Опухоли селезенки способны развиваться из всех тканей входящих в состав органа, вероятными источниками новообразований могут служить сосуды, лимфоидные ткани, гладкие мышцы и соединительная ткань фиброзной капсулы.

Основным поводом для поиска новообразования селезенки служит спленомегалия – увеличение органа в объеме по сравнению с нормой. Спленомегалия подразделяется на однородную (увеличение объема при сохранении формы) и узловую (формирование в паренхиме одного или более узлов. Ниже представлены основные патологические причины спленомегалии у собак и кошек.

Таблица: Патологические причины спленомегалии собак.

Неопухолевые поражения
Гиперпластические узлы
Гематома
Спленит (абсцесс, гранулемы)
Застой органа (застойная сердечная недостаточность, перекрут селезенки, острое расширение/заворот желудка, некоторые препараты)
Инфекции (грибковые, бактериальные, вирусные)
Доброкачественные опухолевые поражения
Гемангиома
Липома
Лейомиома
Миелолипома
Злокачественные опухолевые поражения
Гемангиосаркома

Недифферинциированная саркома
Фибросаркома
Лейомиосаркома
Злокачественный гистиоцитоз
Плазмацитома
Мастоцитома
Липосаркома
Мезенхимома
Миксосаркома


Метастатическая карцинома

Таблица: Патологические причины спленомегалии кошек.

Неопухолевые поражения
Застой
Спленит
Гиперэозинофильный синдром
Гематома
Экстрамедуллярный гемопоэз
Злокачественные опухолевые поражения кошек
Мастоцитома

Миелопролиферативные заболевания
Гемангиосаркома.

У собак при увеличении селезенки применим закон (правило) двух третей: две трети случаев спленомегалии собак развиваются по причине неоплазии, и две трети данных опухолей – гемангиосаркома. У кошек основной причиной спленомегалии (до 75%) является злокачественное новообразование, и чаще всего это мастоцитома (первое место по распространенности) или лимфома (второе место по распространенности).

Новообразования селезенки чаще отмечаются у собак среднего и пожилого возраста, с породной предрасположенностью у средних и крупных пород. Не первом месте по предрасположенности к формированию гиперпластических узлов, гематом, гемангиосаркомы и лимфосаркомы стоит немецкая овчарка, за ней следуют золотистый ретривер и лабрадор.

Гемангиосаркома селезенки чаще поражает собак в возрасте от 8 до 13 лет. Породная предрасположенность к развитию опухоли отмечена у немецкой овчарки и золотистого ретривера.

При узловой гиперплазии селезенки к заболеванию предрасположены немецкие овчарки, кокер спаниели, лабрадоры, золотистые ретриверы и пудели. Вероятна предрасположенность к узловой гиперплазии у самок.

Биология, поведение, прогнозы

Ниже приведена характеристика наиболее встречаемых новообразований селезенки.

Гемангиосаркома селезенки.

Гемангиосаркома селезенки развивается из трансформированного эндотелия кровеносных сосудов, характеризуется агрессивным поведением – локальным инвазивным ростом и высоким метастатическим потенциалом. Более половины собак на момент постановки диагноза уже имеют макросокпически определяемые метастазы. Характерная локализация метастазов опухоли – печень и легкие, в других органах метастазы формируются реже (сальник, брюшина, головной мозг, мышцы и кости). Среднее время жизни собак только при хирургическом лечении составляет от 3 недель до 2 месяцев, при послеоперационном лечении химиотерапевтическими препаратами срок жизни может увеличиться до 6 месяцев. Гемангиосаркома кошек характеризуется менее агрессивным поведением и встречается гораздо реже чем у собак.

Узловая (нодулярная) гиперплазия селезенки собак.

Узловая гиперплазия селезенки собак – неопластическая региональная пролиферация нормальных клеток паренхимы селезенки. Узловая гиперплазия в зависимости от соотношения компонентов клеток может быть подразделена на лимфоидную, гематопоэтическую, плазмоцитарную, фибриогистиоцитарную и смешанную.

Узловая фибриогистиоцитарная гиперплазия селезенки сопровождается пролиферацией в органе смешанной популяции веретенообразных клеток в смеси с гематопоэтическими клетками, плазматическими клетками и лимфоцитами. Узловая фибриогистиоцитарная гиперплазия селезенки может представлять из себя переходную форму между узлом и злокачественной опухолью (пр. злокачественная фиброзная гистиоцитома или генерализованная гистиоцитарная саркома).

Лечение выбора при фибриогистиоцитарной узловой гиперплазии селезенки – спленэктомия, среднее время жизни после операции составляет порядка 12 месяцев. Выживаемость во много определяет низкое лимфоидно-фиброгистиоцитарное соотношение и высокий митотический индекс, данные факторы связаны со снижением среднего срока жизни.

Мастоцитома селезенки.

Мастоцитома селезенки чаще отмечается у кошек, у которых до 50% мастоцитоза поражает висцеральные органы. Мастоцитоз селезенки составляет порядка 50% причин гиперплазии селезенки кошек. Средний возраст возникновения опухоли у кошек составляет 10 лет, породной и половой предрасположенности не выявлено. Характерно злокачественное течение с широкой диссеминацией и формированием отдаленных метастазов. Паранеопластический синдром при мастоцитоме селезенки кошек может быть обусловлен выделением гистамина клетками опухоли (язвы желудка, рвота, анорексия). Спленэктомия дает среднее выживание при мастоцитоме селезенки кошек порядка 12 месяцев, роль химиотерапии не определена.

У собак мастоцитома первично селезенки достаточно редка, чаще отмечается висцеральная форма мастоцитоза которая следует за первичными кожными поражениями.

Лимфома селезенки.

Лимфосаркома селезенки в большинстве случаев представлена как часть системного заболевания, в редких случаях у собак лимфома может быть ограничена только селезенкой.

