доказательности проведенных исследований и маркетинговые соображения, а не терапевтическую целесообразность. Другими словами, диазепам эффективен при бессоннице, а флуразепам может быть рекомендован как анксиолитик. В большинстве случаев выбор препарата делается на основе различий в фармакокинетических параметрах и эффективности (как указывалось ранее). Особенно важно учитывать эффективность при лечении панических атак, при которых мощные бензодиазепины (например, алпразолам и клоназепам) имеют очевидное преимущество. Высокая эффективность и длительный период полувыведения клоназепама объясняют эффективность этого препарата при лечении некоторых видов эпилепсии. Небензодиазепиновый препарат буспирон может применяться для лечения ГТР, но непригоден для лечения панического расстройства. Его главные недостатки - медленное развитие эффекта и недостаточная эффективность.

Тревога

Тревога - это широко распространенное эмоциональное состояние человека. В большинстве случаев тревога не требует медицинского вмешательства. Однако лечение необходимо, когда сильная тревога приводит к нарушению адаптационных возможностей человека. Тревога может представлять собой: а) нормальный ответ на стрессовую ситуацию; б) симптом тревожного расстройства; в) симптом другого психического заболевания, например депрессии; г) симптом соматического заболевания, например тиреотоксикоза.

Ситуационная или связанная со стрессом тревога

Данный тип тревоги обычно проходит самостоятельно и не требует лечения. Если больной жалуется на тревогу, связанную со стрессовой ситуацией, необходимо ответить на следующие вопросы:

1. Мешает ли тревога больному? Во многих ситуациях тревога может быть полезной, поскольку является адаптационной реакцией организма и помогает справиться с ситуацией. Однако в других случаях тревога может стать причиной неадекватного поведения или выраженной дисфории. В таких ситуациях показано медикаментозное лечение.

2. Может ли помочь социально-психологическая помощь и будет ли она приемлема для больного?

3. Насколько высок риск кратковременной терапии бензодиазепинами? Необходимо, например, учитывать побочные эффекты, переносимость препарата, вероятность развития зависимости, возможные взаимодействия с другими лекарственными соединениями и сопутствующие соматические заболевания.

Если показано медикаментозное лечение, можно назначить низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения. Такие препараты реже вызывают зависимость и симптомы отмены. Обычно назначают диазепам по 5 мг три раза в сутки или другой препарат в эквивалентных дозах. При необходимости дозу можно увеличить, но практически во всех случаях ситуационной тревоги достаточно 30 и менее мг диазепама или эквивалентной дозы другого препарата. Продолжительность лечения ограничивается с учетом времени воздействия стрессового фактора, который способствовал развитию тревоги.

Бензодиазепины могут также использоваться для симптоматического лечения кратковременной тревоги, страха и эмоционального напряжения, связанного с соматическими заболеваниями (например, после инфаркта миокарда) и хирургическим вмешательством (например, до и после операции). При этом используется та же дозировка, что и при других видах ситуационной тревоги, а именно: менее 30 мг диазепама в сутки (или эквивалентная доза другого препарата). Пожилым больным или больным с нарушениями функции печени лучше принимать лоразепам или оксазепам, поскольку эти препараты не накапливаются в организме. Таким больным следует назначить более низкие дозы.

Социофобия и страх публичных выступлений

Согласно DSM-IV социальная фобия или социальное тревожное расстройство представляет собой устойчивый страх перед той или иной социальной ситуацией, в которой человек ощущает пристальное внимание со стороны других людей и боится испытать унижение. Типичным примером является страх публичных выступлений, когда человек боится выступать перед аудиторией. К другим специфическим социальным фобиям относится неспособность приступить к приему пищи раньше других, писАть или ставить подпись под наблюдением другого человека, пользоваться общественным туалетом, говорить по общественному телефону. В случае генерализованной формы такие пациенты, как правило, избегают общения или испытывают значительный дискомфорт в любой ситуации, подразумевающей возможность наблюдения со стороны других людей. Социальная фобия, так же как и паническое расстройство, связано со значительным нарушением общественной и трудовой деятельности и часто сочетается с другими тревожными расстройствами.

В стадии испуга основную роль играют вегетативные симптомы, такие как сердцебиение, сухость во рту и тремор. Поскольку бензодиазепины могут нарушать психическую активность, препаратами выбора обычно являются β-блокаторы, например пропранолол, который практически не нарушает когнитивные функции (см. главу 6). Атенолол - β-блокатор пролонгированного действия - эффективен при лечении отдельных видов социофобии, но не генерализованной формы. Когнитивная и поведенческая терапия, проводимая либо индивидуально, либо в группах, является терапией выбора для уменьшения симптомов стресса и поведения избегания и может сочетаться с фармакотерапией.

Имеются данные об эффективности бензодиазепинов при лечении других видов социофобии. Если ситуации, вызывающие фобию, возникают редко, можно применять бензодиазепины по необходимости (например, 5 мг диазепама). Если в результате социофобии больной избегает общения с людьми, бензодиазепины должны приниматься регулярно, особенно в комбинации с когнитивной или поведенческой терапией. Существуют отдельные сообщения об эффективности алпразолама и рандомизированные клинические исследования клоназепама при лечении социофобии. Данные контролируемых исследований подтверждают также эффективность ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) фенелзина и транилципромина (см. главу 3). Однако после оценки безопасности, эффективности и переносимости различных препаратов, препаратами первого выбора при лечении социофобии были признаны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Генерализованное тревожное расстройство

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) характеризуется чрезмерным длительным беспокойством (6 месяцев и более), которое сопровождается специфическими симптомами тревоги, такими как мышечное напряжение, гиперактивность вегетативной нервной системы или повышенный уровень бодрствования. Пока неясно, является ли ГТР самостоятельной нозологической единицей или характеризует состояние разнородной группы пациентов. Однако этот диагноз позволяет выделить группу больных, которые нуждаются в одинаковом лечении. Данные семейного анамнеза, течение заболевания и даже реакция на лечение свидетельствуют о том, что ГТР скорее связано с большим депрессивным расстройством [Имеется в виду рекуррентная депрессия. - Прим. ред. ], чем с другими тревожными расстройствами.

При диагностике ГТР необходимо учитывать, что симптомы тревоги нередко могут быть вызваны другими психическими и соматическими заболеваниями или лекарственными препаратами (вторичная тревога). Симптомы тревоги часто сопровождают депрессию, психозы, обсессивно-компульсивное расстройство и другие психические заболевания. Тревога также может быть проявлением соматических заболеваний, таких как астма, обструктивные заболевания легких и гипертиреоз, или возникать при передозировке лекарственных препаратов (аминофиллина, тиреоидных гормонов, кофеина, диуретиков и препаратов, подавляющих аппетит). Вторичная тревога также может быть симптомом отмены алкоголя или других средств, угнетающих ЦНС. При вторичной тревоге необходимо начинать лечение основного заболевания, хотя во многих случаях краткосрочная или курсовая терапия бензодиазепинами также может быть полезна. Однако в ряде клинических ситуаций (например, при определенных респираторных заболеваниях) бензодиазепины могут причинить вред.

При изучении ГТР было показано, что в острой стадии заболевания отмечается значительный плацебо-эффект, что затрудняет разработку новых препаратов. Антидепрессанты, применяемые достаточно долго и в адекватных дозах, по крайней мере, так же эффективны, как и бензодиазепины. Например, при исследовании венлафаксина в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была доказана его эффективность при лечении ГТР. Бензодиазепины достоверно улучшают симптомы тревоги, но для достижения длительного стабильного результата их следует сочетать с психотерапией (например, когнитивной или поведенческой). Низкопотентные бензодиазепины пролонгированного действия, как правило, более эффективны и безопасны. Мощные коротко действующие препараты, такие как алпразолам, характеризуются высоким риском развития зависимости и появления рецидивов тревоги в промежутках между приемами. В большинстве случаев для достижения терапевтического эффекта достаточно принимать 15-30 мг диазепама в сутки или эквивалентную дозу другого препарата, хотя иногда требуются дозы, эквивалентные 40-50 мг диазепама. У некоторых больных стабильное улучшение наступает после 2-6 недель терапии, однако в большинстве случаев прекращение терапии приводит к появлению рецидивов тревоги. Как правило, длительная терапия (6 месяцев и более) эффективна и безопасна у большинства больных, хотя следует постепенно снижать дозу препарата, контролируя развитие возможных рецидивов. При прекращении терапии важно отличать рецидив основного заболевания от симптомов отмены.

Альтернативой бензодиазепинам при лечении ГТР является буспирон. Буспирон назначают по 5 мг три раза в сутки. Эффективная доза в среднем составляет 30 мг/сутки и делится на три приема. Максимальная суточная доза составляет 60 мг. Буспирон является препаратом первого выбора в случае алкогольной интоксикации, когда имеется повышенный риск злоупотребления бензодиазепинами.

Использование венлафаксина подчеркивает важность применения антидепрессантов при лечении ГТР. По данным ряда исследований, даже трициклические антидепрессанты сравнимы по эффективности с бензодиазепинами. Венлафаксин превосходит плацебо в дозах, превышающих 75 мг, хотя некоторым больным требуется принимать 150 мг и больше. Применение антидепрессантов рекомендуется также вследствие того, что ГТР часто сочетается с депрессией и другими тревожными состояниями, например с паническим расстройством или социофобией.

Панические атаки и паническое расстройство

Основным проявлением панического расстройства являются периодически повторяющиеся спонтанные панические атаки. Кроме того, у многих больных с паническим расстройством развиваются тревога ожидания и поведение избегания, которые дезадаптируют больного больше, чем сами панические атаки. Тяжелая степень поведения избегания в виде агорафобии (страх ситуаций, в которых трудно получить помощь) может привести к тому, что больные практически не покидают дома.

Лечение включает в себя предотвращение панических приступов в комбинации с терапией тревоги ожидания, поведения избегания и депрессии, если депрессивные симптомы присутствуют в клинической картине. Препаратами первого выбора считаются антидепрессанты, особенно СИОЗС, которые эффективно воздействуют на все симптомы панического расстройства. Кроме СИОЗС, можно использовать трициклические антидепрессанты, включая кломипрамин, ингибиторы МАО (см. главу 3), а также, вероятно, венлафаксин, ребоксетин и нефазодон. В США первыми антидепрессантами, одобренными FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения панического расстройства, были пароксетин и сертралин. Среди медикаментов других групп при лечении панического расстройства применяются бензодиазепиновые препараты алпразолам и клоназепам. Эти препараты сравнимы по эффективности с антидепрессантами при лечении панических атак, тревоги ожидания и поведения избегания. Психотерапия, особенно совместное использование когнитивной и поведенческой терапии (например, контроль паники), также является средством первой линии лечения. Она сопоставима по эффективности с лекарственной терапией и обладает более продолжительным эффектом после окончания лечения. Учитывая высокую частоту рецидивов заболевания, многим больным требуется комбинированное лечение или применение нескольких препаратов. Некоторые больные с тяжелой формой агорафобии не могут покинуть свой дом для проведения соответствующей терапии, не приняв коротко действующих бензодиазепинов. Временное применение бензодиазепинов также может быть полезным для уменьшения выраженности некоторого обострения симптомов тревоги на ранних стадиях применения антидепрессантов.

Вполне возможно, что все бензодиазепины, принимаемые в адекватных дозах, способны предотвращать развитие панических атак. Однако для низкопотентных препаратов, таких как диазепам, терапевтическая доза может быть настолько высока, что будет вызывать чрезмерный седативный эффект. Поэтому для лечения панического расстройства лучше использовать высокопотентные препараты. В частности, существуют данные об эффективности лоразепама.

Алпразолам назначают обычно по 2-6 мг/сутки, хотя исследовались и более высокие дозы (до 10 мг/сутки). Вследствие короткой продолжительности действия алпразолама суточную дозу обычно разделяют на три-четыре приема. Суточная доза клоназепама составляет 1-4 мг и делится на два приема, хотя терапевтический диапазон варьируется от 0,5 до 6,0 мг/сут. Клоназепам имеет ряд преимуществ и недостатков по сравнению с алпразоламом. Существуют две основные проблемы, связанные с использованием алпразолама:

1. Алпразолам обладает более высоким риском развития зависимости, что приводит к более тяжелым рецидивам и выраженным симптомам отмены. Таким образом, трудности возникают при отмене терапии.

2. Вследствие короткого периода полувыведения у некоторых больных в промежутках между приемами развиваются рецидивы тревоги. Несмотря на частый прием алпразолама, больные могут испытывать значительный дискомфорт, когда эффект последней дозы проходит. Они постоянно следят за временем приема препарата и могут увеличивать дозировку.

В целом, благодаря более длительному периоду полувыведения, у клоназепама легче, чем у алпразолама, провести отмену путем постепенного сокращения дозировки. В связи с длинным периодом полувыведения клоназепама рецидивы тревоги в промежутках между приемами возникают редко. Если больные не могут самостоятельно прекратить прием алпразолама или подвержены рецидивам тревоги в промежутках между приемами препарата, им лучше перейти на прием клоназепама. Недостатком терапии клоназепамом по сравнению с алпразоламом считается более высокий риск развития депрессии. Однако данных, подтверждающих это утверждение, недостаточно. Кроме того, при лечении алпразоламам также зарегистрированы случаи развития депрессии. Существуют данные об эффективности при паническом расстройстве приема противосудорожных препаратов - вальпроевой кислоты и габапентина.

Возможность одновременного использования нескольких препаратов позволяет врачу подбирать терапию более дифференцированно. Больным, у которых в анамнезе имеется лекарственная или алкогольная зависимость или рекуррентная депрессия, рекомендуется принимать антидепрессанты. Бензодиазепины являются препаратами выбора в случае плохой переносимости побочных эффектов антидепрессантов или при необходимости достижения быстрого терапевтического эффекта. Однако во многих случаях существуют различные варианты лечения. Преимуществом бензодиазепинов является простота начала лечения (т. е. быстрый эффект и отсутствие побочных явлений, за исключением временного седативного эффекта). Недостатки бензодиазепинов проявляются позже, когда многие больные не могут прекратить прием препаратов. Оптимальная продолжительность терапии бензодиазепинами или антидепрессантами неизвестна, однако отмену психофармакотерапии следует проводить не ранее чем через 6 месяцев после исчезновения симптоматики. Многие больные с паническим расстройством испытывают тревогу на протяжении всей своей жизни. В раннем детстве они боятся разлуки с родителями и избегают школьных занятий; в юности у них появляется социофобия, а в молодости - приступы паники. В семейном анамнезе у таких больных также отмечается тревожное расстройство. Не следует ожидать, что со временем они будут чувствовать себя лучше без лечения. И наоборот, если симптомы возникают внезапно и выражены более четко, то чаще исчезают после лечения.

Простые фобии

Бензодиазепины обычно не являются препаратами выбора для лечения простых фобий, таких как боязнь пчел, собак, змей, пауков или высоты. Поведенческая психотерапия, уделяющая особое внимание выявлению причины фобии, обычно эффективна, но имеет ряд противопоказаний. Однако, если больной боится ожидаемых ситуаций (например, шторма), то для противостояния отдельным фобическим стимулам (например, полету на самолете) при необходимости можно рекомендовать прием бензодиазепинов (1-2 мг лоразепама или 5-10 мг диазепама).

Обсессивно-компульсивное расстройство

Бензодиазепины как правило не применяются для монотерапии обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), хотя опубликовано несколько клинических случаев и одно клиническое исследование, в которых продемонстрирована большая эффективность клоназепама по сравнению с плацебо. Для лечения ОКР лучше использовать кломипрамин или препарат группы СИОЗС в комбинации с поведенческой психотерапией (см. главу 3). Если достигнуть полной ремиссии не удается, дополнительно можно назначить клоназепам. Буспирон иногда используется в качестве дополнения к флуоксетину, однако нет достаточно веских обоснований его эффективности в этих случаях.