Злокачественный гистиоцитоз селезенки

Злокачественный гистиоцитоз селезенки – редкий злокачественный процесс, характеризующийся прогрессирующей системной инвазией множественных органов морфологически атипичными гистиоцитами. Обычно поражаются селезенка, печень, костный мозг и лимфатические узлы. Породная предрасположенность отмечена у бернесской горной собаки.

Саркома селезенки собак

У собак описано несколько видов сарком (см. выше), которые характеризуется агрессивным и злокачественным течением и большинство животных гибнут в течение 1 года с момента постановки диагноза, исключение составляет мезенхимома – 50% животных выживают 1 год. Биологическое поведение сарком селезенки (не лимфоидных и не сосудистых) во много определяется митотическим индексом, чем он выше – тем ниже продолжительность жизни.

Клинические признаки

История заболевания при опухолях селезенки обладает слабой специфичностью, признаки могут варьировать от легкой слабости до бессимптомного увеличения живота и внезапной смерти при разрыве опухоли и массивной кровопотери.

При пальпации живота, увеличение селезенки легко определяется у большинства животных, дальнейшее обследования требует применения визуальных методов диагностики, с упором на ультразвуковое исследование селезенки. УЗИ лучше всего определяет отклонения в строении и форме селезенки, также именно ультразвуковое исследование лучше всего определяет наличие метастазов в брюшной полости.

Радиографическое исследование грудной полости позволяет идентифицировать метастазы в легких. Ввиду того при гемангиосаркоме вероятно поражение сердца (до 45%), при подозрении на данное заболевание – обязательно проведение эхокардиографического исследования.

Компьютерная томография и магниторезонансная томография способны более полно оценить поражение селезенки и наличие метастазов, однако применяется достаточно редко, ввиду дороговизны и слабой доступности.

Ввиду того, что при злокачественных и доброкачественных опухолях селезенки часто отмечается различные нарушения ритма, перед планированием анестезиологического пособия следует проводить оценку электрокардиограммы.

Окончательный диагноз требует патоморфологического исследования. Цитологическое исследование образцов тонкоигольной биопсии полученных под контролем УЗИ позволяет поставить точный диагноз до 61% случаев с малой вероятностью осложнений. В остальных случаях – диагноз ставится после проведения спленэктомии и гистопатологического исследования полученного материала.

Лечение

Цели лечения опухолей селезенки – замедлить прогресс заболевания, контроль клинических проявлений, и сохранение оптимального качества жизни на как можно более продолжительный срок.

В отсутствие метастазов, метод выбора – спленэктомия (за исключением лимфомы), при гемангиосаркоме селезенки собак проводится дополнительная химиотерапевтическая терапия. При лимфоме (лимфосаркоме) – химиотерапевтическое лечение проводится в монорежиме.

Валерий Шубин, ветеринарный врач, г. Балаково

Гемангиосаркома - злокачественная опухоль из элементов стенки кровеносных сосудов. Она часто является причиной сильных внутренних кровотечений. Опухоль агрессивна и быстро метастазирует. Прогноз неблагоприятный. Исключение составляет только кожная форма заболевания, опухоль кожи можно удалить хирургическим путем и добиться полного выздоровления. В других случаях с помощью медикаментозного лечения можно достичь временных ремиссий.

Теоретически, гемангиосаркома может появиться в любой части организма, везде, где есть кровеносные сосуды. Но можно выделить наиболее распространенные области её локализации:

• Кожа и подкожная клетчатка
• Селезенка
• Сердце

Кожная форма

Кожную форму гемангиосаркомы делят на дермальную (собственно кожную) и гиподермальную (подкожную). Дермальная форма - это новообразование на коже ярко-розового или черного цвета. Появление такой опухоли связывают с воздействием солнечной радиации на открытые участки кожи или на области с редкой шерстью, например, на животе. Собаки с короткой белой шерстью (далматины, питбультерьеры и др.) предрасположены к кожной форме заболевания. Примерно 1/3 таких опухолей начинает быстро метастазировать, и очень важно вовремя удалить новообразование.

В ходе хирургической операции опухоль полностью иссекают в пределах здоровой ткани. После чего её следует обязательно отправить на гистологическое исследование с целью подтвердить диагноз заболевания и оценить риск возникновения рецидива. Если в ткани, окружающей опухоль, не обнаруживается опухолевых клеток, то считается, что опухоль удалена полностью, и рецидива быть не должно.

Чтобы исключить наличие метастазов проводят дополнительное обследование:

• Рентгенография грудной клетки - метастазы часто обнаруживаются в легких. С помощью этого метода можно выявить только крупные метастазы размером более 3 см.
• Ультразвуковое обследование брюшной полости, в частности селезенки.
• Ультразвуковое обследование сердца.

С помощью УЗИ можно обнаружить даже опухоли маленького размера.

Подкожная гемангиосаркома

При этой форме кожа над новообразованием абсолютно нормальная. Сама опухоль черного цвета, располагается под кожей.

Более 60% подкожных опухолей склонны к метастазированию. Опухоль удаляют хирургическим путём. Если при обследовании грудной клетки (рентгенологическое), живота и сердца (ультразвуковое) метастазов не выявлено, то считается, что прогноз условно благоприятный. Однако в дополнение к хирургическому методу лечения рекомендуется провести химиотерапию .

Без химиотерапии средняя продолжительность жизни после операции составляет примерно 172 дня (около 6 месяцев).

Гемангиосаркома селезенки

Селезенка расположена в глубине брюшной полости. При обследовании можно выявить увеличение её размеров или крупные новообразования на её поверхности. Опухоли селезенки бывают доброкачественными и злокачественными, но они одинаково склонны к разрывам и являются причиной сильных внутренних кровотечений. Спленэктомия (удаление селезенки) позволяет предотвратить развитие кровотечений. Но в случае с гемангиосаркомой селезенки основная проблема в том, что она быстро метастазирует, как правило, задолго до того как её обнаруживают и удаляют. У 25% собак с гемангиосаркомой селезенки выявляют аналогичную опухоль в сердце.