Депрессия

Бензодиазепины как правило неэффективны при лечении большой депрессии, даже если тревога является основным симптомом. Когда алпразолам впервые был введен в медицинскую практику, предполагалось, что у него имеется антидепрессивная активность. Однако последующие исследования и клинический опыт не подтвердили это предположение. Тем не менее, поскольку депрессия может развиться из симптомов тревоги в молодом возрасте или тревога может явиться причиной развития депрессивного эпизода, транквилизаторы способны играть определенную роль в предотвращении и лечении депрессии (или смягчать стресс, который может ухудшать или ускорять развитие депрессии). При депрессивном синдроме транквилизаторы можно назначать в лучшем случае в качестве дополнительной терапии. Например, было показано, что при сочетанном использовании клоназепама и флуоксетина, эффективность флуоксетина повышается.

Тревожная депрессия

Если при депрессии ярко выражены тревожные симптомы, то, пока не начали действовать антидепрессанты, можно дополнительно назначить бензодиазепины (на 1-4 недели). Необходимо подчеркнуть, что бензодиазепины не могут заменить эффективной антидепрессивной терапии и больных следует готовить к краткосрочному использованию бензодиазепинов (см. главу 3). Депрессия коморбидная с тревожным расстройством, например с паническим расстройством или социофобией хуже поддается лечению. Предпочтительнее в этом случае использовать препараты из нескольких классов.

Депрессия с бессонницей

У больных, страдающих депрессивным расстройством, часто отмечаются проблемы со сном. Однако многие антидепрессанты с наиболее благоприятным профилем побочных симптомов (например, СИОЗС, венлафаксин, дезипрамин, нортриптилин и бупропион) не обладают седативным эффектом, а иногда сами могут вызывать бессонницу (например, СИОЗС, бупропион или транилципромин). Для лечения бессонницы при депрессии врач может использовать два пути: а) антидепрессант с выраженным седативным эффектом, например нефазодон или миртазапин (принимаемый в полной дозе на ночь) или трициклические антидепрессанты - доксепин или амитриптилин, обладающие антихолинергическими и, возможно, сердечно-сосудистыми побочными эффектами; б) в дополнение к антидепрессантам временно назначить на ночь седативно-снотворные препараты. Чаще всего в этих целях используются золпидем, залеплон, бензодиазепины и тразодон (50 мг на ночь; см главу 3). Продолжительность их использования, как правило, ограничивается временем развития терапевтического эффекта антидепрессантов (например, 1-3 недели). Более длительное применение снотворного или дополнительное назначение тразодона рекомендуется в том случае, если исходный антидепрессант (например, флуоксетин) оказывает хороший терапевтический эффект, но в качестве побочного симптома вызывает бессонницу.

Бессонница

Бессонница является широко распространенным симптомом, причиной которого может быть целый ряд состояний. Перед назначением снотворного препарата в симптоматических целях следует тщательно исследовать характер бессонницы. Необходимо определить начало, продолжительность и природу нарушения сна, изучить соматический и психиатрический анамнез, уделяя особое внимание употреблению медикаментозных препаратов, кофеина, алкоголя и других веществ, а также провести общий осмотр и оценить психический статус больного. Хотя бессонница часто рассматривается как идиопатический процесс или как реакция на кратковременное стрессовое воздействие, проблемы со сном могут быть связаны с тяжелым соматическим или психическим заболеванием, например депрессией или алкоголизмом, или специфическим нарушением сна (табл. 5.5). Бессонница в течение нескольких дней чаще всего вызывается болями, ситуационной тревогой, стрессом или применением наркотических или лекарственных препаратов. Бессонница, длящаяся более 3 недель, скорее всего представляет собой вторичное проявление соматического или психического заболевания.

Таблица 5.5. Причины бессонницы

Соматические заболевания

Нарушения дыхания, например хронический кашель или пароксизмальная ночная одышка

Ночная стенокардия

Гипертиреоз

Эзофагальный рефлюкс, диарея и другие нарушения пищеварения

Никтурия

Бессонница, связанная с приемом лекарственных средств и алкоголя

Хронический алкоголизм

Прием алкоголя перед сном

Употребление кофеина и других психостимуляторов

Прекращение приема алкоголя, успокаивающих препаратов или наркотиков

Прекращение приема снотворных препаратов

Акатизия, вызванная нейролептиками

Прием СИОЗС, бупропиона** или транилципромина*

Психические заболевания

Депрессия

Тревожные расстройства (включая посттравматическое стрессовое расстройство)

Дементные расстройства, особенно сопровождаемые делирием

Специфические нарушения сна

Апноэ во сне (обструктивное или центральное)

Ночная миоклония

Синдром беспокойных ног

Бессонница, связанная с окружающей обстановкой

Изменение обстановки сна

Стрессовые ситуации

Беспокойство по поводу засыпания

Перелеты со сменой часовых поясов

Идиопатическая бессонница

* - Транилципромин является необратимым ингибитором МАО, не зарегистрированным в России. Все препараты этого механизма действия способны вызывать бессонницу. - Прим. ред.

** - Бупропион - антидепрессант с преимущественно дофаминергическим влиянием, в силу этого обладающий выраженным психостимулирующим компонентом действия, в России не зарегистрирован. - Прим. ред.

Для эффективного симптоматического лечения кратковременной бессонницы применяют золпидем, залеплон [Залеплон не зарегистрирован в России. В России имеется препарат зопиклон (имован). - Прим. ред. ], бензодиазепины и тразодон. Однако данные препараты следует назначать только после следующих мероприятий общего характера:

2. Следует отменить препараты, принимаемые не по назначению врача или в завышенных дозах.

3. Больной не должен спать днем.

4. В спальне должно быть достаточно темно и тихо.

5. Важно постараться выявить и устранить возможные стрессовые факторы.

6. Не следует проявлять чрезмерную озабоченность по поводу сна, поскольку это может усиливать бессонницу.

Бензодиазепины следует назначать в малых дозах и принимать не более 2 недель. При продолжительной бессоннице, для которой не выявлено первичных соматических или психических причин, бензодиазепины можно принимать более длительно, но при этом необходимо сопоставить преимущества (эффективность) и недостатки (риск развития зависимости, психомоторных нарушений и эмоциональной нестабильности) терапии.

Основное преимущество снотворных препаратов - уменьшение фрагментации ночного сна. Бензодиазепины обладают целым рядом эффектов, которые сложно интерпретировать: они подавляют парадоксальную (REM) фазу сна, удлиняют интервалы между парадоксальными фазами, удлиняют 2 фазу сна и укорачивают 1, 3 и 4 фазы. Флуразепам, темазепам, триазолам, квазепам, эстазолам [Квазепам, эстазолам не зарегистрированы в России. - Прим. ред. ] и небензодиазепиновый препарат золпидем предназначены специально для лечения бессонницы, хотя, как уже говорилось, у бензодиазепиновых снотворных нет особенностей, принципиально отличающих их от других бензодиазепиновых препаратов, например от диазепама. За пределами Соединенных Штатов в качестве снотворных используются и другие бензодиазепиновые препараты, например бротизолам, лопразолам, лорметазепам [Бротизолам, лопразолам, лорметазепам не зарегистрированы в России. - Прим. ред. ] и нитразепам. Небензодиазепиновый препарат золпидем практически не меняет нейрофизиологическую структуру сна. Возможно, это связано с профилем его взаимодействия с бензодиазепиновыми рецепторами. [Это же касается препарата зопиклон (имован), разрешенного к применению в России. - Прим. ред. ]

Стандартная доза флуразепама, вызывающая снотворный эффект у здоровых взрослых, составляет 30 мг, хотя в некоторых случаях достаточно 15 мг. Учитывая риск кумуляции, пожилым больным не следует принимать флуразепам и квазепам дольше нескольких дней. В этом случае предпочтительнее прием темазепама по 15 мг. Триазолам принимается на ночь по 0,125-0,25 мг (у пожилых - по 0,125 мг). Золпидем выпускается в таблетках по 10 мг, но пожилым и некоторым взрослым достаточно принимать половинную дозу.

При выборе бензодиазепинового препарата важную роль играют два фактора - быстрота действия и период полувыведения. Для больных, жалующихся на плохое засыпание, особенно важным является фактор скорости действия препарата. Быстродействующие препараты диазепам и флуразепам достигают максимальной концентрации в плазме крови через 0,5-1,0 час после приема. Триазолам (максимальный уровень - через 1,3 часа) и квазепам (через 1,5 часа) всасываются со средней скоростью. Темазепам действует медленно, достигая максимальной концентрации только через 3 часа после приема, поэтому он менее пригоден для бессонницы с затрудненным засыпанием и его следует принимать за час до отхода ко сну. Для лучшего всасывания все бензодиазепиновые препараты следует принимать на пустой желудок.

Другой важный фактор при выборе бензодиазепинов - период полувыведения. При метаболизме флуразепама образуется долгоживущий метаболит N-дезалкилфлуразепам (рис. 5.2), который достигает максимальной концентрации примерно через 10 часов после приема препарата. Если флуразепам принимается на ночь в течение двух недель, этот метаболит, период полувыведения которого составляет 50-160 часов (у пожилых более 200 часов), накапливается в концентрациях, в 7-8 раз превосходящих его максимальную концентрацию при однократном приеме. Несмотря на то, что лишь 3,5% N-дезалкилфлуразепама находится в свободном состоянии (не связан с белком), через 2 недели он вносит значительный вклад в фармакодинамическую активность. При частом приеме этот метаболит может составлять большую часть от общей концентрации препарата в плазме крови.

У препаратов с длительным периодом полувыведения есть два преимущества: они могут предотвращать раннее пробуждение и уменьшать дневную тревогу. Однако возможны такие побочные явления, как остаточная дневная сонливость, когнитивные нарушения и взаимодействия с другими средствами, угнетающими ЦНС, например с этиловым спиртом. С возрастом накопление препарата в организме усиливается, и может развиваться интоксикация или делирий. Поэтому пожилым не рекомендуется многократно принимать препараты с длительным периодом полувыведения, такие как флуразепам, квазепам или диазепам.

Бензодиазепины кратковременного действия не кумулируют в организме, но после их отмены бессонница может возобновляться, особенно если данные препараты (например, триазолам, алпразолам или лоразепам) принимались несколько ночей подряд. При этом минимальный период, необходимый для появления симптомов отмены, может составлять всего несколько дней. Симптомы отмены могут возникать при приеме на ночь 0,5 мг триазолама и реже при приеме 0,25 мг. В первую или вторую ночь после отмены бензодиазепинов кратковременного действия больные отмечают трудности с засыпанием, а общее время бодрствования может увеличиваться. В первую ночь после отмены триазолама, принимаемого по 0,5 мг, общая продолжительность сна может сократиться на 25%. Такой рецидив, ошибочно принятый за возобновление хронической бессонницы, может стимулировать длительное применение бензодиазепинов и усиливать риск развития зависимости. Кроме рецидивов, возникающих после отмены препарата, триазолам вследствие очень короткого периода полувыведения может вызвать нарушение сна в течение ночи, например раннее пробуждение и симптомы тревоги по утрам. Побочные эффекты могут возобновляться, даже если триазолам был изначально неэффективен для лечения бессонницы. При приеме темазепама и препаратов с длительным периодом полувыведения, например флуразепама, рецидивы бессонницы встречаются реже: не раньше чем на 4-10 ночь после отмены препарата. Предполагалось, что бессонница будет возобновляться при приеме золпидема и залеплона, препаратов с коротким периодом полувыведения. Однако, благодаря большей селективности этих препаратов, рецидивы бессонницы возникают реже, чем ожидалось.

Барбитураты, такие как секобарбитал, фенобарбитал и амобарбитал, а также родственные им соединения глутетимид и этхлорвинол не применяют для лечения бессонницы, поскольку они могут вызывать зависимость и опасны при передозировке. [В России зарегистрирован и довольно широко используется в общей практике препарат Реладорм, представляющий собой комбинацию циклобарбитала (100 мг) и диазепама (10 мг). - Прим. ред. ] Среди барбитуратоподобных препаратов наиболее безопасным считается хлоралгидрат. Случаи злоупотребления им относительно редки. Этот препарат до сих пор используется некоторыми врачами как альтернатива бензодиазепинам. У больных с резистентностью к бензодиазепинам, злоупотреблением алкоголем или седативно-снотворными препаратами в анамнезе иногда используются седативные антигистаминные препараты. Однако по сравнению с бензодиазепинами они менее эффективны для улучшения засыпания, вызывают заторможенность и антихолинергические побочные эффекты в течение дня. Чаще всего используется дифенилгидрамин (димедрол) по 50 мг (от 25 до 100 мг). Период полувыведения этого препарата находится в диапазоне 3,4-9,3 часа. Гидроксизин (атаракс) с периодом полувыведения 7-20 часов и доксиламин (донормил) с периодом полувыведения 4-12 часов также иногда используются в качестве снотворных. Все седативные антигистаминные препараты обладают сильным холинолитическим действием. Следует соблюдать осторожность при их сочетании с другими антихолинергическими соединениями, а также при применении у пожилых больных. Седативные трициклические антидепрессанты амитриптилин и доксепин, а также нетрициклический препарат тразодон также могут применяться при лечении первичной бессонницы, но в меньших дозах, чем при лечении депрессии. По сравнению с бензодиазепинами, их эффективность и развитие тахифилаксии [Тахифилаксия - снижение терапевтического эффекта при повторном приеме препарата (близко к понятию феномена адаптации). - Прим. ред. ] изучены плохо, однако обнаружено, что их применение безопасно при бессоннице с апноэ. Недостатками трициклических антидепрессантов являются сильная антихолинергическая активность, опасность передозировки и кардиотоксические явления (см. главу 3). В некоторых исследованиях было показано, что тразодон эффективнее плацебо при лечении бессонницы, вызванной СИОЗС или бупропионом. Седативные антидепрессанты миртазапин и нефазадон эффективны при бессоннице, сопровождающей депрессию.

Алкогольная абстиненция

Благодаря своей эффективности и безопасности, бензодиазепины рассматриваются как препараты выбора при лечении алкогольной абстиненции. Эффект основан на конкурентном блокировании бензодиазепиновых рецепторов.

Механизм действия

Бензодиазепины и этиловый спирт усиливают активацию ГАМК-А рецепторов. При длительном употреблении больших доз этанола (или барбитуратов, или бензодиазепинов) наблюдается снижение чувствительности ГАМК-А рецепторов (механизм развития устойчивости и зависимости). При внезапном прекращении приема этанола сохраняется снижение ГАМК-ергической передачи. ГАМК - основной тормозной нейромедиатор ЦНС. Поэтому это состояние проявляется тревогой, бессонницей, ажитированным делирием и эпилептиформными припадками. Повышая чувствительность ГАМК-А рецепторов к ГАМК, бензодиазепины восстанавливают нормальные процессы торможения в ЦНС. Детоксикация бензодиазепиновыми препаратами, по-видимому, основана на этом механизме и позволяет восстановить нормальную активность ГАМК-ергической системы.

Клинические показания

При лечении алкогольной абстиненции бензодиазепины помогают устранить тревогу, возбуждение, бессонницу, вегетативные симптомы и предотвратить развитие судорожных припадков. Кроме того, больные, принимающие бензодиазепины, становятся более спокойными и, следовательно, более вероятно, что они закончат детоксикацию. Адекватная бензодиазепиновая терапия может также предотвратить развитие такого потенциально опасного для жизни состояния, как алкогольный делирий. Поэтому применение бензодиазепинов особенно важно у больных с высоким риском развития алкогольного делирия, включая больных с соматическими осложнениями, нарушением питания, дегидратацией или алкогольным делирием в анамнезе. При развитии делирия бензодиазепины действуют как седативные препараты.

Как только поставлен диагноз алкогольной абстиненции, необходима активная терапия гипертензии, тахикардии, тремора, возбуждения и других объективных признаков абстиненции. Желательно как можно скорее достигнуть седации, не вызывая при этом чрезмерной сонливости у больного. При адекватной дозировке все бензодиазепины могут применяться для лечения алкогольной абстиненции. Больных с дисфункцией печени следует лечить либо оксазепамом, либо лоразепамом. Эти коротко действующие бензодиазепины метаболизируются в процессе глюкуронизации (метаболический путь, который сохраняется при заболеваниях печени) и не образуют активных метаболитов. Другим больным, вероятно, лучше назначать бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, например хлордиазепоксид или диазепам, поскольку при приеме этих препаратов возможность возобновления симптомов в промежутках между приемами минимальна. Кроме того, препараты пролонгированного действия обычно легче отменить, чем препараты кратковременного действия.