После удаления гемангиосаркомы селезенки рекомендуется проведение химиотерапии . Без химиотерапии средняя продолжительность жизни после операции 19–65 дней.

Гемангиосаркома сердца

В этом случае, как и при гемангиосаркоме селезенки, существует опасность развития угрожающих жизни сильных кровотечений.

Сердце окружено оболочкой - перикардом (сердечной сумкой). При разрыве гемангиосаркомы кровь скапливается в перикардиальной полости и оказывает такое сильное давление на сердце, что оно не может нормально функционировать - наполняться кровью, сокращаться и выталкивать кровь.

При рентгенологическом обследовании тень сердца увеличена, имеет сферическую форму. Но на самом деле, размеры самого сердца в пределах нормы, а такую рентгенологическую картину даёт переполненная кровью сердечная сумка. Для подтверждения диагноза проводят УЗИ сердца.

Если собаке не оказать своевременную помощь, будет прогрессивно ухудшаться работа сердца, что приведёт к развитию угрожающих жизни аритмий и к серьезным, порой необратимым, нарушениям циркуляции крови (гемодинамики). Это состояние называется тампонадой сердца. Такому пациенту необходимо в экстренном порядке выполнить перикардиоцентез -ввести иглу в сердечную сумку - и откачать жидкость.

У 63% пациентов на момент обнаружения гемангиосаркомы сердца находят метастазы в других органах.

Без химиотерапии срок жизни после операции (удаление перикарда и гемангиосаркомы с поверхности сердца) составляет примерно 4 месяца. Согласно исследованиям американских специалистов при назначении химиотерапии после хирургического лечения средняя продолжительность жизни может быть увеличена до 175 дней.

Химиотерапия

При всех формах гемангиосаркомы (исключение составляет истинно кожная (дермальная) форма) для увеличения продолжительности жизни пациента необходимо после хирургической операции назначать химиотерапию. Наиболее часто с этой целью используют инъекции Адриамицина (Доксорубицина) каждые 3 недели и таблетки Циклофосфамида 3 раза в неделю в домашних условиях.

Крейг А. Клиффорд, Эндрю Дж. МаккиниКаролинДж. Генри (Craig A. Clifford, Andrew J. Mackin, and Carolyn J. Henry)

Гемангиосаркома (ГАС) – очень злокачественная опухоль из эндотелиальных клеток, встречающаяся у собак чаще, чем у любых других домашних животных, и характеризующаяся очень высокой смертностью. 1–4 Сообщается, что ее общая распространенность составляет 0,3-2,0% от всех опухолей у собак. 1,2 Средний возраст постановки диагноза - 9-12 лет. 1–4 ГАС встречается у собак почти всех пород, однако к ней предрасположены немецкие овчарки, золотистые ретриверы, лабрадор-ретриверы и шнауцеры. 1–4 Доказательств половой предрасположенности нет, хотя многие публикации говорят о большем количестве кобелей среди больных собак. 1–4 Этиология ГАС неизвестна, хотя выраженная связь с породой дает основания предполагать наследственную или семейную предрасположенность. У людей выявлена связь воздействия диоксида тория, а также соединений мышьяка или винилхлорида с развитием ГАС. 5

ГАС кожи обычно обнаруживается у собак с сильной пигментацией, что может говорить о корреляции с ультрафиолетовым облучением. 6 Еще один предполагаемый фактор, способствующий развитию ГАС у собак, – локальное облучение. 7

ГАС может развиться в любой ткани организма, однако чаще всего поражаются три органа: селезенка (28-50%), правое предсердие и ушко предсердия (3-50%) и кожа или подкожная клетчатка (13%). 1,8–10 К прочим основным органам, поражающимся опухолью, относятся печень, почки, мочевой пузырь, предстательная железа, брюшина, легкие, легочная артерия, аорта, мышцы, кости, ротовая полость, язык, тело позвонка и центральная нервная система. 2,10–17 Опухоль метастазирует и прорастает в окружающие ткани на ранней стадии. Чаще всего метастазы развиваются в печени, сальнике и легких. 1–4 Метастазирование возможно гематогенным путем, либо после локального распространения клеток в результате разрыва опухоли. Примерно в 25% случаев опухолей селезенки обнаруживаются соответствующие опухоли в сердце (правом предсердии и ушке предсердия). 1,2 Сначала полагали, что опухоли сердца метастатические; однако теперь общепризнано, что это две отдельные первичные опухоли. 12 Частота метастазирования ГАС кожи обычно ниже; по-видимому, чем глубже расположена опухоль, тем выше вероятность метастаза. У собак с поздней стадией ГАС часто не удается установить место возникновения первичной опухоли.

Эта статья написана с тремя целями: во-первых, представить краткий исторический обзор методов лечения ГАС; во-вторых, исследовать более новые методы лечения; в-третьих, дать представление о нескольких текущих проектах, которые представляются многообещающими для лечения ГАС в будущем.

Традиционная терапия

Исторически методом выбора при ГАС считалось хирургическое лечение, хотя оно почти не увеличивает общее время выживания. 4,18,19 По данным трех исследований на собаках с ГАС селезенки, которых лечили только хирургическим способом, медиана времени выживания составила 2-3 месяца. 4,18,19 Результаты после хирургического иссечения ГАС сердца также неудовлетворительны, медиана времени выживания варьирует от 3 до 5 месяцев. 20–22 Время выживания при кожных ГАС обычно больше. 23 Из-за ограничений, присущих хирургическому лечению, со временем основным компонентом терапии стала химиотерапия. 11 Описаны различные протоколы, основанные на доксорубицине с добавлением винкристина и циклофосфамида или без, при которых время выживания наибольшее. 2,3,24–27 Опубликованные протоколы включают монотерапию доксорубицином (30 мг/м 2 внутривенно каждые 3 недели до 5 циклов); доксорубицин и циклофосфамид (доксорубицин как при монотерапии, на 3-6 день каждого 3-недельного цикла добавляется циклофосфамид в дозе 50–75 мг/м 2 внутривенно); винкристин, доксорубицин и циклофосфамид (доксорубицин как для монотерапии, в первый день каждого 3-недельного цикла добавляется циклофосфамид в дозе 100 мг/м 2 внутривенно, а также винкристин в дозе 0,75 мг/м 2 внутривенно на 8 и 15 дни каждого цикла). 1–3,24–26 Время выживания, описанное при разных протоколах на основе доксорубицина, варьирует от 140 до 202 дней, хотя ни один из протоколов не обладает явными преимуществами перед другими. 3,24–27 Очевидна необходимость в поиске дополнительных или альтернативных методов лечения, которые бы увеличили время выживания собак с ГАС.