Дозировка

Дозировку бензодиазепинов следует по возможности регулировать в соответствии с динамикой клинического состояния, поскольку дозы, вызывающие седативный эффект, индивидуально сильно различаются. Например, некоторым больным в первые сутки требуется 2000 мг хлордиазепоксида, а у других больных при приеме 200 мг препарата может развиться чрезмерный седативный эффект. Обычно при лечении симптомов абстиненции достаточно 25-100 мг хлордиазепоксида или 5-20 мг диазепама каждые 4 часа.

Другие препараты, применяемые при абстиненции

Эффективным дополнением к бензодиазепинам при лечении алкогольной абстиненции является β-адреноблокатор атенолол (см. главу 6). Доказано, что β-адреноблокаторы не могут использоваться как самостоятельные детоксицирующие агенты, из-за отсутствия влияния на бензодиазепиновые рецепторы.

По данным предварительных исследований, при лечении алкогольной абстиненции может применяться карбамазепин (см. главу 4). Нейролептики не могут заменить бензодиазепины. Высокопотентные нейролептики (например, галоперидол 5 мг) можно использовать для купирования психомоторного возбуждения и агрессии, а также при лечении слуховых, зрительных или тактильных галлюцинаций, вызванных отменой алкоголя. Однако для коррекции других симптомов алкогольной абстиненции требуются бензодиазепины. Применения низкопотентных нейролептиков, например хлорпромазина и тиоридазина, при лечении абстинентного синдрома лучше избегать, поскольку они снижают судорожный порог и могут вызывать ортостатическую гипотензию.

Алкогольный делирий

При развернутой картине алкогольного делирия с гипертензией, лихорадкой и бредом терапия может представлять определенные трудности. Алкогольный делирий является неотложным медицинским состоянием, поскольку связан с риском для жизни. Желательно поместить больного в палату интенсивной терапии. Кроме поддерживающей терапии и лечения сопутствующих заболеваний (например, пневмонии или субдуральной гематомы), необходимо активно использовать бензодиазепиновые препараты. Для обеспечения полного всасывания бензодиазепины следует вводить внутривенно. Сначала можно вводить лоразепам по 2 мг каждые 2 часа или диазепам по 5-10 мг каждые 2 часа. Окончательная дозировка должна определяться состоянием больного, а не максимально допустимыми дозами препаратов. Наибольший риск передозировки возникает, если препарат вводится повторно раньше, чем достигается максимальный эффект от предыдущей дозы.

Применение при маниях и психотических расстройствах

Мания и другие психозы с психомоторным возбуждением

В нескольких небольших открытых исследованиях сообщается об эффективности клоназепама при лечении мании как в качестве монотерапии, так и в сочетании с литием. Вместе с тем, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что клоназепам обладает специфическим антиманиакальным действием. Клоназепам и другие бензодиазепины при лечении мании обычно используются только в качестве дополнительного седативного, симптоматического средства.

Многие больные с маниями и другими психозами нуждаются в седации, особенно на начальной стадии заболевания. Бензодиазепины являются безопасными и надежными седативными средствами и при этом относительно редко вызывают побочные эффекты. Бензодиазепины не должны мешать основной терапии, состоящей, в зависимости от диагноза, из нормотимиков или нейролептиков. Несмотря на то, что нейролептики часто используются для контроля разрушительного поведения и психомоторного возбуждения, побочные эффекты типичных нейролептиков (например, акатизия) могут усиливать ажитацию. Атипичные антипсихотики, например оланзапин и рисперидон, вполне эффективны и более безопасны при лечении маниакальных состояний. При выраженных маниакальных симптомах бензодиазепины (например, клоназепам или лоразепам) рекомендуется использовать в сочетании с атипичными или типичными антипсихотиками до достижения седативного эффекта. После этого бензодиазепины постепенно, в течение 2-3 недель, отменяют, поэтому риск развития зависимости невелик.

Профилактика биполярного расстройства

Существуют различные данные о возможности использования клоназепама для профилактики рецидивов при биполярном расстройстве. В одном ретроспективном исследовании больных с биполярным расстройством, принимавших как литий, так и нейролептики, было показано, что у 6 из 17 больных клоназепам в дозах 0,5-3,0 мг/сут успешно заменял нейролептики (терапия литием оставалась без изменений). В последующем проспективном исследовании были получены менее удовлетворительные результаты (Aronson et al., 1989). В ходе исследования больные с рефрактерной формой биполярного расстройства получали вместо нейролептиков клоназепам по 2-5 мг/сут. Литиевая терапия сохранялась. Эксперимент был прекращен, поскольку у 5 больных быстро возникли рецидивы: у одного через 2 недели, у остальных в течение 10-15 недель. Стремление заменить нейролептики клоназепамом у непсихотических больных биполярным расстройством заметно поубавилось после появления атипичных антипсихотиков, которые существенно снизили риск развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и поздней дискинезии. Однако по последним данным, у больных, принимающих нормотимики, вероятность развития рецидива ниже при добавлении клоназепама по сравнению с плацебо.

Эффективность применения клоназепама в качестве дополнительного средства профилактики рецидивов биполярного расстройства до конца не изучена. Однако, если у непсихотических стабильных больных начинается бессонница, которая рассматривается как потенциальный предвестник рецидива мании, клоназепам на ночь может оказать полезный эффект, поскольку препарат восстанавливает сон, уменьшает тревогу и, возможно, обладает более специфическим антиманиакальным эффектом.

Кататонические симптомы

Опубликованы данные, что при парентеральном введении лоразепам снимает как вызванную нейролептиками, так и психогенную кататонию. Быстрое и значительное улучшение состояния наступает при введении 1-2 мг препарата внутривенно или 2 мг внутримышечно. Хотя процент больных с кататонией, которые действительно реагируют на лоразепам, неизвестен, использование лоразепама при кататонии оправдано, поскольку при внутримышечном или медленном внутривенном введении он относительно безопасен (безопаснее, чем амобарбитал). Такая возможность особенно важна, если существует подозрение на связь кататонической симптоматики с приемом типичных нейролептиков и необходима отмена антипсихотической терапии. [По-видимому, речь идет о начальных стадиях злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). - Прим. ред. ] Поскольку лоразепам оказывает различные эффекты на нервную систему, его эффективность не является диагностическим критерием. Например, лоразепам может быть столь же эффективным, если причиной кататонии является эпилептический статус.

Длительное применение при хронических психозах

Бензодиазепины широко используются в качестве дополнения к нейролептической терапии в хронический фазе шизофрении и при других психотических расстройствах. Несмотря на недостаточное число контролируемых исследований, клинический опыт подтверждает, что разумное использование бензодиазепинов может приводить к снижению психотической тревоги и к уменьшению нейролептической акатизии. Хотя, по мнению некоторых врачей, алпразолам отчасти уменьшает негативные симптомы шизофрении, бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, например диазепам, также могут применяться, так как имеют низкий риск развития зависимости.

Симптоматическое лечение ажитированного делирия

Основу лечения делирия составляет терапия, направленная на поддержание гомеостаза в сочетании со специфической терапией основного заболевания. Если причина делирия неясна или эффект специфической терапии еще не наступил, необходимо назначить симптоматическое лечение седативными препаратами начиная с минимальных доз. При алкогольном делирии лучше всего использовать бензодиазепины. Делирий, возникающий в результате отмены барбитуратов, лучше лечится фенобарбиталом, хотя можно также назначить бензодиазепины с длительным периодом полувыведения. При других типах делирия, особенно у пожилых больных, лучше отдать предпочтение высокопотентному антипсихотику галоперидолу, поскольку он реже бензодиазепинов вызывает спутанность сознания. Галоперидол также оказывает минимальное неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую и дыхательную системы (см. главу 2).

При неэффективности или плохой переносимости галоперидола можно применять бензодиазепины. Показаны лоразепам или оксазепам, которые характеризуются коротким периодом полувыведения, отсутствием активных метаболитов и метаболизируются в процессе глюкуронизации, относительно сохранной в пожилом возрасте и при циррозе печени. Лоразепам может применяться парентерально и быстро всасывается при приеме внутрь. Существуют препараты для внутримышечного и внутривенного введения. Иногда для успокоения больного применяют мидазолам - бензодиазепин с очень кратковременным действием. Однако, если планируется многократное введение, лучше выбрать соединение с более продолжительным действием.

Чтобы снизить риск остановки дыхания, лоразепам внутривенно необходимо вводить медленно. Доза может изменяться от 0,5 до 2,0 мг в зависимости от возраста больного и степени возбуждения. Вводить бензодиазепины внутривенно должны только медработники, имеющие опыт в кардиопульмональной реанимации. Лоразепам следует вводить через каждые 20 минут до наступления седации. Повторное введение препарата может проводиться каждые 2 часа. Комбинированное использование галоперидола и лоразепама обычно применяют в следующих случаях: 1) если у больных с выраженными галлюцинациями или манией после применения большой дозы галоперидола сохраняется психомоторное возбуждение; 2) если большие дозы галоперидола вызывают развитие ЭПС.

Нейролептическая акатизия

Акатизия - побочный эффект действия типичных нейролептиков, который выражается в субъективном желании двигаться и внешне проявляется в виде неусидчивости. Акатизия может вызывать сильное возбуждение и приводить к отказу от лечения. Медикаментозная коррекция акатизии подробно описана в главе 2. Бензодиазепины при лечении акатизии следует назначать три раза в день: диазепам по 5 мг, а лоразепам по 1 мг. Если выбрана адекватная доза, эффект проявляется в течение 1-2 дней. Более специфическими средствами при лечении акатизии являются β-блокаторы, например пропранолол.

Применение

Начало терапии

Перед началом терапии следует предупредить больного о том, что бензодиазепины могут вызывать седативный эффект. До тех пор пока больной не удостоверится, что принимаемая им доза препарата безопасна, не следует заниматься вождением автомобиля и работать со сложным оборудованием. Больного следует информировать, что бензодиазепины необходимо принимать на пустой желудок и не использовать одновременно антацидные препараты, так как пища и антациды могут ухудшать всасывание. Проводить лабораторные анализы перед началом терапии не требуется. Относительным противопоказанием для приема бензодиазепинов является злоупотребление алкоголем или другими лекарственными соединениями в анамнезе. Таким больным бензодиазепины назначаются только в том случае, если имеются абсолютные медицинские показания и другие лекарственные препараты неэффективны. При назначении бензодиазепинов необходимо вести тщательное наблюдение за больными. Альтернативными препаратами при детоксикации алкоголиков с ГТР являются буспирон или антидепрессанты. Проводить терапию тревожного расстройства у активных алкоголиков не следует до проведения детоксикации.

При кратковременной терапии ситуационной тревоги обычно требуется не более 30 мг диазепама в сутки или эквивалентное количество другого препарата. Более высокие дозы иногда используются при ГТР. Здоровому человеку для достижения снотворного эффекта требуется в среднем 30 мг флуразепама или 30 мг темазепама, или 5 мг диазепама, или 15 мг квазепама, или 1 мг лоразепама, или 0,25 мг триазолама. Пожилым, как правило, назначают препараты с более коротким периодом действия и в меньших дозах.

В начале анксиолитической терапии бензодиазепины следует назначать в более низких дозах (например, диазепам по 2-5 мг три раза в день). Это позволяет оценить чувствительность больного к препарату и избежать чрезмерной седации. Затем дозы постепенно увеличивают до появления терапевтического эффекта. При использовании препаратов с длительным периодом полувыведения (например, диазепама, хлордиазепоксида или клоразепата) дозы следует увеличивать более медленно, поскольку стабильная концентрация этих препаратов в плазме крови устанавливается только через нескольких дней. Дозы препаратов кратковременного действия (например, лоразепама или оксазепама) можно увеличивать быстрее (например, через 2 дня).

В дальнейшем необходимо оценивать не только эффективность препарата, но и побочные эффекты. Больные с жалобами на чрезмерную седацию могут почувствовать улучшение после временного снижения дозировки. Со временем у большинства больных развивается адаптация к седативному эффекту. Вследствие того, что седативный эффект развивается при более высокой концентрации препарата в плазме крови, чем анксиолитический эффект, состояние больных может улучшаться, если препарат принимается более часто и в меньших дозах. Увеличение частоты приема способствует также снятию рецидивов тревоги, которые могут возникать в промежутках между приемами при использовании препаратов кратковременного действия, например алпразолама. Причиной непереносимости или потери эффективности бензодиазепиновых препаратов могут быть фармакокинетические факторы, как в случае с седативным эффектом или рецидивами между приемами. В таком случае рекомендуется перейти на препарат с другими фармакокинетическими параметрами (например, заменить алпразолам клоназепамом). Альтернативный подход - препарат другого химического класса (например, буспирон или антидепрессанты при ГТР или антидепрессанты при паническом расстройстве).

Риск развития зависимости и симптомы отмены

Бензодиазепины могут вызывать зависимость с риском развития тяжелых клинических симптомов при внезапном прекращении приема. Эти симптомы можно условно разделить на три группы: а) рецидивы основного заболевания; б) синдром отдачи (временное возобновление исходных симптомов); в) синдром отмены (рецидивы основного заболевания плюс новые симптомы, такие как тахикардия или гипертензия). В клинической практике эти синдромы в значительной степени перекрываются и часто возникают одновременно. Чтобы различать эти синдромы, надо знать их природу и время возникновения.

Рецидивы отражают потерю терапевтического эффекта и обычно не уменьшаются со временем. Симптомы рецидива не отличаются от симптомов заболевания до начала терапии. Рецидивы часто возникают при паническом расстройстве. Обычная тактика при возникновении рецидивов - возобновление терапии.

Симптомы отдачи возникают вскоре после отмены препарата в виде первоначальных симптомов (например, тревоги или бессонницы), но в более выраженной, чем до начала терапии, форме. При появлении симптомов отдачи следует либо вести наблюдение, если симптомы исчезают быстро, либо возобновить терапию, а затем снижать дозы бензодиазепинов более медленно. При использовании некоторых высокопотентных, коротко действующих соединений, таких как алпразолам и триазолам, симптомы отдачи иногда возникают даже во время поддерживающей терапии, поскольку в промежутках между приемами уровень препарата в плазме крови достигает минимума. Если симптомы отдачи, возникающие в промежутках между приемами или при попытках снизить дозу препаратов, представляют серьезную проблему, можно перейти на препарат с более длинным периодом полувыведения.

Время появления синдрома отмены прямо зависит от периода полувыведения препаратов. Для препаратов кратковременного действия это время составляет 1-2 дня после приема последней дозы; для препаратов с длительным периодом полувыведения - 2-5 дней (хотя описаны случаи, когда симптомы обнаруживались позже - на 7-10-й день). Синдром отмены усиливается в течение нескольких дней после возникновения и постепенно исчезает через 1-3 недели. В отличие от рецидивов и симптомов отдачи, синдром отмены включает симптомы, которых прежде не было у больного. Симптомы отмены бензодиазепинов включают в себя тревогу, раздражительность, бессонницу, тремор, потливость, снижение аппетита, тошноту, диарею, расстройство пищеварения, сонливость, утомляемость, тахикардию, систолическую гипертензию, делирий и эпилептиформные припадки.

Риск развития зависимости и, следовательно, симптомов отдачи и отмены возрастает с увеличением продолжительности терапии, дозы и силы действия препаратов. Вероятность появления и тяжесть симптомов отдачи и отмены зависят также от периода полувыведения препарата. Эти симптомы возникают чаще и обычно более выражены при приеме препаратов с коротким периодом полувыведения. С точки зрения риска развития зависимости и синдрома отмены бензодиазепины можно разделить на четыре группы:

1. Высокопотентные препараты с коротким периодом действия: алпразолам, мидазолам, лоразепам и триазолам.