Новые системы доставки

Понимание характера метастазирования ГАС способствовало разработке протоколов, направленных на предотвращение метастазов. Многие собаки с ГАС умирают от метастатического поражения легких и органов брюшной полости. Возможно, дополнительная локальная химиотерапия в зонах частого метастазирования сможет задержать развитие метастазов и продлить выживание. 28

Стратегия ингаляционной химиотерапии направлена на подавление микрометастазов в легких. Эффективность и безопасность ингаляционной химиотерапии исследовалась на нескольких собаках с ГАС селезенки. 28 После спленэктомии собаки получили 4 цикла доксорубицина и циклофосфамида с интервалом 3 недели в дополнение к ингаляционному введению доксорубицина. Ингаляционный доксорубицин представлял собой недавно разработанную форму и вводился через аэрозольное устройство специальной конструкции. После завершения четвертого цикла и раз в 2 месяца в последующем делали рентгеновские снимки и УЗИ брюшной полости. Промежуточный анализ данных дает основания полагать, что этот протокол может быть эффективен и не способствует повышению токсичности при одновременной системной химиотерапии доксорубицином. 28

Пространственно стабилизированные липосомы представляют собой липосомы, содержащие небольшую фракцию мембранного гликолипида или другого поверхностного стабилизатора, действующего как внешний стерический барьер. 29 Благодаря такой форме снижается захват моноцитарной фагоцитирующей системой, таким образом, воздействие препарата на опухоль продлевается. 29 Пэгилированный доксорубицин, инкапсулированный в липосомах, a представляет собой уникальную систему доставки доксорубицина. 29 Доксил прошел оценку на собаках с различными злокачественными новообразованиями, включая ГАС и обладает усиленным противоопухолевым действием, меньшей кардиотоксичностью, а также создает устойчивые концентрации в крови по сравнению с доксорубицином. 29,30

Брюшная полость – еще одно распространенное место метастатического распространения ГАС. 31 Один из методов лечения при метастазах в брюшную полость заключается во введении непосредственно в полость химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин или карбоплатин. Описано внутриполостное введение цисплатина собакам с различными опухолями брюшной полости. 32 Эффективность введения карбоплатина в брюшную полость собак с очевидными метастазами ГАС в настоящее время исследуется (Post, личная переписка). Однако диффузия в ткани и проникающая способность карбоплатина меньше, чем у цисплатина, поэтому маловероятно, что карбоплатин будет эффективнее при ГАС. 33,34

Иммуномодуляторы

Препараты, изменяющие биологические реакции, могут эффективно применяться для лечения ГАС собак в сочетании с химиотерапией. 35,36 Мурамил-трипептид-фосфатидилэтаноламин (МТП-ФЭ) – липофильное производное мурамилдипептида (МДП) - синтетическая молекула, сходная с фрагментом пептидогликана клеточой стенки различных бактерий. И МДП, и МТП-ФЭ способны к неселективному активированию линии макрофагов, заставляя их уничтожать опухолевые клетки, и оба эти вещества можно инкапсулировать в липосомы для оптимизации доставки.

МТП-ФЭ (Л-МТП-ФЭ), инкапсулированные в липосомах, при применении в сочетании с химиотерапией увеличивают безрецидивный интервал и время выживания собак с остеосаркомой. 35 Кроме того, оценивалась эффективность Л-МТП-ФЭ в сочетании с химиотерапией у собак с ГАС. 35 В одном исследовании 32 собак с ГАС селезенки разделили на две группы лечения. 35 Одной группе вводили доксорубицин и циклофосфамид (АС) раз в 3 недели 4 курсами, а также Л-МТП-ФЭ дважды в неделю в течение 8 недель. Контрольная группа получала АС и плацебо (пустые липосомы). Медиана времени выживания в группе, получавшей АС в сочетании с Л-МТП-ФЭ, составила 277 дней, что было значительно лучше, чем в группе, получавшей только АС (143 дня). Кроме того, время выживания при применении АС и Л-МТП-ФЭ в сочетании было выше в сравнении с ранее опубликованными данными при применении винкристина, доксорубицина и циклофосфамида (187 дней) или АС (178 дней). 24,25 Число опубликованных дополнительных исследований Л-МТП-ФЭ у собак с ГАС мало. Вероятно, что недостаточный интерес к исследованиям Л-МТП-ФЭ в настоящее время связан с ограниченной доступностью специфической липосомной системы в ветеринарии и высокой стоимостью продукта. Возможно, что в следующие несколько лет станут доступны менее дорогостоящие липосомные системы доставки.

Противометастатические препараты

Метастатический «каскад» - ступенчатый процесс, в ходе которого опухолевые клетки растут и распространяются в другие органы (рис. 1 ). Вкратце: стадии этого каскада включают трансформацию, ангиогенез, подвижность и прорастание в окружающие ткани, эмболию и проникновение в циркулирующую кровь, скопление в капиллярном русле, прикрепление к стенкам капилляров, выход из сосудов в паренхиму органов, приспособление к локальной среде, пролиферацию опухолевых клеток и дальнейший ангиогенез. Понимание процессов, участвующих в метастазировании, позволяет создать и применять препараты, направленные на контроль конкретных стадий метастатического каскада.

В следующих разделах обсуждается несколько препаратов, способных изменить процесс метастазирования за счет влияния на ангиогенез (интерферон, талидомид), предотвращения расщепления матрикса (ингибирование матриксных металлопротеиназ, миноциклин), а также изменения рациона. Многие из обсуждающихся ниже препаратов находились или находятся в процессе исследования в качестве средств для лечения ГАС у собак.

Подавление ангиогенеза

Ангиогенезом называют формирование новых сосудов из существующих микрососудов - это необходимый компонент метастазирования, обеспечивающий основной путь, по которому опухолевые клетки покидают место первичной опухоли и проникают в циркулирующую кровь. 37 Предполагают, что опухоли могут существовать неограниченный период времени без формирования новых сосудов до тех пор, пока не «переключатся» на ангиогенный фенотип. 38 Опухоли могут индуцировать ангиогенез за счет изменения локальной среды путем избыточной экспрессии ангиогенных факторов, привлечения локальных клеток и индукции высвобождения ими ангиогенных факторов, мобилизации ангиогенных белков из внеклеточного матрикса или снижения высвобождения антиагниогенных тканевых факторов. 38 И наоборот, опухоли могут подавлять ангиогенез, активируя ингибиторы ангиогенеза, подавляющие формирование новых сосудов в месте как первичной опухоли, так и метастазов. Устранение ингибиторов ангиогенеза может объяснить пролиферацию метастазов в легких, иногда наблюдающуюся после удаления первичной опухоли у собак с остеосаркомой и ГАС.

Рис. 1. Стадии метастатического каскада. Слева перечислены препараты, специфически воздействующие на каждую из соответствующих стадий.

Известно не менее 15 белков, активирующих рост и подвижность эндотелиальных клеток, в том числе фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелия сосудов, ангиогенин, трансформирующие факторы роста, фактор некроза опухолей-альфа, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста эндотелиальных клеток, плацентарный фактор роста, интерлейкин-8, стимулирующий гранулоцитарный фактор и пролиферин. 38 Фактор роста сосудистого эндотелия и основной фактор роста фибробластов экспрессируются многими опухолями и действуют непосредственно на эндотелиальные клетки, в то время как трансформирующий фактор роста и тромбоцитарный фактор роста привлекают и активируют воспалительные клетки или клетки соединительной ткани, в свою очередь, контролирующие ангиогенез.

В целом, при создании антиангиогенных препаратов используется 4 основные стратегии: блокада факторов , стимулирующих формирование новых сосудов, использование естественных ингибиторов ангиогенеза , блокада молекул , позволяющих новообразованным сосудам прорастать в окружающие ткани и подавление активности новых делящихся эндотелиальных клеток . Некоторые из известных ингибиторов ангиогенеза включают ангиотензин, эндостатин, ангиостатические стероиды, интерфероны, интерлейкин-12, ретиноевую кислоту и тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 и 2. 38–40 Ангибиторы ангиогенеза не вызывают нежелательных явлений, таких как подавление активности костного мозга и желудочно-кишечные симптомы, часто возникающие при применении химиотерапевтических препаратов; а также, по-видимому, не индуцируют лекарственную полирезистентность. 41 В настоящее время около 20 ингибиторов ангиогенеза исследуются в ходе клинических испытаний I и II фазы, а исследования трех достигли IIIфазы. 38,39,42

Интерфероны (альфа и бета) – одни из наиболее известных ингибиторов ангиогенеза в медицине, эффективные для лечения гемангиом у детей. 43–46 Лечение интерфероном может индуцировать полный регресс гемангиомы, ранее не отвечавшей на другие виды терапии. 47 Итерферон альфа-2а, по-видимому, подавляет ангиогенез за счет подавления основного фактора роста фибробластов и выработки фактора роста сосудистого эндотелия. Основной фактор роста фибробластов – один из белков с избыточной экспрессией в гемангиомах у детей, в то время как концентрация фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке повышается у людей с другим сосудистым новообразованием - ангиосаркомой. 38,48 Концентрация основного фактора роста фибробластов в моче повышается при переходноклеточном раке у собак, однако у собак с ГАС это пока не описано. 49

Интерферон-альфа имеется в продаже и исследуется в ходе клинических испытаний III фазы при ряде злокачественных новообразований людей. 39,42 В настоящее время проводится несколько ветеринарных клинических исследований для оценки интерферона альфа-2bв сочетании со стандартной химиотерапией (АС, доксорубицин), а также другим антиангиогенным препаратом – талидомидом (VailandPost, личная переписка). Основным потенциальным недостатком применения интерферона для собак является дороговизна и сложность выполнения ежедневных инъекций для владельцев. В конечном итоге могут выработаться нейтрализующие антитела к интерферону, что ограничивает эффективность и заставляет увеличивать дозу; однако это еще предстоит доказать. В медицине вопрос о том, могут ли антитела к интерфеону значительно повлиять на эффективность терапии, по-прежнему обсуждается. 50,51

Талидомид - известный тератогенный препарат, представляет собой ингибитор ангиогенеза. 52 Вероятно, что талидомид подавляет фактор роста эндотелия сосудов, основной фактор роста фибробластов и фактор некроза опухолей альфа, а также может стать привлекательной альтернативой для лечения злокачественных опухолей благодаря своей способности подавлять ангиогенез и предотвращать кахексию, связанную с фактором некроза опухоли альфа. 52–54 Подавление фактора некроза опухолей альфа, по-видимому, зависит от дозы, и для терапевтического эффекта могут потребоваться высокие дозы талидомида. 52 Одним из потенциальных преимуществ талидомида является редкость нежелательных явлений у нещенных сук. 55 Талидомид проходит клинические испытанияIIфазы как средство лечения ряда злокачественных новообразований у людей. 39,54,56–58 В настоящее время проводится ветеринарное клиническое испытание I и II фазы для оценки талидомида как препарата для монотерапии различных злокачественных новообразований у собак, и на данный момент его переносимость представляется хорошей. 55 Также талидомид оценивается в нескольких ветеринарных клинических исследованиях на собаках с ГАС, отдельно или в сочетании со стандартной химиотерапией, доксорубицином (Khanna, Post, Matthews, andMeleo, личная переписка).