2. Высокопотентные препараты с длительным периодом полувыведения - клоназепам. [К этой группе можно также отнести отечественный препарат - феназепам. - Прим. ред. ]

3. Низкопотентные препараты кратковременного действия: оксазепам и темазепам.

4. Низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения: хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, галазепам и квазепам. [Галазепам и квазепам не зарегистрированы в России. - Прим. ред. ]

Синдром отмены не наблюдается при использовании буспирона. Отсутствие злоупотребления, риска развития зависимости и симптомов отмены позволяют использовать буспирон при длительном лечении ГТР.

Несмотря на то, что все бензодиазепины могут вызывать зависимость, в инструкциях к низкопотентным препаратам с длительным периодом полувыведения зависимость упоминается редко (хотя ее развитие возможно при использовании слишком высоких доз препаратов). Кроме того, у этих соединений симптомы отмены и отдачи обычно возникают в более мягкой форме и чаще проходят самостоятельно. Максимальная вероятность развития зависимости и наиболее выраженные симптомы отмены характерны для высокопотентных бензодиазепинов кратковременного действия, таких как алпразолам, лоразепам и триазолам. Внезапное прекращение приема этих соединений может с высокой вероятностью привести к развитию делирия и эпилептиформных припадков. Помимо этого при прекращении приема алпразолама, кроме обычных проявлений отмены, возможно развитие тяжелой дисфории и психотических симптомов. Поскольку эти симптомы нетипичны, не всегда просто выявить причинно-следственную связь их развития с отменой алпразолама.

В некоторых случаях отмена алпразолама облегчается при переходе к лечению препаратами с большей продолжительностью действия, например клоназепаму (см. следующий раздел «Переход с алпразолама на клоназепам»). При этом используются эквивалентные дозы препаратов. По некоторым данным, в качестве дополнительной терапии при отмене алпразолама может использоваться карбамазепин. Хотя в отдельных случаях этот подход может быть успешным, в большом контролируемом исследовании его эффективность не подтвердилась.

Многие седативные средства, например барбитураты, мепробамат, этанол, пропандиолы, альдегиды, глутетимид, метиприлон и метаквалон вызывают перекрестную устойчивость к бензодиазепинам. Буспирон не связывается с бензодиазепиновыми рецепторами и не может использоваться для уменьшения симптомов отмены бензодиазепинов, этанола или барбитуратов.

Для снижения риска развития привыкания, симптомов отдачи и отмены бензодиазепинов по возможности необходимо использовать низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения (например, при лечении ГТР). Если имеются относительные противопоказания к средствам с длительным периодом полувыведения (например, пожилой возраст или чрезмерный седативный эффект), можно использовать низкопотентные препараты кратковременного действия (например, темазепам для лечения бессонницы). Однако следует помнить, что в высоких дозах даже низкопотентные препараты могут вызывать симптомы отмены. Так же как и для любого другого препарата, используемого длительное время, прекращение приема бензодиазепинов лучше проводить постепенно. Наиболее опасны последствия внезапной отмены коротко действующих бензодиазепинов, когда отмена проводится без консультации с лечащим врачом.

Переход с алпразолама на клоназепам

Несмотря на эквивалентную эффективность алпразолама и клоназепама при лечении панического расстройства, при определенных обстоятельствах полезно перевести больного с алпразолама на клоназепам. Эти обстоятельства включают в себя выраженные рецидивы тревоги в промежутках между приемами (симптомы возобновляются за все более короткий период времени, и ранняя утренняя тревога предшествует первому приему препарата), а также трудность сокращения дозы и отмены алпразолама. Как указывалось ранее, оба эти обстоятельства связаны с высокой силой действия и коротким периодом полувыведения алпразолама. Переход к клоназепаму помогает решить эти клинические проблемы, поскольку клоназепам достаточно эффективен, чтобы заменить алпразолам, но имеет более длинный период полувыведения (2-4 дня). Переход занимает приблизительно 1 неделю (минимальное время, необходимое для установления постоянной концентрации клоназепама в плазме крови) и сводится к следующему.

1. Клоназепам назначается в дозе, равной половине суточной дозы алпразолама, и принимается два раза в сутки: рано утром и в середине дня.

2. Регулярный прием алпразолама прекращается, но в течение 7 дней можно при необходимости продолжать прием алпразолама.

3. Через 7 дней прием алпразолама полностью прекращается.

4. Если через 7 дней требуется усилить терапию, дозы клоназепама еженедельно повышаются на 0,25-0,5 мг до восстановления эффективности.

Злоупотребление

Вопреки общепринятому мнению, оказывается, что если бензодиазепины применяются по показаниям, случаи злоупотребления встречаются достаточно редко (т. е. больные редко повышают дозировку без разрешения врача и принимают препараты в немедицинских целях). Большинство больных, злоупотребляющих бензодиазепинами, злоупотребляют также и другими препаратами. Больные, злоупотребляющие средствами, угнетающими ЦНС, могут ежедневно принимать дозы, эквивалентные сотням миллиграмм диазепама. При передозировке необходима детоксикация в стационарных условиях. Для детоксикации используются либо фенобарбитал, либо бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, такие как диазепам.

Замедленный метаболизм препаратов в печени и повышенная фармакодинамическая чувствительность обуславливают необходимость осторожного назначения бензодиазепинов пожилым больным. В целом наиболее безопасны бензодиазепины кратковременного действия, особенно те, которые метаболизируются путем глюкуронизации (лоразепам, темазепам и оксазепам). При исследовании больных старше 65 лет было выявлено, что бензодиазепины с периодом полувыведения более 24 часов (в отличие от препаратов с коротким периодом полувыведения) повышают риск переломов бедра на 70% по сравнению с больными, не получающими психотропные препараты. Возможность кумуляции бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения должна обязательно учитываться при дифференциальной диагностике делирия или быстрого нарастания мнестико-интеллектуальных расстройств в пожилом возрасте.

Применение при беременности

Ранние сообщения, связывающие применение диазепама с развитием расщелины губы и расщелины неба у новорожденных, не подтвердились. С другой стороны, нет исследований, демонстрирующих полную безопасность применения бензодиазепинов в период беременности. Недавно были опубликованы случаи задержки роста плода при внутри- и внематочной беременности, дисморфизма и дисфункции ЦНС, но эти данные ставятся под сомнение пристрастным выбором больных и недостаточным исследованием действия других психотропных препаратов. Хотя тератогенность бензодиазепинов не доказана, разумно воздержаться от их использования, особенно на ранних сроках беременности (расщелина неба обычно зарастает к 10-й неделе). Исключения составляют те случаи, когда имеются абсолютные показания к применению бензодиазепинов.

Побочные эффекты и токсичность

В отличие от некоторых нейролептиков и антидепрессантов бензодиазепины оказывают слабое действие на вегетативную нервную систему и, следовательно, не влияют на артериальное давление, пульс и сердечный ритм. Бензодиазепины могут вызывать замедление и снижение амплитуды β-ритма на электроэнцефалограмме, что не имеет клинического значения.

Седация и нарушение выполнения психомоторных тестов

Утомляемость и сонливость являются наиболее частыми побочными эффектами бензодиазепиновых препаратов. Кроме того, отмечается нарушение памяти и запоминания, моторных и других когнитивных функций. Развитие данных побочных эффектов зависит от дозировки, одновременного использования других соединений, особенно средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя, а также индивидуальной реактивности больного. При многократном приеме, который необходим при лечении тревожного расстройства, у большинства больных развивается адаптация к седативному эффекту. Существует предположение, что люди, принимающие бензодиазепиновые препараты, чаще попадают в автомобильные катастрофы. Однако вполне возможно, что основным фактором является как раз то состояние (например, тревога, бессонница), для лечения которого используются бензодиазепины. Интерпретация результатов лабораторных тестов, оценивающих внимание, интеллектуальные способности, когнитивные функции и способности к вождению автомобиля, представляет значительные трудности в отношении реальных жизненных ситуаций.

Влияние на память

При однократном введении бензодиазепины могут вызывать транзиторную антероградную амнезию. Этот эффект не связан с развитием седации. Специфически нарушается запоминание новой информации. Риск развития антероградной амнезии повышается при одновременном употреблении алкоголя. Антероградная амнезия может быть полезна при предоперационном введении бензодиазепинов. Однако в большинстве случаев антероградная амнезия нежелательна. Наиболее часто нарушения памяти вызывают высокопотентные короткодействующие препараты (например, триазолам). Описаны случаи серьезной амнезии у путешественников, которые использовали триазолам в качестве снотворного при длительных перелетах. Вместе с тем, редукция тревоги (например, перед публичными выступлениями) может улучшать воспроизведение сведений, хранящихся в долговременной памяти.

Парадоксальные реакции

Опубликованы сообщения о парадоксальных реакциях при приеме бензодиазепинов (дезингибирующий эффект), в частности о вспышках гнева или агрессии у больных, принимающих хлордиазепоксид, диазепам, алпразолам или клоназепам. Дезингибирующее действие может обнаруживаться при приеме любого бензодиазепинового производного, однако низкопотентный, медленно всасывающийся препарат оксазепам реже вызывает этот эффект. По мнению многих врачей, парадоксальные реакции чаще всего возникают у больных с личностными расстройствами и вспышками агрессии в анамнезе. Если парадоксальное возбуждение возникает у больных, получающих бензодиазепиновую терапию в палате реанимации или в стационаре, для его купирования часто оказывается достаточным внутримышечное введение 5 мг галоперидола.

Депрессия

Все бензодиазепины могут способствовать возникновению или усилению депрессии. Вызывают ли они депрессию или просто неспособны предотвратить ее развитие - неизвестно. При появлении депрессии имеет смысл не только снизить дозировку или прекратить прием бензодиазепинов, но и назначить антидепрессанты. Если депрессия возникает во время терапии панического расстройства, терапию бензодиазепиновыми препаратами следует дополнять, а, возможно, и заменять антидепрессантами.

Передозировка

Передозировка бензодиазепинов достаточно безопасна и редко заканчивается летальным исходом. Однако при комбинации бензодиазепинов с другими средствами, угнетающими ЦНС (например, этанолом, барбитуратами или наркотиками), передозировка может быть смертельна. Тем не менее, опубликовано несколько сообщений о смертельной передозировке мощных бензодиазепинов, например триазолама (Sunter et al., 1988). Эти наблюдения сложно интерпретировать, поскольку в ряде случаев имел место сочетанный прием алкоголя или других препаратов. Благодаря замене барбитуратов и аналогичных соединений бензодиазепинами число смертельных отравлений снотворными значительно снизилось.

Лечение передозировки бензодиазепинов включает стимуляцию рвоты, промывание желудка, а также поддержание дыхания и сердечной деятельности больных, находящихся в ступорозном или коматозном состоянии. При лечении передозировки бензодиазепинов используют их антагонист флумазенил. У больных с зависимостью этот препарат аналогично налоксону у опийных наркоманов может ускорять развитие синдрома отмены.

Взаимодействие с алкоголем и другими лекарственными препаратами

Значимые фармакокинетические взаимодействия бензодиазепинов с другими препаратами отмечаются редко, но иногда все же могут иметь место (табл. 5.6). Прием бензодиазепинов вместе с алкоголем обычно вызывает слабое или умеренное угнетение ЦНС. Одновременная передозировка бензодиазепинов и этанола может привести к летальному исходу.

Таблица 5.6. Взаимодействие бензодиазепинов с другими препаратами

Ухудшение всасывания

Антациды

Угнетение ЦНС

Антигистаминные препараты

Барбитураты и их аналоги

Циклические антидепрессанты

Повышение концентрации бензодиазепинов в плазме крови (конкуренция за микросомальные ферменты; отсутствие действия или слабое действие при применении лоразепама, оксазепама и темазепама)

Циметидин

Дисульфирам

Эритромицин

Эстрогены

Изониазид

Снижение концентрации бензодиазепинов в плазме крови

Карбамазепин (возможно, и другие противоэпилептические препараты)

Литература

Фармакокинетика

Greenblatt DJ, Harmatz JS, Englehardt N, et al. Pharmacokinetic determinants of dynamic differences among three benzodiazepine hypnotics. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:326.

Greenblatt DJ, Shader RI, Koch-Weser J. Slow absorption of intramuscular chlordiazepoxide. N Engi J Med 1974; 291:1116.

Saizman C, Shader RI, Greenblatt DJ, et al. Long vs. short half-life benzodiazepines in the elderly. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:293.

Scavone JM, Greenblatt DJ, Shader RI. Alprazolam kinetics following sublingual and oral administration. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:332.

Механизм действия

Levitan ES, Schofield PR, Burt DR, et al. Structural and functional basis for GABA A receptor heterogeneity. Nature 1988; 335:76.

Pritchett DB, Sontheimer H, Shivers B, et al. Importance of a novel GABA A receptor subunit for benzodiazepine pharmacology. Nature 1989; 338:582.

Показания

Тревога

Davidson JRT, Potts N, Richichi E, et al. Treatment of social phobia with clonazenam and placebo. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:423.

Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: II. Efficacy in anxious outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:79.

Nagy LM, Krystal JH, Woods SW, et al. Clinical and medication outcome after short-term alprazolam and behavioral group treatment in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:993.

Rosenbaum JF, Moroz G, Bowden CL. Clonazepam in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a dose-response study of efficacy, safety, and discontinuance. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:390.

Tesar GE, Rosenbaum JF, Pollack MH, et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of clonazepam and alprazolam for panic disorder. J Clin Psychiatry 1991; 52:69.

Депрессия

Lipman RS, Covi L, Rickels K, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: I. Efficacy in depressed outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:68.

Rickels K, Chung HR, Csanalosi IB, et al. Alprazolam, diazepam, imipramine, and placebo in outpatients with major depression. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:862.

Бессонница

Dement WC. The proper use of sleeping pills in the primary care setting. J Clin Psychiatry 1992; 53:50.

Gillin JC, Byerly WF. The diagnosis and management of insomnia. N Engl J Med 1990; 332:239.

Gillin JC, Spinweber CL, Johnson LC. Rebound insomnia: a critical review. J Clin Psychopharmacol 1989; 9:161.

Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151:1172.

Nishino S, Dement WC. Neuropharmacology of sedative-hypnotics and central nervous system stimulants is sleep medicine. Psychiatr Clin North Am Annu Drug Ther 1998; 5:85.

Алкогольная абстиненция

Saitz R, Mayo-Smith MF, Robert MS, et al. Individualized treatment for alcohol withdrawal: a randomized double-blind controlled trial. JAMA 1994; 272:519.

Применение клоназепама при мании

Aronson ТА, Shukia S, Hirschkowitz J. Clonazepam treatment of five lithium-refractory patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 1989; 146:77.

Sachs GA, Rosenbaum JF, Jones L. Adjunctive clonazepam for maintenance treatment of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1990; 10:42.

Применение бензодиазепинов при психотических расстройствах

Modell JG, Lenox RH, Weiner S. Inpatient clinical trial of lorazepam for the management of manic agitation. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:109.

Wolkowitz OM, Pickar D. Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal. Am J Psychiatry 1991; 148:714.

Кататония

Salam SA, Pillai AK, Beresford TP. Lorazepam for psychogenic catatonia. Am J Psychiatry 1987; 144:1082.

Применение

Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:175.

Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:161.

Токсичность

Scharf MB, Khosla N, Brocker N, et al. Differential amnestic properties of short- and long-acting benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1984; 45:51.

Sunter JP, Bal TS, Cowan WK. Three cases of fatal triazolam poisoning. BMJ 1988; 297:719.

Зависимость и злоупотребление

American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association , 1990.

Ciraulo DA, Sands BF, Shader RI. Critical review of liability for benzodiazepine abuse among alcoholics. Am J Psychiatry 1988; 145:1501.

Sellers EM, Schneiderman JF, Romach MK, et al. Comparative drug effects and abuse liability of lorazepam, buspirone, and secobarbital in nondependent subjects. J Clin Psychopharmacol 1992; 12:79.

Weintraub M, Singh S, Byrne L, et al. Consequences of the 1989 New York State triplicate benzodiazepine prescription regulations. JAMA 1991; 266:2392.