Одним из возможных недостатков талидомида, как и остальных ингибиторов ангиогенеза, является длительное время проявления очевидных полезных эффектов. Так как теоретически ингибиторы ангиогенеза нарушают только развитие новых сосудов, возможно, что такие препараты почти или совсем не влияют на уже существующую опухолевую ткань. Таким образом, хотя ингибиторы ангиогенеза могут предотвратить метастазирование опухоли, для уменьшения размера уже существующих опухолей необходимы дополнительные меры.

Ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Матриксные металлопротиназы – семейство, включающее не менее 26 цинк-зависимых эндопептидаз, связанных с мембраной. 41,59–64

Эти ферменты способны расщеплять многие компоненты внеклеточного матрикса, в том числе фибриллярные и нефибриллярные коллагены, фибронектин, ламинин и гликопротеиды базальной мембраны. 39,59,63–65 Матриксные металлопротеиназы играют большую роль в нормальных физиологических состояниях, таких как заживление ран, беременность и другие процессы, связанные с перестройкой тканей. 59,60,65 Кроме того, существуют тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, поддерживающие баланс между разрушением и формированием внеклеточного вещества. У многих здоровых животных существует хрупкое равновесие между делением клеток, формированием внеклеточного вещества и его разрушением.

Внеклеточное вещество составляет основной барьер для опухолевого роста и метастатической способности. 66 Иногда злокачественные опухоли используют матриксные металлопротеиназы для преодоления этого внеклеточного барьера. 59,66 Матриксные металлопротеиназы участвуют не только в стимуляции прорастания опухоли в кровеносные или лимфатические сосуды, но также и в регулировке пролиферации в месте первичной и вторичной опухоли и создании и поддержании локальной среды, позволяющей опухоли расти. 60,63,65,66 У людей с раковыми опухолями описано повышение активности матриксных металлопротеиназ, что было связано с плохой выживаемостью некоторых пациентов. 59,60,63,66 Сообщается, что у собак с новообразованиями активность матриксных металлопротеиназ выше, чем у здоровых. 62 Большинство матриксных металлопротеиназ синтезируется стромальными клетками, а не опухолевыми, что говорит о возможном взаимодействии между опухолевыми клетками и клетками из непосредственного окружения. 59,66 Рецепторы матриксных металлопротеиназ присутствуют на стромальных клетках и, таким образом, должны быть также на опухолевых клетках, чтобы сделать возможным связывание и активацию матриксных металлопротеиназ. 59,66 При злокачественных новообразованиях может существовать дисбаланс между матриксными металлопротеиназами и их тканевыми ингибиторами. Естественные тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ подавляли индуцированный опухолью ангиогенез в экспериментальных системах. 59,64 Из-за короткого времени полувыведенияin vivo естественные тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ не подходят для клинических исследований. Поэтому были разработаны синтетические ингибиторы матриксных металлопротеиназ с активностью, усиленной фармакологическими методами; к примерам относятся Маримастат, Bay 12–9566, AG3340, CGS27023A, COL-3 иBMS-275291. 40 В экспериментальных исследованиях ингибиторы матриксных металлопротеиназ замедляли рост первичных опухолей, локальное распространение и метастазирование в отдаленные органы. 63 При применении этих веществ в сочетании с цитотоксическими препаратами их эффекты суммировались. Медицинские клинические испытания нескольких синтетических матриксных металлопротеиназ для лечения рака легкого, молочной железы, яичника, поджелудочной железы и предстательной железы достигли IIIфазы. 63–67

В ветеринарии взаимоотношения между матриксными металлопротеиназами и опухолями поняты не до конца. Исследования направлены на идентификацию матриксных металлопротеиназ и определение их связи с различными злокачественными опухолями. 62,65,68–71 Возможно, что применение результатов таких исследований в клинике приведет к разработке специфических ингибиторов матриксных металлопротеиназ для адъювантной терапии. В настоящее время проводятся предварительные исследования ингибиторов матриксных металлопротеиназ для лечения ряда злокачественных новообразований (Ogilvie, личная переписка).

Производные тетрациклина

Миноциклин, полусинтетическое производное тетрациклина, обладающее как антиогенными свойствами, так и активностью ингибитора матриксных металлопротеиназ, стал основным предметом нескольких исследований в медицинской онкологии. По-видимому, миноциклин локально ингибирует активность коллагеназы, препятствуя ангиогенезу. Неизвестно, обусловлен ли этот механизм ингибированием матриксных металлопротеиназ, либо независимым от металлопротеиназ процессом. 72 Миноциклин показал свою эффективность в исследованиях внутричерепной глиомы у людей, а также рака из островковых клеток и рака легких Льюиса у лабораторных животных. 73–75 Одно из исследований, в котором собакам с ГАС проводили только химиотерапию (протокол АС) или химиотерапию в сочетании с миноциклином, не показало значительных различий времени выживания. 76 Однако возможно, что миноциклин даст благоприятный эффект при менее продвинутой стадии заболевания. 76

Изменения рациона

В последнее время значительное внимание стали уделять вопросам питания животных с раковыми заболеваниями. 77–84 Новообразования сопровождаются множеством метаболических нарушений. Для описания таких нарушений используют термин «паранеопластический синдром», то есть раковая кахексия, характеризующаяся потерей веса несмотря на достаточное питание. У раковых пациентов страдают все виды обмена - углеводный, липидный и белковый.