Отмена препаратов

Fyer AJ, Liebowitz MR, German JM, et al. Discontinuation of alprazolam treatment in panic patients. Am J Psychiatry 1987; 144:303.

Rickels K, Case WG, Schweizer E, et al. Long-term benzodiazepine users 3 years after participation in a discontinuation program. Am J Psychiatry 1991; 148:757.

Roy-Byrne PP, Dager SR, Cowley DS, et al. Relapse and rebound following discontinuation of benzodiazepine treatment of panic attacks: alprazolam versus diazepam. Am J Psychiatry 1989; 146:860.

Применение в пожилом возрасте

Ray WA, Griffin MR, Downey W. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989; 262:3303.

Применение в детском возрасте

Laegrid L, Olegard R, Wahlstrom J, et al. Abnormalities in children exposed to benzodiazepines in utero. Lancet 1987; 1:108.

Rosenberg L, Mitchell AA, Parsells JL, et al. Lack of relation of oral clefts to diazepam use during pregnancy. N Engi J Med 1983; 309:1282.

Буспирон

Grady ТА, Pigott ТА, L"Heureux F, et al. Double-blind study of adjuvant buspirone for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1993; 150:819.

Kranzler HR, Burleson JA, Del Boca FK, et al. Buspirone treatment of anxious alcoholics. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:720.

Бензодиазепины представляют собой класс психотропных препаратов, основной химической структуры которых является слияние бензольного и диазепинового колец. Первый такой препарат, хлордиазепоксид (Либриум) был открыт Лео Стернбахом случайно в 1955 году, и был выведен на рынок компанией Hoffmann–La Roche в 1960 году. Начиная с 1963 года, компания также выпускает на рынок бензодиазепин . В 1977 году бензодиазепины были наиболее часто предписываемыми лекарственными средствами в глобальном масштабе. Бензодиазепины усиливают действие нейротрансмиттера на рецепторе ГАМКА, вызывая седативное, снотворное, анксиолитическое (успокаивающее), противосудорожное и миорелаксирующее действие. Высокие дозы многих кратковременно действующих бензодиазепинов могут также вызывать антероградную амнезию и диссоциацию. Эти свойства делают бензодиазепины полезными в лечении тревоги, бессонницы, возбуждения, судорог, мышечных спазмов и синдрома отмены алкоголя. Бензодиазепины также применяются в качестве премедикации при медицинских или стоматологических процедурах. Бензодиазепины бывают короткого, среднего и длительного действия. Бензодиазепины краткосрочного и среднесрочного действия являются предпочтительными для лечения бессонницы; бензодиазепины более длительного действия рекомендуются для лечения тревоги. Бензодиазепины, как правило, считаются безопасными и эффективными средствами при краткосрочном использовании, хотя иногда при их применении могут развиваться когнитивные нарушения и парадоксальные эффекты, такие как агрессия или поведенческая расторможенность. У меньшинства людей могут наблюдаться парадоксальные реакции, такие как усиление тревожности и паника. Долгосрочное использование бензодиазепинов – спорный момент, поскольку существует риск негативных психологических и физических эффектов, снижения эффективности, развития физической зависимости и синдрома отмены. Из-за побочных эффектов, связанных с долгосрочным использованием бензодиазепинов, отмена бензодиазепинов, в целом, приводит к улучшению физического и психического здоровья. Пожилые люди подвергаются повышенному риску краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов бензодиазепинов, и в результате все бензодиазепины входят в Список Beers в качестве лекарств, не подходящих к применению в пожилом возрасте. Безопасность применения бензодиазепинов во время беременности также является спорным вопросом. Хотя бензодиазепины не являются сильными тератогенами, в этом вопросе остается некоторая неопределенность, поскольку неизвестно, могут ли они вызывать расщепление нёба у небольшого числа младенцев и возникают ли нейроповеденческие эффекты в результате внутриутробного воздействия бензодиазепинов; известно, что бензодиазепины вызывают симптомы абстиненции у новорожденного. Возможна передозировка бензодиазепинов вплоть до комы. Тем не менее, эти препараты гораздо менее токсичны, чем их предшественники, и прием бензодиазепинов редко приводит к смерти, если их не смешивают с другими веществами; однако, в сочетании с другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС), такими как и опиоиды, потенциал для токсичности и смертельной передозировки возрастает. Бензодиазепины часто неправильно и принимают в сочетании с другими препаратами, вызывающими зависимость.

Медицинское применение

Бензодиазепины обладают седативным, снотворным, анксиолитическим, противосудорожным и амнестическим действием, а также являются мышечными релаксантами. Бензодиазепины применяют по различным показаниям, таким как алкогольная зависимость, судороги, беспокойство, паника, возбуждение, бессонница. Чаще всего их вводят перорально; однако, они также могут вводиться внутривенно, внутримышечно или ректально . В общем, бензодиазепины хорошо переносятся и являются безопасными и эффективными лекарственными средствами, применяемыми в краткосрочной перспективе при широком диапазоне медицинских показаний. У человека может развиться толерантность к эффектам бензодиазепинов, кроме того, существует риск развития зависимости и абстинентного синдрома после прекращения приёма. Эти факторы, в сочетании с другими возможными побочными эффектами после длительного использования, такими как психомоторные, когнитивные нарушения или ухудшение памяти, ограничивают их долгосрочное применение. Последствия долгосрочного использования или неправильного использования бензодиазепинов включают развитие или ухудшение когнитивного дефицита, депрессию и тревогу.

Паническое расстройство

Из-за их эффективности, переносимости и быстрого начала анксиолитического действия, бензодиазепины часто используются для лечения , связанной с . Однако, существуют разногласия среди экспертных органов в отношении долгосрочного использования бензодиазепинов для лечения панического расстройства. Взгляды на этот счет варьируются. Некоторые считают, что бензодиазепины не являются эффективными в долгосрочной перспективе средствами , и что их следует применять только для лечения резистентных к лечению случаев, а другие – что они эффективны в долгосрочной перспективе. Руководящие принципы Американской психиатрической ассоциации (АПА) отмечают, что, в целом, бензодиазепины хорошо переносятся и их использование в ходе начального этапа лечения панического расстройства поддерживается многочисленными контролируемыми испытаниями. АПА утверждает, что нет достаточных доказательств для рекомендации какого-либо одного среди установленных средства для лечения панического расстройства. Выбор при лечении между бензодиазепинами, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина, трициклическими антидепрессантами и психотерапией должен быть основан на истории болезни пациента, его предпочтениях и других индивидуальных особенностях. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, будут лучшим выбором фармакотерапевтического лечения для многих пациентов с паническим расстройством, но бензодиазепины также часто используются по такому показанию. Некоторые исследования показывают, что эти препараты все еще используются с большей частотой, чем СИОЗС. Одним из преимуществ бензодиазепинов является то, что они облегчают симптомы тревоги гораздо быстрее, чем , и, следовательно, могут быть предпочтительны для пациентов, у которых важнейшим моментом является быстрое подавление симптомов. Тем не менее, это преимущество сводится на нет возможностью развития зависимости от бензодиазепинов. АПА не рекомендует бензодиазепины лицам с симптомами депрессии или недавней историей злоупотребления психоактивными веществами. В руководящих принципах АПА утверждается, что фармакотерапия панического расстройства должна продолжаться в течение, по меньшей мере, одного года, и что клинический опыт поддерживает длительное лечение бензодиазепинами для предотвращения рецидива. Несмотря на проблемы, связанные с толерантностью к бензодиазепинам и симптомами абстиненции после прекращения приёма, нет никаких доказательств, поддерживающих значительное увеличение дозы у пациентов, использующих бензодиазепины в долгосрочной перспективе. У многих таких больных, постоянные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет. Руководства, выпущенные Национальным институтом здравоохранения и клинического мастерства (NICE) Великобритании, приводят к иному выводу. В них ставится под сомнение достоверность исследований, которые не были плацебо-контролируемыми. Основываясь на результатах только плацебо-контролируемых исследований, в руководстве не рекомендуется применение бензодиазепинов сроком, превышающим две-четыре недели, поскольку к ним стремительно развивается толерантность и физическая зависимость, а симптомы абстинентного синдрома, включая тревогу, развиваются по прошествии шести недель или более после использования. Тем не менее, бензодиазепины продолжают выписывать для долгосрочного лечения тревожных расстройств. Несмотря на то, что в качестве первой линии лечения используют конкретные антидепрессанты и психологические методы лечения, противосудорожный препарат указывается в качестве второй или третьей линии лечения и подходит для длительного применения. NICE заявил, что долгосрочное использование бензодиазепинов для лечения панического расстройства с агорафобией или без неё является нелицензированным указанием, не имеет долгосрочной эффективности, и, следовательно, не рекомендуется клиническими методическими рекомендациями. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия, рекомендуется в качестве первой линии лечения панического расстройства; было установлено, что использование бензодиазепинов снижает терапевтическую целесообразность таких методов. Бензодиазепины, как правило, применяются перорально; однако, очень редко лоразепам или могут вводиться внутривенно при лечении панических атак.

Генерализованное тревожное расстройство

Бензодиазепины являются эффективными для краткосрочного управления симптомами (ГТР), но не являются эффективными в плане долгосрочного улучшения в целом. По данным Национального института здравоохранения и клинического мастерства (NICE), при необходимости бензодиазепины могут применяться для непосредственного контроля ГТР. Тем не менее, их следует, как правило, принимать не дольше 2-4 недель. Единственные лекарства, которые NICE рекомендует для долгосрочного управления ГТР – это антидепрессанты. Точно так же, Канадская психиатрическая ассоциация (КПА) рекомендует бензодиазепины алпразолам, лоразепам бромазепам, и диазепам только в качестве выбора второй линии, в том случае, если лечение двумя различными антидепрессантами оказалась неудачным. Несмотря на то, что бензодиазепины являются агентами второй линии, они могут быть использованы в течение ограниченного времени для облегчения сильной тревоги и возбуждения. КПА отмечает, что после 4-6 недель эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в облегчении пассивного беспокойства, основного симптома ГТР. Тем не менее, в некоторых случаях, длительное лечение бензодиазепинами в качестве дополнения к антидепрессантам может быть оправдано. Обзор 2015 год показал, что фармакотерапия является более эффективной, чем терапевтические беседы. Лекарства, обладающие полезным действием при ГТР, включают ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, бензодиазепины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Бессонница

Бензодиазепины могут быть полезны для краткосрочного лечения бессонницы. Их использование сроком более 2-4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно принимать бензодиазепины с перерывами и в минимальной эффективной дозе. Они снижают количество проблем, связанных со сном, сокращая время, проводимое в постели перед наступлением сна, продлевая время сна, и, в целом, уменьшая бессонницу. Тем не менее, они ухудшают качество сна, увеличивая продолжительность лёгкого сна и уменьшая время глубокого сна. Другими недостатками снотворных средств, включая бензодиазепины, являются возможное развитие толерантности к их эффектам, бессонница после окончания приема, а также уменьшение фазы медленного сна и период абстиненции, типичными симптомами которого является бессонница и длительный период беспокойства и возбуждения. Списки бензодиазепинов, утвержденных для лечения бессонницы, довольно схожи в большинстве стран мира, однако бензодиазепины, официально признанные в качестве снотворных средств первой линии, выписываемых для лечения бессонницы, сильно отличаются в разных странах. Бензодиазепины более длительного действия, такие как нитразепам и диазепам, имеют остаточные эффекты, которые могут накапливаться на следующий день, благодаря чему такие средства не рекомендуются. Не ясно, будут ли новые лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эти две группы препаратов имеют аналогичную эффективность. По данным американского Агентства по здравоохранению и качеству исследований, косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты от бензодиазепинов могут встречаться примерно в два раза чаще, чем от небензодиазепинов. Некоторые специалисты предлагают использовать небензодиазепины преимущественно в качестве первой линии долгосрочного лечения бессонницы. Тем не менее, Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства Великобритании (NICE) не нашел убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неверно сравнивали в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было проведено ни одного исследования по сравнению Z-препаратов короткого действия с соответствующими дозами бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовало выбирать снотворные средства на основе стоимости и предпочтений пациента. Пожилым людям стоит использовать бензодиазепины для лечения бессонницы только в том случае, если другие методы лечения оказались неэффективными. При использовании бензодиазепинов, пациенты, их опекуны и врач должны обсудить повышенный риск для здоровья, связанный с приемом бензодиазепинов, в том числе данные о двукратном увеличении риска дорожных аварий среди пациентов, которые водят автомобиль, а также риск падений и перелома шейки бедра среди всех пожилых пациентов.

Судороги

Длительные судорожные эпилептические припадки – это неотложное состояние, требующее медицинской помощи, с которым, как правило, можно эффективно бороться путем введения быстродействующих бензодиазепинов, которые являются сильными противосудорожными средствами. В условиях стационара, внутривенное введение клоназепама, лоразепама и диазепама является выбором первой линии, клоназепама – из-за его сильного и более мощного противосудорожного действия, диазепама – из-за более быстрого начала действия и лоразепама – из-за более длительного срока действия. Во внебольничных условиях, внутривенное введение непрактично, поэтому диазепам применяют ректально или мидазолам (в последнее время) буккально, при этом предпочтение оказывается мидазоламу, так как его проще принимать и такое применение более социально приемлемо. Когда бензодиазепины впервые были введены в медицинскую практику, их широко использовали для лечения всех форм эпилепсии. Однако, при продолжительном использовании этих препаратов у пациентов развивалась сонливость и толерантность. В настоящее время ни один препарат из этого класса не считается выбором первой линии для долгосрочного лечения эпилепсии. Клобазам широко используется по всему миру в клиниках для лечения эпилепсии, а клоназепам популярен в Нидерландах, Бельгии и Франции. В 2011 году он был одобрен для использования в Соединенных Штатах. В Великобритании, и клобазам, и клоназепам являются выбором второй линии для лечения многих форм эпилепсии. Клобазам также полезен для краткосрочной профилактики судорог и менструальной эпилепсии. Прекращение приема бензодиазепинов после длительного использования при эпилепсии требует принятия дополнительных мер осторожности из-за риска судорог, связанных с абстиненцией. Таким образом, дозу следует постепенно снижать в течение шести месяцев или дольше.

Алкогольная абстиненция

Хлордиазепоксид является наиболее часто используемым бензодиазепином при алкогольной детоксикации, но в качестве альтернативы может быть использован диазепам. Эти препараты используются для детоксикации лиц, имеющих мотивацию бросить пить, и их прописывают на короткий промежуток времени, чтобы уменьшить риск развития толерантности и зависимости к бензодиазепину. Бензодиазепины с более длинным периодом полувыведения облегчают процесс детоксикации, и опасный (потенциально летальный) синдром отмены алкоголя менее вероятен. С другой стороны, бензодиазепины короткого действия сами могут спровоцировать эпилептические припадки, и, следовательно, не рекомендуются для детоксикации в амбулаторных условиях. Оксазепам и лоразепам часто используются у пациентов, имеющих риск накопления препарата в организме, в частности, у пожилых людей и лиц с циррозом печени, потому что они метаболизируются не так, как другие бензодиазепины, через глюкуронизацию. Бензодиазепины являются предпочтительным выбором в лечении синдрома отмены алкоголя, в частности, для профилактики и лечения опасных осложнений в виде приступов и для подавления тяжелого бреда. Лоразепам является единственным бензодиазепином с предсказуемой внутримышечной абсорбцией и самым эффективным бензодиазепином для профилактики и борьбы с острыми припадками.

Беспокойство

Бензодиазепины иногда используются при лечении острого беспокойства, так как они вызывают быстрое и заметное или умеренное облегчение симптомов тревоги у большинства людей; однако, их не рекомендуется принимать сроком, превышающим 2-4 недели, из-за риска развития толерантности и зависимости и отсутствия долгосрочной эффективности. Что касается бессонницы, они также могут быть использованы на нерегулярной основе (приниматься «по мере необходимости»), например, в случаях чрезмерной тревожности. По сравнению с другими методами фармакологического лечения, бензодиазепины в два раза увеличивают риск рецидива основного заболевания после прекращения их использования. Для длительного лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуются психологические методы лечения и другие фармакологические методы лечения. Антидепрессанты имеют более высокие показатели ремиссии и, в целом, являются безопасными и эффективными в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Другие показания

Бензодиазепины часто принимаются по широкому диапазону показаний:

Они могут быть очень полезны в реанимации для успокоения пациентов с искусственной вентиляцией лёгких или находящихся в состоянии крайнего стресса. В этой ситуации следует внимательно следить за пациентом из-за риска случайного угнетения дыхания, и иметь наготове средства, применяемые при передозировке бензодиазепинов.

Бензодиазепины являются эффективными лекарствами при приеме для снижения беспокойства за пару часов до операции. Они также производят амнезию, которая может быть полезной, так как пациенты не будут в состоянии запомнить неприятные моменты, связанные с медицинскими процедурами. Они также используются пациентами, страдающими «зубной фобией» (страхом посещения стоматолога), а также при некоторых глазных процедурах, таких как рефракционная хирургия, однако такое использование является спорным и рекомендуется только в крайних случаях. Мидазолам наиболее часто назначают для такого использования из-за его сильного седативного действия и быстрого времени восстановления, а также из-за его водорастворимости, благодаря чему снижается боль при инъекции. Иногда используются диазепам и лоразепам. Лоразепам обладает выраженными амнестическими свойствами и применяется, если требуется амнезия.

Бензодиазепины хорошо известны тем, что являются сильными мышечными релаксантами и могут быть полезны при лечении мышечных спазмов, однако по отношению к этим эффектам часто развивается толерантность. Баклофен или тизанидин иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. Тизанидин обладает превосходной переносимостью по сравнению с диазепамом и баклофеном.

Бензодиазепины также используются для лечения острой паники, вызванной галлюциногенной интоксикацией. Бензодиазепины также используются для успокоения в случае сильного волнения и, при необходимости, могут быть даны путем внутримышечной инъекции. Они могут быть эффективными при кратковременном лечении неотложных психиатрических ситуаций, таких как острый психоз при или мании, вызывая быстрое расслабление и седацию до того момента, пока не подействует или нейролептики. Лоразепам используется наиболее часто, но иногда при остром психозе или мании назначают клоназепам; их долгосрочное использование не рекомендуется из-за риска развития зависимости.

Клоназепам – это бензодиазепин, используемый для лечения многих форм парасомнии. Пациенты с поведенческим расстройством в фазе сна с быстрым движением глаз хорошо реагируют на низкие дозы клоназепама. Синдром беспокойных ног можно лечить с помощью клоназепама в качестве третьей линии лечения линия, поскольку использование клоназепама по этому показанию все еще исследуется.

Бензодиазепины иногда используются для лечения , хотя они, как правило, считаются неэффективными по этому показанию; в одном небольшом исследовании, однако, была показана их эффективность . Бензодиазепины можно рассматривать как вариант лечения в резистентных к лечению случаях.

Нейролептики, как правило, являются первой линией лечения бреда; однако, в том случае, если бред вызван отменой алкоголя или седативных снотворных средств, бензодиазепины являются препаратами первой линии.

Существует ряд доказательств, что низкие дозы бензодиазепинов снижают негативные последствия электросудорожной терапии.

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и мышечно-релаксирующим действием. Они включают сонливость, головокружение, снижение внимания и концентрации. Снижение координации может привести к падениям и травмам, в частности, у пожилых людей. Другим результатом их применения является снижение навыков вождения и повышение вероятности дорожно-транспортных происшествий. Снижение либидо и проблемы с эрекцией являются распространенным побочным эффектом бензодиазепинов. Может наблюдаться депрессия и расторможенность. При внутривенном применении могут возникнуть гипотония и угнетение дыхания (гиповентиляция). Менее распространенные побочные эффекты включают тошноту и изменения аппетита, ухудшение зрения, спутанность сознания, эйфорию, деперсонализацию и ночные кошмары. Были описаны случаи гепатотоксичности, однако это происходит очень редко.

Парадоксальные эффекты

Иногда прием бензодиазепинов связан с парадоксальными реакциями, такими как усиление судорог при эпилепсии, агрессия, жестокость, импульсивность, раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции объясняются в качестве следствия расторможенности и последующего потеря контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции в целом наблюдаются редко, их частота возникновения ниже 1% и близка к плацебо. Тем не менее, с большей частотой они происходят у наркоманов, лиц с пограничным расстройством личности, детей и пациентов, принимающих высокие дозы препаратов. У этих групп пользователей, проблемы импульсного контроля являются, пожалуй, наиболее важным фактором риска, связанного с расторможенностью. Значительные риски также связаны с проблемами обучаемости и неврологическими расстройствами. Большинство случаев расторможенности связаны с применением высоких доз мощных бензодиазепинов. Парадоксальные эффекты могут также наблюдаться в результате хронического применения бензодиазепинов.

Когнитивные эффекты

Краткосрочное использование бензодиазепинов отрицательно сказывается на процессах познания, особенно – на процессах, связанных с образованием и консолидацией воспоминаний о новой информации и может вызвать полную антероградную амнезию. Тем не менее, исследователи придерживаются противоположного мнения относительно эффектов длительного применения бензодиазепинов. Одна из точек зрения состоит в том, что многие краткосрочные эффекты продолжаются в долгосрочной перспективе и могут даже усилиться, и не прекращаются после прекращения использования бензодиазепинов. Еще одна точка зрения состоит в том, что когнитивные нарушения у хронических пользователей бензодиазепинов наблюдаются только в течение короткого периода после введения дозы, или что причиной этого когнитивного дефицита является тревожное расстройство. При отсутствии фундаментальных исследований, предыдущая точка зрения поддерживается мета-анализом 13 небольших исследований от 2004 года. Этот мета-анализ показал, что длительное применение бензодиазепинов связано с от умеренных до крупных побочных эффектов на все области познания, при этом наиболее часто обнаруживается нарушение зрительно-пространственной памяти. Некоторые из других зарегистрированных нарушений включают снижение IQ, зрительно-моторной координации, обработки информации, нарушение вербального обучения и концентрации. Авторы этого мета-анализа и рецензент отмечают, что этот мета-анализ имеет ограниченную применимость, поскольку испытуемые были взяты в основном из клиник по лечению наркозависимости; не были приняты во внимание препараты, применяемые наряду с бензодиазепинами, употребление алкоголя, и психические расстройства; некоторые из включенных в мета-анализ исследований включают в себя измерения познавательных способностей во время периода отмены.

Долгосрочные эффекты

Долгосрочные последствия использования бензодиазепинов могут включать в себя когнитивные нарушения, а также аффективные и поведенческие проблемы. Человек может также испытывать чувство потрясения, затруднения при попытках конструктивного мышления, потерю сексуального желания, агорафобию и социофобию, повышение тревожности и депрессии, потерю интереса в досуге и хобби, и неспособность испытывать или выражать чувства. Не у всех пациентов, однако, возникают проблемы при долгосрочном использовании бензодиазепинов. Кроме того, может наблюдаться измененное восприятие себя, окружающей среды и отношений.

Толерантность, зависимость и абстинентный синдром

Основная проблема длительного использования бензодиазепинов связана с развитием толерантности и зависимости. Толерантность проявляется в снижении фармакологического эффекта, которое сравнительно быстро развивается в отношении успокоительного, снотворного, противосудорожного и миорелаксирующего действия бензодиазепинов. Толерантность к противотревожному действию развивается более медленно. Некоторые данные свидетельствуют о постоянной эффективности по истечении от четырех до шести месяцев использования. В общем, толерантность к амнезийным эффектам не развивается. Однако, существуют споры относительно толерантности к анксиолитическим эффектам, поскольку имеются доказательства того, что бензодиазепины сохраняют свою эффективность при длительном приеме и противоположные доказательства, полученные из систематического обзора литературы, о том, что толерантность к бензодиазепинам возникает достаточно часто, а также некоторые доказательства того, что долгосрочное использование может быть связано с усилением тревоги. Вопрос о толерантности к амнезийному действию бензодиазепинов также остается неразрешенным. Некоторые данные свидетельствуют о том, что у пользователей развивается частичная толерантность и что «нарушения памяти ограничиваются коротким промежутком времени в течение 90 минут после каждой дозы». Прекращение использования бензодиазепинов или резкое снижение дозы, даже после относительно короткого курса лечения (от трех до четырех недель), может привести к двум группам симптомов – синдрому отмены и абстиненции. Симптомы синдрома отмены связаны с возвращением симптомов, от которых назначалось лечение пациенту, но которые проявляются на этот раз в больших масштабах, чем раньше. Симптомы абстинентного синдрома – это новые симптомы, наблюдаемые при прекращении приема бензодиазепинов. Они являются основным признаком физической зависимости.

Симптомы абстинентного синдрома и управление ими

Наиболее частые симптомы абстинентного синдрома после окончания употребления бензодиазепинов – бессонница, проблемы с желудком, тремор, возбуждение, боязливость и мышечные спазмы. Менее частые последствия включают раздражительность, потливость, деперсонализацию, дереализацию, повышенную чувствительность к раздражителям, депрессию, суицидальное поведение, психоз, судороги и делирий. Тяжелые симптомы обычно возникают в результате резкого или чрезмерно быстрого прекращения приёма. Резкая абстиненция может быть опасна, поэтому рекомендуется постепенное снижение дозы. Симптомы могут также возникать и при постепенном уменьшении дозировки, но, как правило, являются менее серьезными и могут сохраняться как часть длительного абстинентного синдрома в течение нескольких месяцев после прекращения приёма бензодиазепинов. Около 10% пациентов будут испытывать заметный и длительный абстинентный синдром, сохраняющийся в течение многих месяцев или, в некоторых случаях, года или дольше. Затянувшиеся симптомы, как правило, напоминают симптомы, наблюдаемые во время первых двух месяцев абстиненции, но со временем они обычно проявляются уже не так остро. Такие симптомы постепенно снижаются и, в конце концов, исчезают совсем. Считается, что бензодиазепины связаны с серьезной и травматической абстиненцией; однако, это в значительной степени связано с тем, что процесс абстиненции плохо контролируется. Слишком быстрое прекращение приема бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома отмены и снижает эффективность лечения. Наиболее эффективным способом управления абстинентным синдромом является медленное и постепенное прекращение их использования и, если это указано врачом, психологическая поддержка. Считается, что для завершения абстинентного синдрома требуется от четырех недель до нескольких лет. Предполагалось, что абстиненция длится менее шести месяцев, однако на это влияют такие факторы, как дозировка и тип бензодиазепинов, причины приема, образ жизни, личность больного, действие окружающей среды и поддержка со стороны близких. Абстинентный синдром может продолжаться в течение года или более. Абстиненция лучше всего контролируется путем перевода физически зависимого пациента на эквивалентную дозу диазепама, потому что этот препарат имеет самый длинный период полураспада среди всех бензодиазепинов, метаболизируется в активные метаболиты длительного действия и доступен в таблетках низкой потенции, которые могут быть поделены на четыре дозы. Еще одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет еще больше уменьшить дозу. Хлордиазепоксид, который также имеет длительный период полувыведения и активные метаболиты длительного действия, может быть использован в качестве альтернативы. Одновременное использование небензодиазепинов и бензодиазепинов противопоказано, поскольку эти типы препаратов могут вызвать перекрестную толерантность и зависимость. Алкоголь также является веществом, имеющим перекрестную толерантность с бензодиазепинами и является более токсичным для организма, и, таким образом, пациентам необходимо проявлять осторожность, дабы избежать замены одной зависимости на другую. Во время абстиненции стоит по возможности избегать применения фторхинолоновых антибиотиков; они вытесняют бензодиазепины с их участка связывания и снижают функцию ГАМК и, таким образом, могут усугубить симптомы абстиненции. Прием нейролептиков также не рекомендуются в ходе бензодиазепиновой абстиненции (или при абстиненции от других депрессантов ЦНС), особенно клозапина, оланзапина или низкоактивных фенотиазинов, например, аминазина, так как они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект абстиненции; при их использовании следует применять крайнюю осторожность. Абстиненция после долгосрочного приема бензодиазепинов имеет благоприятные последствия для большинства пациентов. Прекращение приема бензодиазепинов у долгосрочных пользователей приводит к улучшению физического и психического здоровья, особенно у пожилых людей, однако некоторые долгосрочные пользователи сообщают о положительных эффектах при продолжении приема бензодиазепинов, что может связано с подавлением эффектов абстиненции.

Передозировка

Несмотря на то, что бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке, чем их предшественники барбитураты, из использование тоже может быть связано с риском передозировки. Сами по себе, они редко вызывают тяжелые осложнения при передозировке. Статистика по Англии показала, что бензодиазепины были ответственны за 3,8% смертей в результате отравления одним препаратом. Тем не менее, сочетание этих препаратов с алкоголем, опиатами или трициклическими антидепрессантами заметно повышает их токсичность. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов и могут получить отравление даже просто в результате их долгосрочного использования. Различные бензодиазепины имеют разную токсичность; темазепам представляется наиболее токсичным при передозировке и при использовании с другими препаратами. Симптомы передозировки бензодиазепинами могут включать в себя сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотонию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца. Существует «противоядие» при передозировке бензодиазепинов – препарат (Anexate). Его использование в качестве антидота не рекомендуется на регулярной основе из-за высокого риска повторной седации и судорог. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 пациентов, 4 пациента пострадали от серьезных неблагоприятных эффектов и у 61% наблюдалась повторная седация после использования флумазенила. Имеются многочисленные противопоказания к его применению. Он противопоказан пациентам с историей долгосрочного использования бензодиазепинов, а также пациентам, принявшим вещество, снижающее судорожный порог или способное вызвать аритмию, а также лицам с отклонениями в показателях жизнедеятельности организма. Одно исследование показало, что только 10% пациентов с бензодиазепиновой передозировкой, являются подходящими кандидатами для лечения флумазенилом.

Противопоказания

Из-за своего миорелаксирующего действия, бензодиазепины могут вызвать угнетение дыхания у восприимчивых лиц. По этой причине, они противопоказан людям, страдающим миастенией, апноэ сна, бронхитом и ХОБЛ. Требуется соблюдать осторожность при использовании бензодиазепинов у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за риска парадоксальных реакций. В случае клинической депрессии, бензодиазепины могут спровоцировать суицидальные тенденции и иногда используются для суицида. Лица с историей злоупотребления алкоголем, опиоидами и барбитуратами должны избегать использования бензодиазепинов, поскольку взаимодействие этих препаратов опасно для жизни.

Беременность

В Соединенных Штатах, Управление по безопасности пищевых продуктов и медикаментов классифицировало бензодиазепины в категорию D или Х, что означает, что они имеют потенциал для вреда плоду в утробе матери. Воздействие бензодиазепинов во время беременности связано с немного повышенным (с 0,06 до 0,07%) риском расщепления нёба у новорожденных. Этот вывод считается спорным, поскольку некоторые исследования не находят связи между использованием бензодиазепинов и расщеплением нёба. Их использование будущими матерями незадолго до родов может привести к синдрому Оппенгейма у младенцев, при этом новорожденные будут страдать от гипотонии, гипотермии, летаргии, затруднений дыхания и кормления. Случаи неонатального синдрома отмены были описаны у детей, подвергаемых хроническому воздействию бензодиазепинов в период внутриутробного развития. Этот синдром может быть трудно диагностировать, поскольку он начинается через несколько дней после родов, например, через 21 день в случае хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор, гипертонию, гиперрефлексию, гиперактивность и рвоту и могут длиться до трех до шести месяцев. Снижение дозы во время беременности может уменьшить тяжесть синдрома. Во время беременности рекомендуется принимать более безопасные бензодиазепины, такие как диазепам или хлордиазепоксид. Потенциально более вредными бензодиазепинами считаются темазепам или триазолам. Использование наиболее низкой эффективной дозы в течение как можно меньшего периода времени сводит к минимуму риски для будущего ребенка.