В связи с клинической значимостью метаболических нарушений, связанных со злокачественными опухолями, стали предприниматься попытки коррекции рациона с целью уменьшения кахексии. Некоторым онкологическим пациентам может быть полезна диета с низким содержанием простых углеводов и умеренным количеством белка высокой биодоступности, с добавкой омега-3 жирных кислот и специфических аминокислот, таких как аргинин, глицин, глутамин и цистеин. 77 Одним из ключевых компонентов диетотерапии рака является использование источника жира в качестве главной энергетической составляющей рациона, с вниманием к типу и соотношению жирных кислот в рационе. 77,84 Диеты высокой жирности могут оказывать благоприятное действие на раковых пациентов двумя путями. 77,78,80,84 Во-первых, жиры, по-видимому, не являются эффективным источником энергии для опухоли, поэтому рацион, богатый жировыми калориями, заставляет опухолевые клетки «голодать», в отличие от нормальных клеток организма. 77,80,84 Во-вторых, показано, что омега-3 жирные кислоты обладают особенными антиангиогенными свойствами и подавляют развитие опухолей в экспериментах на животных. 78 Эйкозапентаноевая кислота, омега-3 жирная кислота, способна убивать опухолевые клетки, как показали эксперименты на животных, не повреждая нормальные клетки. 78 В недавнем двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали влияние специализированного рациона, богатого полиненасыщенными омега-3 жирными кислотами и аргинином, на параметры метаболизма, химические показатели воспаления, качество жизни, а также безрецидивные интервалы и время выживания собак с лимфомой. 77 У животных, получавших специальную диету, отмечено снижение концентрации молочной кислоты, а безрецидивный интервал и время выживания у них были значительно выше, чем у контрольных животных. 79 С тех пор был разработан аналогичный коммерческий корм, способствующий увеличению времени выживания и качества жизни собак с онкологическими заболеваниями (Hill’sNeoplasiaDiet ). b Хотя кормNDразработан для собак с лимфомой, по-видимому, его оправданно применять и при других опухолях. 85 Так как у животных с ГАС развивается кахексия, логично заключить, что диетотерапия - целесообразный метод лечения. В настоящее время проводится ветеринарное исследование для оценки эффекта диеты у собак с ГАС (Ogilvie, личная переписка).

После 2000 г

Прочие интересные и многообещающие методы терапии ГАС у собак включают введение антител против конкретных антигенов или рецепторов на поверхности опухолевых клеток и разработку рекомбинантных ингибиторов ангиогенеза. Интегрины – молекулы адгезии, опосредующие взаимодействия клеток с межклеточным веществом и между собой. 86,87 Они важны для нескольких биологических процессов, включая дифференциацию клеток, злокачественную трансформацию, иммунные функции и свертывание крови. 86,87 Интегрины экспрессируются на поверхности многих клеток, включая остеобласты и эндотелиальные клетки. 86,87 Интегрины обнаружены у собак с остеосаркомой, и в настоящее время проводятся исследования для определения степени экспрессии интегринов у собак с ГАС. 87 Семейства интегринов могут стать интересной мишенью для антител, химиотерапевтических препаратов или ингибиторов клеточного роста.

Еще один возможный путь – применение рекомбинантных ингибиторов ангиогенеза для предотвращения метастазов и роста опухоли. В настоящее время разрабатывается собачий рекомбинантный эндостатин - естественный ингибитор ангиогенеза, клинические исследования которого могут начаться в ближайшем будущем (Khanna, личная переписка).

Заключение

ГАС – агрессивное и злокачественное новообразование с безнадежным прогнозом. Хирургическое лечение и химиотерапия улучшают время выживания и качество жизни собак с ГАС лишь в ограниченной степени. Однако недавние достижения в области ухода и лечения помогают увеличить время выживания и качество жизни больных собак. Возможно, что разработка новых методов анализа, позволяющих обнаружить ГАС на ранней стадии, позволит начать лечение прежде, чем разовьются очевидные клинические симптомы или макроскопические признаки болезни. 76 Определение новых молекулярных механизмов, участвующих в метастатическом каскаде, открыло путь к разработке уникальных методов лечения, использующих различные биологические пути. В особенности многочисленные клинические исследования сосредоточены на подавлении ангиогенеза. Подавление ангиогенеза представляется безопасным методом и, в отличие от химиотерапии, не индуцирует лекарственную резистентность. Хотя многие из обсуждающихся средств по-прежнему находятся в процессе разработки и рассмотрения, очевидно, что применение комбинированного подхода, включающего инновационные методы лечения, может дать наилучшие возможности лечения собак с ГАС.

Сноски

a Doxil, Sequus Pharmaceuticals Inc, Menlo Park, CA

b Hill’s Neoplasia Diet, Hill’s Pet Nutrition, Topeka, KS

Литература :

1. Hosgood G. Canine hemangiosarcoma. Compend Cont Educ Pract Vet 1991;13:1065–1075.

2. Hammer AS, Couto CG. Diagnosing and treating canine hemangiosarcoma. Vet Med 1992;87:188–201.

3. Ogilvie GK, Moore AS. Hemangiosarcoma. In: Ogilvie GK, Moore AS, eds. Managing the Veterinary Cancer Patient; A Practice Manual. Trenton, NJ: Veterinary Learning Systems; 1995:367–376.

4. Brown NO, Patnaik AK, MacEwen EG. Canine hemangiosarcoma: Retrospective analysis of 104 cases. J Am Vet Med Assoc 1985; 186:56–58

5. Adam YG, Huvos AG, Hajdu SI. Malignant vascular tumors in the liver. Ann Surg 1972;175:375–383.

6. Withrow SJ, MacEwen EG. Hemangiosarcoma. In: Withrow SJ, MacEwen EG, eds. Small Animal Clinical Oncology. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1996:521–528.

7. Rebar A, Han FF, Halliwell WH, et al. Microangiopathic hemolytic anemia associated with radiation induced hemangiosarcoma. Vet Pathol 1980;17:443–45.

8. Aronsohn M. Cardiac hemangiosarcoma in the dog: A review of 38 cases. J Am Vet Med Assoc 1985;187:922–926.

9. Wykes PM, Rouse GP, Orton EC. Removal of five canine cardiac tumors using a stapling instrument. Vet Surg 1986;15:103–106.