Пожилые люди

Для пожилых людей, бензодиазепины приносят больше вреда, чем пользы. Пожилые люди входят в группу повышенного риска развития зависимости и более чувствительны к неблагоприятным эффектам бензодиазепинов, таким как проблемы с памятью, седация в дневное время, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений, а также повышенный риск переломов бедра. Эффекты бензодиазепинов и последствия бензодиазепиновой зависимости у пожилых людей в долгосрочной перспективе могут напоминать слабоумие, депрессию или тревогу. Негативные эффекты препаратов имеют тенденцию постепенно ухудшаться со временем. Побочные эффекты, связанные с ухудшением когнитивной функции, могут быть ошибочно приняты за последствия старости. Преимущества абстиненции включают улучшение когнитивных навыков, реакции, мобильности, снижение рисков, связанных с несдержанностью, а также снижение риска падений и переломов. Постепенное снижение дозы бензодиазепинов осуществляется одинаково успешно как у пожилых людей, так и у молодых. Бензодиазепины следует назначать пожилым с осторожностью и только в низких дозах в течение короткого периода времени. Бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, такие как оксазепам и темазепам, являются более предпочтительными для пациентов пожилого возраста. Высокоактивные бензодиазепины алпразолам и триазолам и бензодиазепины длительного действия не рекомендуются для пожилых людей в связи с увеличением риска побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как и , и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. Длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных нарушений, но их связь с развитием деменции остается неясной. Связь истории использования бензодиазепинов в прошлом и снижением когнитивных способностей остается неисследованной. Некоторые исследования говорят о снижении риска когнитивного дефицита у бывших пользователей, в то время как другие не находят никакой связи, а третьи указывают на повышенный риск когнитивных нарушений. Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и в случае с антидепрессантами, имеется мало доказательств эффективности бензодиазепинов, хотя антипсихотические препараты показали некоторую пользу. Эффекты бензодиазепинов, связанные с ухудшением когнитивных функций, которые часто наблюдаются у пожилых людей, также могут ухудшать слабоумие.

Взаимодействия с другими веществами

Бензодиазепины могут по-разному взаимодействовать с некоторыми лекарственными препаратами. В зависимости от пути метаболизма, бензодиазепины могут быть разделены на две большие группы. Самая большая группа состоит из бензодиазепинов, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом для взаимодействия с другими препаратами. Другая группа включает бензодиазепины, которые метаболизируется через глюкуронидацию, такие как лоразепам, оксазепам и темазепам и взаимодействуют только с ограниченным числом веществ. Многие лекарства, в том числе оральные контрацептивы, некоторые антибиотики, антидепрессанты и противогрибковые средства, ингибируют ферменты цитохрома в печени. Они уменьшают скорость элиминации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к возможности чрезмерного накопления препарата в организме и усилению побочных эффектов. И наоборот, вещества, усиливающие ферменты цитохрома P450, такие как , антибиотик рифампицин, противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин, ускоряют выведение многих бензодиазепинов из организма и уменьшают их действие. Прием бензодиазепинов с алкоголем, опиоидами и другими депрессантами центральной нервной системы усиливает их действие. Это часто приводит к увеличению седации, нарушению координации движений, угнетению дыхания и другим побочным эффектам, которые могут быть смертельными. Антациды могут замедлить поглощение некоторых бензодиазепинов. Однако, этот эффект является незначительным.

Фармакология

Все бензодиазепины имеют похожую химическую структуру, и их воздействие на человека, в основном, производится путем аллостерической модификации конкретного вида нейротрансмиттерного рецептора, рецептора ГАМКА, что увеличивает общую проводимость этих ингибирующих каналов; это приводит к различным терапевтическим и побочным эффектам бензодиазепинов.

Общие типы

2-кето соединения: хлордиазепоксид, диазепам клоразепата, флуразепам, галазепам, празепам и др.

3-гидрокси соединения: лоразепам, лорметазепам, оксазепам, темазепам

7-нитро-соединения: клоназепам, флунитразепам, ниметазепам, нитразепам

соединения триазола: адиназолам, алпразолам, эстазолам, триазолам

имидазо соединения: климазолам, лопразолам, мидазолам

Химия

Термин «бензодиазепин» обозначает химическое название гетероциклической кольцевой системы, которая представляет собой объединение бензольной и диазепиновой кольцевых систем. В соответствии с номенклатурой Ганча - Видмана, диазепин представляет собой гетероцикл с двумя атомами азота пятью атомами углерода и максимально возможным количеством совокупных двойных связей. Префикс «бензо» указывает на бензольное кольцо, слитое с диазепиновым кольцом. Бензодиазепиновые препараты являются замещенными 1,4-бензодиазепинами, хотя химический термин может относиться ко многим другим соединениям, которые не обладают ценными фармакологическими свойствами. Различные бензодиазепиновые препараты имеют различные боковые группы, присоединенные к этой центральной структуре. Различные боковые группы влияют на связывание молекулы с рецептором ГАМК и модулируют её фармакологические свойства. Многие из фармакологически активных «классических» бензодиазепиновых лекарственных препаратов содержат подструктуру 5-фенил-1Н-бензо [е] диазепин-2 (3Н)-он. Бензодиазепины структурно имитируют обратные повороты белков, что во многих случаях дает им биологическую активность. Небензодиазепины также связываются с участком связывания бензодиазепинов на ГАМК-рецепторе и обладают сходными фармакологическими свойствами. В то время как небензодиазепины по определению структурно связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором, что объясняет их связывание с одним участком рецептора.

Механизм действия

Бензодиазепины действуют за счет увеличения эффективности естественного химического вещества в мозгу, ГАМК, уменьшая возбудимость нейронов. Это уменьшает взаимодействие между нейронами и, следовательно, оказывает успокаивающее действие на многие функции мозга. ГАМК регулирует возбудимость нейронов путем связывания с рецептором ГАМКА. Рецептор ГАМКА представляет собой белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов. Все рецепторы ГАМКА содержит ионный канал, который проводит ионы хлора через клеточные мембраны нейронов и два участка связывания с нейротрансмиттером гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), в то время как подмножество рецепторных комплексов ГАМК также содержат один участок связывания для бензодиазепинов. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом не изменяет связывания ГАМК. В отличие от других положительных аллостерических модуляторов, увеличивающих связывание лиганда, связывание бензодиазепина действует в качестве положительного аллостерического модулятора за счет увеличения общей проводимости ионов хлора через нейронную мембрану клеток, когда ГАМК уже связана со своим рецептором. Увеличение притока ионов хлора гиперполяризует мембранный потенциал нейрона. В результате этого увеличивается разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом и «выстреливание» нейрона менее вероятно. Различные подтипы ГАМКА рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга, и, следовательно, контролируют различные нейронные цепи. Следовательно, активация различных подтипов рецепторов ГАМКА бензодиазепинами может привести к различным фармакологическим действиям. С точки зрения механизма действия бензодиазепинов, они слишком похожи, чтобы делить их на отдельные категории, такие как анксиолитики или снотворные средства. Например, низкие дозы снотворных средств будут производить эффекты, связанные со снижением тревоги, а бензодиазепин, позиционируемый на рынке в качестве успокаивающего средства, будет при более высоких дозах вызывать сон. Подмножество ГАМКА рецепторов, которые также связываются с бензодиазепинами, называют бензодиазепиновыми рецепторами (BZR). Рецептор ГАМК представляет собой гетеромер, состоящий из пяти подразделений, наиболее распространенными из которых являются два альфа, два бета и одно гамма (α2β2γ). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α1-6, β1-3 и γ1-3). ГАМКА рецепторы, которые состоят из различных комбинаций подтипов субъединиц, имеют различные свойства, различно распределены в мозге и имеют различные фармакологические и клинические эффекты. Бензодиазепины связываются на поверхности альфа и гамма субъединиц на рецепторе ГАМК. Связывание также требует, чтобы альфа-субъединицы содержали остаток аминокислоты гистидина (то есть, α1, α2, α3 и α5, содержащие рецепторы ГАМКА). По этой причине, бензодиазепины не проявляют сродства к ГАМКА рецепторам, содержащим субъединицы а4 и а6 с остатком аргинина вместо гистидина. После связывания с бензодиазепиновым рецептором, бензодиазепиновый лиганд блокирует рецептор бензодиазепина в конформации, в которой он имеет больше сродства к нейромедиатору ГАМК. Это увеличивает частоту открытия соответствующего хлоридного ионного канала и гиперполяризует мембрану связанного нейрона. Усиливается ингибирующий эффект доступного ГАМК, что приводит к седативному и анксиолитическому действию. Например, лиганды с высокой активностью на а1 связаны с сильными снотворными эффектами, в то время как лиганды с более высоким сродством к рецепторам ГАМК, содержащим А2 и/или а3 субъединицы, имеют успокаивающую активность. Препараты бензодиазепинового класса также взаимодействуют с периферийными бензодиазепиновыми рецепторами. Периферийные бензодиазепиновые рецепторы присутствуют в периферических тканях нервной системы, глиальных клетках и, в меньшей степени, в центральной нервной системе. Эти периферийные рецепторы структурно не связаны и не зависят от ГАМК-рецепторов. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакции организма на травму. Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Было высказано предположение, что некоторые из противосудорожных, анксиолитических и миорелаксирующих эффектов бензодиазепинов могут быть частично опосредованы этим действием.

Фармакокинетика

Бензодиазепины могут быть разделены на три группы в зависимости от из периода полувыведения, то есть, времени, которое требуется организму для устранения половина дозы. Некоторые бензодиазепины имеют активные метаболиты длительного действия, такие как диазепам и хлордиазепоксид, которые метаболизируются в дезметилдиазепам. Дезметилдиазепам имеет период полувыведения 36-200 часов, а флуразепам, основной активный метаболит дезалкилфлуразепама, имеет период полувыведения 40-250 часов. Эти долго действующие метаболиты являются частичными агонистами.

соединения короткого действия имеют средний период полувыведения 1-12 часов. Если принимать их перед сном, эти препараты на утро проявляют некоторые остаточные эффекты. После прекращения их использования может развиться бессонница, а также дневные симптомы абстиненции, такие как тревога на следующий день при длительном использовании. Примерами являются бротизолам, мидазолам и триазолам.

соединения средней продолжительности действия имеют средний период полувыведения 12-40 часов. Они могут проявлять некоторые остаточные эффекты в первой половине дня, если используются в качестве снотворных средств. Бессонница, однако, является более распространенным побочным эффектом после прекращения использования бензодиазепинов средней продолжительности действия. Примерами являются алпразолам, эстазолам, флунитразепам, клоназепам, лоразепам лорметазепам, нитразепам и темазепам.

соединения длительного действия имеют период полувыведения 40-250 часов. Существует риск накопления этих соединений в организме у пациентов пожилого возраста и у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени, но они имеют пониженную тяжесть эффектов абстиненции и отмены. Примерами являются диазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.

История

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид (Либриум), был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время его работы в Hoffmann-La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства соединений, полученных изначально, были разочаровывающими, и Стернбах отказался от проекта. Два года спустя, в апреле 1957 года, сотрудник Эрл Ридер заметил «красивое» кристаллическое соединение, оставшееся после прекращения проекта, во время генеральной уборки в лаборатории. Это соединение, позже названное «хлордиазепоксид», не было испытано в 1955 году, потому что Стернбах фокусировался тогда на других вещах. Ожидая, что фармакологические результаты окажутся отрицательным и надеясь опубликовать результаты, связанные с химией соединения, исследователи представили вещество в стандартных тестах на животных. Тем не менее, соединение показало очень сильные седативные, противосудорожные и миорелаксирующие эффекты. Эти впечатляющие клинические результаты привели к скорому выведению вещества на рынки по всему миру в 1960 году под торговой маркой Либриум. В 1963 году Hoffmann-La Roche вывела на рынок диазепам под торговой маркой валиум, и на некоторое время два этих препарата имели наибольший коммерческий успех. Введение бензодиазепинов привело к снижению количества рецептов на барбитураты, и в 1970-х они были в значительной степени заменили седативные и снотворные препараты старого поколения. Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно возникли проблемы; в частности, в 1980-х годах стало очевидно, что прием этих препаратов связан с риском развития зависимости. Бензодиазепины имеют уникальную историю, потому что связаны с крупнейшим в истории групповым иском против производителей лекарственных средств в Великобритании с участием 14000 пациентов и 1800 юридических фирм, заявлявших, что производители знали о потенциале развития зависимости, но намеренно скрыли эту информацию от врачей. В то же время, пациентами было подано 117 исков на врачей общей практики и 50 – на органы здравоохранения с целью возмещения убытков от негативных эффектов, связанных с зависимостью и синдромом отмены. Это привело к тому, что некоторые врачи стали требовать письменного согласия от своих пациентов в методах лечения, и рекомендовали предупреждать пациентов о рисках зависимости и синдрома отмены до начала лечения бензодиазепинами. Судебное дело против производителей лекарств не пришло к вынесению вердикта. Субсидируемая юридическая помощь была отозвана и стали поступать заявления, что консультирующие психиатры, экспертные свидетели, имели конфликт интересов. Этот судебный процесс привел к изменениям в британском законодательстве, что затруднило подачу групповых исков. Несмотря на появление антидепрессантов с анксиолитическим свойствами и на повышение осведомленности о негативных эффектах бензодиазепинов, не наблюдалось значительного уменьшения количества рецептов на бензодиазепины для краткосрочного облегчения беспокойства. В настоящее время, бензодиазепины менее популярны в лечении бессонницы, чем небензодиазепины, в том числе золпидем, залеплон и эсзопиклон. Небензодиазепины молекулярно отличаются от бензодиазепинов, но, тем не менее, они действуют на тех же бензодиазепиновых рецепторах и производят подобный бензодиазепинам седативный эффект.

Рекреационное использование

Бензодиазепины считаются основными препаратами, вызывающими лекарственную зависимость. Злоупотребляют бензодиазепинами, в основном, лица, злоупотребляющие другими веществами, т.е., полинаркоманы. На международном уровне, Международный комитет по контролю над наркотиками классифицирует бензодиазепины в качестве контролируемых веществ из Списка IV в МККН, за исключением флунитразепама, который является препаратом из Списка III в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах. Существует разница в классификации веществ в разных странах. Например, в Соединенном Королевстве, мидазолам и темазепам являются контролируемыми препаратами из Списка III. По Британскому законодательству требуется, чтобы темазепам (но не мидазолам) хранился в недоступном месте. Требования безопасности включают хранение запасов темазепама (у фармацевтов и врачей) в надежно закрепленных защитных стальных шкафах с двойным замком с письменным регистром, содержащим отдельные записи для темазепама, написанными чернилами без использования корректирующей жидкости, который должен быть связан со шкафом (однако в Великобритании не требуется наличия регистра для темазепама). Утилизация лекарств с истекшим сроком годности должна быть засвидетельствована назначенным инспектором (либо полицейским из местных органов по борьбе с наркотиками, либо чиновником из органов здравоохранения). Злоупотребление бензодиазепинами может проявляться как во временных «запоях» (употреблении больших доз препарата), так и в хронической и компульсивной наркомании при приеме высоких доз вещества. Бензодиазепины используются в рекреационных целях проблемными наркоманами. Среди полинаркоманов, злоупотребляющих также бензодиазепинами, смертность выше. Интенсивное использование алкоголя также увеличивает смертность среди полинаркоманов. Зависимость и толерантность, часто в сочетании с увеличением дозы бензодиазепинов, может быстро развиваться среди наркоманов. Абстинентный синдром может появиться уже через три недели непрерывного использования. Длительное применение может вызвать физическую и психологическую зависимость и тяжелые симптомы абстиненции, такие как депрессия, тревожность (часто до панических атак) и агорафобия. Бензодиазепины и, в частности, темазепам, иногда используются внутривенно, что, при неправильном или нестерильном применении, может привести к медицинским осложнениям, включая абсцессы, флегмоны, тромбофлебит, артериальную пункцию, тромбоз глубоких вен и гангрены. Обмен шприцев и игл для этой цели также подразумевает возможность передачи гепатита, ВИЧ и других заболеваний. Бензодиазепины также неправильно используются интраназально, что может иметь дополнительные последствия для здоровья. После установления бензодиазепиновой зависимости, врач, как правило, переключает пациента на эквивалентную дозу диазепама, после чего осуществляется постепенное сокращение дозы. Опрос, проведенный полицией Австралии в 1999-2005 годах на задержанных, предварительно показал, что пользователи бензодиазепинов, сами сообщившие об употреблении, с меньшей вероятностью, чем не-пользователи, работали полный рабочий день и с большей вероятностью являлись получателями государственных пособий, использовали метамфетамин или , и могли быть арестованы или заключены в тюрьму/ Бензодиазепины иногда используются в преступных целях; они служат для обезвреживания жертвы при изнасилованиях или ограблениях. В целом, по неофициальным данным, темазепам может вызывать наиболее сильную психологическую зависимость (привыкание) среди всех бензодиазепинов. Злоупотребление темазепамом достигло масштабов эпидемии в некоторых частях мира, в частности, в Европе и Австралии, и темазепам является основным веществом, связанным со злоупотреблением, во многих странах Юго-Восточной Азии. Это привело к тому, что власти разных стран поместили темазепам под более ограничительный юридический статус. Некоторые страны, такие как Швеция, запретили вещество напрямую. Темазепам также имеет определенные фармакокинетические свойства абсорбции, распределения и выведения из организма, благодаря которым он является более опасным в плане злоупотребления веществом по сравнению со многими другими бензодиазепинами.

Злоупотребление, формирующееся при регулярном приёме препаратов группы бензодиазепинов, приводит к наркотической (токсикоманической) зависимости. Эти психоактивные вещества имеют общее сходное структурное химическое строение.

Каждому средству этого класса медикаментов в разной степени свойственны следующие эффекты:

• седативный (успокаивающий, транквилизирующий);
• снотворный;
• анксиолитический (устраняющий тревожность);
• миорелаксирующий (убирающий чрезмерное мышечное напряжение, как поперечнополосатой, так и гладкой мускулатуры);
• противосудорожный.

При их употреблении возникает своеобразное психическое состояние, сродни алкогольному, или опьянению . Именно оно является причиной, по которой принимающий без особой надобности бензодиазепины человек старается вновь и вновь добиться этих ощущений. Если приём препаратов идёт не по назначению врача и без контроля, то при превышении определённого терапевтического интервала времени возникает психическая и физическая тяга к лекарству.

Обратите внимание : формирующееся привыкание (отсутствие ожидаемого эффекта от привычных доз) приводит к приёму увеличенного количества бензодиазепинов.

Общие данные о бензодиазепинах

Классификация препаратов этого ряда достаточно объёмная, но наша задача несколько другая – рассмотреть развитие болезненного злоупотребления этими средствами. Отметим лишь, что бензодиазепины бывают трёх видов: короткого, среднего и длительного действия.

История появлений первого бензодиазепина – Хлордиазепоксида (Либриума) начинается с 1955 года на основании экспериментальных работ Л. Стернбаха. Спустя 4 года был синтезирован следующий препарат – Диазепам . Благодаря своему положительному влиянию новая группа веществ стала активно использоваться во многих областях медицины. Но уже к 80-м годам XX века медики всеръёз столкнулись с массовым развитием злоупотреблений бензодиазепинами. Стало ясно, что препараты требуют особого контроля при назначении. Несмотря на продолжающиеся работы по нахождению новых видов лекарств этой группы, которые не будут вызывать зависимости, проблема остаётся на том же уровне.

Список бензодиазепинов и стандартная дозировка приведены в таблице:

Наркотический эффект бензодиазепинов основан на изменении качества гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), усилении её влияния на нейроны, приводящее к противотревожному и успокаивающему эффектам.

Когда применяются бензодиазепины, особенности эффектов

Препараты назначают при лечении психических нарушений на фоне при хроническом алкоголизме, для предупреждения и смягчения , в практике лечения . Особенно эти лекарства эффективны для устранения , тревожных состояний, нарушений сна.

Следует помнить, что при беременности, кормлении грудью и в пожилом возрасте бензодиазепины дают нежелательное действие намного чаще, чем у других категорий людей.

Парадоксальные реакции и побочные эффекты

В некоторых случаях на фоне приёма, вместо ожидаемого результата могут наступить:

• учащение и усиление судорожных проявлений;
• приступы агрессии, злобности, импульсивности;
• суицидальные формы поведения, выраженная ;
• сексуальные нарушения;
• , мышления;
• речевые дефекты;
• патологические изменения в кишечнике, потеря аппетита, токсическое поражение печени.

Развитие зависимости при злоупотреблении бензодиазепинами

Постоянное, бесконтрольное злоупотребление лекарствами приводит к постепенному развитию привыкания. Эффект терапии уменьшается. Это заставляет пациентов повышать дозу и кратность приёма медикаментов. Беспрерывный приём бензодиазепинов формирует психическую тягу и физическую зависимость .

Обратите внимание : чтобы избежать психических осложнений, следует периодически прекращать приём лекарств, замещая их другими, или вообще ничего не принимая.

Пациентам следует знать, что эта группа веществ способна лишь устранить проявления недомоганий, но не излечить их. Чтобы уйти от болезни, следует искоренить её причину. Поэтому, очень важно проводить главное «этиотропное» лечение, пока действуют бензодиазепины.

Терапевтические сроки приема не должны превышать 2-3 месяца. Если за это время не удастся устранить причины, вызвавшие основные проявления болезни, то после отмены препаратов у пациентов разовьётся синдром отмены (возврат страхов, тревожности и т.д.), причём возможно в более сильной форме – синдром рикошета.

При невылеченных случаях больные быстро возвращаются к основному препарату. Проявления зависимости постепенно нарастают.

В некоторых случаях при помощи бензодиазепинов люди, принимающие наркотики, пытаются уйти от их влияния, смягчить наркотическую абстиненцию. Чаще всего это заканчивается формированием нового вида полинаркомании, а спустя время – развитием тяжёлой бензодиазепиновой зависимости.

Как проявляется злоупотребление бензодиазепинами

Для влияния препаратов этого ряда характерно:

• ощущение полного успокоения, сонливости, нарушением координации и замедленностью движений;
• наступление в теле ощущения расслабления;
• улучшение настроения (но возможны его перепады);
• периодическое развитие двигательной и нецеленаправленной активности;
• затруднённое восприятие внешних раздражителей, замедленность переключаемости внимания;
• снижение общей скорости психических реакций.

Обратите внимание : проявление бензодиазепинового опьянения большинством признаков напоминает таковое при барбитуратах и алкоголе.

При осмотре пациента врач обращает внимание на:

Явления постепенно нарастают, пациент через несколько часов засыпает. После пробуждения остаётся выраженная слабость и эмоциональное «отупение». Постепенно проявления уходят.

Постоянный приём лекарств формирует привыкание к лекарству, растёт толерантность (малочувствительность к обычным дозам). Отсутствие привычных ощущений вынуждает пациентов постоянно повышать дозу. На первое место в опьянении выходят психические изменения, а проблемы дискоординации уменьшаются. Дозы зависимых от бензодиазепинов людей могут многократно превышать разовые и суточные.

Синдром отмены, бензодиазепиновая абстиненция

Во время воздержания нарастают тягостные ощущения, требующие приёма очередной дозы. То есть всё более явным становится синдром отмены. Пациент все более активно начинает искать повод и возможности приёма препаратов.

У зависимого появляется:

• выраженная бледность, вялость, подавленность;
• раздражительность с капризничаньем и плаксивостью, даже у мужчин;
• частота сердечных сокращений резко увеличивается, давление снижается, пациент обильно потеет;
• пальцы рук
• зрачки резко расширяются;
• выраженная ;
• нарушения сна с кошмарными, часто прерывающимися сновидениями;

В более тяжёлых случаях могут возникнуть судорожные припадки, с галлюцинаторными переживаниями, и поступки. У некоторых больных развивается деперсонализация.

Обратите внимание: абстиненция может длиться около 2-3 недель и больше, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Со временем, течение злоупотребления бензодиазепинами осложняется психопатизацией и расстройствами личности. У пациентов возникают выраженные , нарушаются интеллектуальные возможности, наступает оскудение эмоциональной окраски, лицо приобретает масковидность. У человека прогрессирует эгоцентризм, нравственные перекосы (весь мир ему что-то должен). В чертах характера проявляется грубость и хамство, безразличие к окружающим, жестокость. Умственные нагрузки даются с трудом. Способность к физическому труду снижена.

Передозировка при злоупотреблением бензодиазепинов

Передозировки бензодиазепинами случаются в редких случаях. Отравляющее действие этих препаратов чаще встречается при комбинированном их применении с алкоголем, наркотиками опиатной группы, антидепрессантами трициклического ряда.

Передозировка проявляется:

• выраженной , переходящей в ступор и кому;
• нарушением функций глазных яблок с нистагмом (маятникообразным движением);
• проблемами с речью;
• сфинктерными расстройствами;
• остановкой дыхания и сердечной деятельности.

Лечение злоупотребления бензодиазепинами

Лечение бензодиазепиновой зависимости имеет ряд особенностей. Если состояние пациента позволяет, то проводить его можно в амбулаторном режиме. Тяжёлые случаи, особенно сочетанной зависимости, требуют условий стационара.

Вопрос о прекращении приёма рассматривается в индивидуальном порядке. Для правильного подхода необходимо учесть много факторов. Оптимальным решением будет одномоментное, полное прекращение употребления препарата. Хотя некоторые наркологи используют и ступенчатое снижение дозы . Практика показывает, что резкий «обрыв» приёма даёт более действенные результаты, даже при высоких дозах бензодиазепинов.

У большинства пациентов на фоне отмены развиваются очень сильные депрессии, страх смерти, потеря массы тела, астения.

В этом случае опытный нарколог подбирает необходимый . Последние годы очень хорошо зарекомендовал себя препарат – Триттико . При его помощи абстинентный синдром смягчается и проходит практически безболезненно. Обычно хватает нескольких месяцев для того, чтобы устранить все негативные проявления абстиненции. Триттико действует очень мягко и не содержит жёстких противопоказаний.

После ухода от антидепрессантов придётся длительное время устранять последствия астении. Для этой цели наиболее подходят . Подбирать их следует в зависимости от доминирующих остаточных явлений. Иногда требуются ноотропы со стимулирующим эффектом, иногда – наоборот, с успокаивающим действием. Приём этой группы лекарств может понадобиться достаточно длительное время, так как после бензодиазепиновой зависимости остаётся выраженное повреждение мнестических функций у больного.

Важно поддержать деятельность сердца (наиболее оптимально – ), и печени. Длительный приём бензодиазепинов оказывает выраженную нагрузку на печёночные клетки. Поэтому применение гепатопротекторов в короткие сроки устраняет токсическое влияние. Из современных защищающих и очищающих от токсинов печёночных лекарств можно особое внимание уделить Гепадифу, как в инъекционной, так и в капсульной форме.

Важная роль отводится психотерапии. Методики внушения и убеждения, являющиеся основной формой воздействия этого метода лечения применяются как индивидуально, так и в групповых вариантах воздействия.

Гипнотерапия позволяет закрепить мотивационные цели, основанные на отказе от бензодиазепинов.

После окончания лечения у психиатров-наркологов эстафету психотерапии принимают психологи. От их умения стабилизировать психические процессы у выздоравливающего пациента зависит длительность ремиссии.

Лотин Александр, медицинский обозреватель

Небензодиазепиновые транквилизаторы

Гидроксизин (атаракс) - обладает седативным, противотревожным действиями, благодаря которым способен купировать тревогу, возбуждение, чувство внутреннего напряжения, раздражительность, расстройства сна. Атаракс является эффективным вегетокорректором, и это качество становится особенно полезным при сочетании ПР с соматоформным расстройством и соматическим заболеванием, при котором тревога усиливает соматовегетативный компонент заболевания. Для препарата характерно не только седативное, но и противорвотное, антигистаминное, м-холиноблокируютдее и центральное миорелаксирующее действия. Он используется также при симптоматической терапии зуда. Атараксу не свойственны привыкание, зависимость и синдром отмены. Средняя суточная доза составляет 50 мг, стандартная схема: 12,5 мг утром и днем, 25 мг — на ночь.

Афобазол - селективный анксиолитик, табл. 10 мг, средняя доза 30 мг/сут. Этот препарат является эффективным средством в период поддерживающей и профилактической терапии панического расстройства. Он обладает противотревожным действием, не сопрювождающимся гипноседативным и миорелаксирующим эффектами, а также не влияющим негативно на показатели памяти и внимания. Важным его свойством является отсутствие лекарственной зависимости и синдрома отмены. В связи с наличием мягкого активирующего компонента афобазол особенно показан для пациентов с преимущественно астеническими личностными чертами в виде тревожной мнительности, неуверенности, повышенной ранимости и эмоциональной лабильности, склонности к эмоционально-стрессовым реакциям. Препарат отпускается без рецепта.

Фенибут — ноотропный препарат с анксиолитическим действием. Может быть полезным после устранения панических атак при сохранении тревожного фона ожидания приступов. Устраняет напряженность, тревогу, беспокойство, страх и улучшает сон. Уменьшает проявления астении и вазовегетативные симптомы. Обычная схема лечения 250-500 мг 3 раза в день в течение 4—6 недель.

Е. Бета-адреноблокаторы ф-адреноблокаторы) Порой, стремясь противостоять некоторым физическим симптомам паники, в частности, тремору (дрожи) и тахикардии (учащенному сердцебиению), врачи прописывают бета-блокаторы (которые обычно применяют при гипертонии и иных сердечных болезнях). На психологические симптомы, такие как тревога и страх, негативные прогнозы, навязчивые мысли и элементы дереализации, возникающие во время приступа паники, эти препараты практически не действуют, хотя некоторые пациенты считают, что лучше справляются с приступом, когда физические симптомы (в виде учащенного сердцебиения) менее выражены. Чаще всего в отечественной практике назначается анаприлин 20-40 мг/сут, метопролол (эгилок) в дозе 25-50 мг/сут.

Критерии выбора препаратов

ТЦА - первый класс препаратов, у которых был обнаружен антипанический эффект. Одно из основных преимуществ ТЦА перед другими препаратами состоит в положительном влиянии на вторичные или коморбидные ПР депрессивные расстройства. Негативным свойством" ТЦА является отставленность во времени их антипанической эффективности, поэтому эти препараты все реже используют для лечения ПР. Кроме того, побочные эффекты (сердцебиение, ощущение внутренней дрожи, сухость во рту, увеличение веса, запоры) на начальном этапе лечения часто приводят к отказу пациентов от дальнейшего приема этих препаратов.

СИОЗС — в настоящее время являются препаратами первого выбора для лечения панического расстройства. По сравнению с ТЦА эти препараты отличаются следующими положительными свойствами: СИОЗС имеют более высокую антипаническую эффективность, сравнительно быстрое начало развития антипанического эффекта; им свойствен благоприятный спектр переносимости, простота режима лечения (прием препарата один раз в день), для них характерны наиболее благоприятные результаты лечения.

Анксиолитики (транквилизаторы) - препараты, используемые не только для купирования и контроля ПА, но и для снижения тревоги ожидания. Достоинством анксиолитиков является быстрое наступление эффекта, и поэтому они применяются, прежде всего, в начале терапии. На фоне действия анксиолитика (например, алпразолама) не возникают возможные реакции тревоги при приеме антидепрессанта. После быстрого снижения тревоги пациент успокаивается и готов терпеливо ждать устойчивого антипанического эффекта антидеперссантов.

Следует отметить, что в лечении больных ПР иногда приходится комбинировать базовые «антипанические» препараты со средствами, позволяющими воздействовать на психопатоподобные (чаще всего истерические) и сверхценные (ипохондрические) расстройства. В таких ситуациях к базовым препаратам добавляют средства из группы нейролептиков: тиоридазин (сонапакс) в дозе 25-75 мг/сут., сульпирид (эглонил) в дозе 20-150 мг/сут., хлорпротиксен в дозе 10-15 мг/сут.

В.А.Ташлыков, Д.В.Ковпак