10. Ward H, Fox LE, Calderwood-Mays MB, et al. Cutaneous hemangiosarcoma in 25 dogs; a retrospective study. J Vet Intern Med 1994;8:345–348.

11. Parchman MB, Crameri FM. Primary vertebral hemangiosarcoma in a dog. J Am Vet Med Assoc 1989;194:79–81.

12. Morrison WB. Blood vascular, lymphatic and splenic cancer. In: Morrison WB, ed. Cancer in Dogs and Cats: Medical and Surgical Management. Baltimore, MD: Williams and Wilkins; 1998:705–715.

13. Waters DJ, Hayden DW, Walter PA. Intracranial lesions in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 1989;3:222–230.

14. Srebernik N, Appleby EC. Breed prevalence and sites of haemangioma and haemangiosarcoma in dogs. Vet Rec 1991;129:408–409.

15. Pharr JW, Holmberg DL, Clark EG. Hemangiosarcoma in the main pulmonary artery of a dog. Vet Radiol Ultrasound 1992;33:78– 82.

16. Ohler C, Mughannam A, Reinke JD, et al. Transient hemi-inattention in a dog with metastatic renal hemangiosarcoma. J Am Anim Hosp Assoc 1994;30:207–212.

17. Crow SE, Bell TG, Wortman JA. Hematuria associated with renal hemangiosarcoma in a dog. J Am Vet Med Assoc 1980;176:531– 533.

18. Johnson KA, Powers BE, Withrow SJ, et al. Splenomegaly in dogs; predictors of neoplasia and survival after splenectomy. J Vet Intern Med 1989;3:160–166.

19. Wood CA, Moore AS, Gliatto JM, et al. Prognosis for dogs with stage I or II splenic hemangiosarcoma treated by splenectomy

alone: 32 cases (1991–1993). J Am Anim Hosp Assoc 1998;34:417– 421.

20. Berg J. Pericardial disease and cardiac neoplasia. Semin Vet Med Surg 1994; 9:185–191.

21. Dunning D, Monnet E, Orton EC, et al. Analysis of prognostic indicators for dogs with pericardial effusion: 46 cases (1985–1996). J Am Vet Med Assoc 1998;212:1276–1280.

22. Kerstetter KK, Krahwinkel DJ, Mills DL, et al. Pericardectomy in dogs: 22 cases (1978–1994). J Am Vet Med Assoc 1997;211:736– 740.

23. Hargis AM, Ihrke PJ, Spangler WL, et al. A retrospective clinicopathologic study of 212 dogs with cutaneous hemangioma and hemangiosarcoma. Vet Pathol 1992;29:316–328.

24. Hammer AS, Couto CG, Filppi J, et al. Efficacy and toxicity of VAC chemotherapy (vincristine, doxorubicin, and cyclophosphamide) in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 1991;5:160–166.

25. Sorenmo KA, Jeglum KA, Helfand SC. Chemotherapy of canine hemangiosarcoma with doxorubicin and cyclophosphamide. J Vet Intern Med 1993;7:370–376.

26. Ogilvie GK, Powers BE, Mallinckrodt CH, et al. Surgery and doxorubicin in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 1996; 10:379–384.

27. de Madron E, Helfand SC, Stebbins KE. Use of chemotherapy for treatment of cardiac hemangiosarcoma in a dog. J Am Vet Med Assoc 1987;190:887–891.

28. Vail DM, Hershey AE, Kurzman ID, et al. Inhalation chemotherapy as an adjuvant therapy in the micrometastasis setting: Proof of principle. Veterinary Cancer Society 18th Annual Meeting, Estes Park, CO, 1998.

29. Vail DM. Liposomal encapsulation in veterinary oncology. American College of Veterinary Internal Medicine 17th Annual Veterinary Medical Forum, Chicago, IL, 1999.

30. Vail DM, Kravis LD, Cooley AJ, et al. Preclinical trial of doxorubicin entrapped in sterically stabilized liposomes in dogs with spontaneously arising malignant tumors. Cancer Chemother Pharmacol 1997;39:410–416.

31. Waters DJ, Caywood DD, Hayden DW, et al. Metastatic pattern in a dog with splenic hemangiosarcoma: Clinical implications. J Small Anim Pract 1988;19:805–814.

32. Moore AS, Kirk C, Cardona A. Intracavitary cisplatin chemotherapy with six dogs. J Vet Intern Med 1991;5:227–231.

33. Chun R, Knapp DW, Widmer WR, et al. Phase II clinical trial of carboplatin in canine transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Vet Intern Med 1997;11:279–283.

34. O’Dwyer PJ, Johnson SW, Hamilton TC. Cisplatin and its analogues. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1997:418–432.

35. Vail DM, MacEwen EG, Kurzman ID, et al. Liposome-encapsulated muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine adjuvant immunotherapy for splenic hemangiosarcoma in the dog: A randomized multi-institutional clinical trial. Clin Cancer Res 1995;1:1165–1170.

36. MacEwen EG, Kurzman ID, Rosenthal RC, et al. Therapy for osteosarcoma in dogs with intravenous injection of liposome-encapsulated muramyl tripeptide. J Natl Cancer Inst 1989;81:935–938.

37. Fedler IJ. Molecular biology of cancer: Invasion and metastasis. In: Devita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1997:135–152.

38. Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston, MA. 1995; 333:1757–1763.

39. Ogilvie GK. Clinical inhibitors of metalloproteinases and angiogenesis. American College of Veterinary Internal Medicine 17th Annual Veterinary Medical Forum, Chicago, IL, 1999.

40. Angiogenesis inhibitors in clinical trials. National Cancer Insti

CanineHemangiosarcoma485

jvim 14 501 Mp 485 File # 01em

tute cancerTrials Web site. Available at: http://cancertrials.nci.nih.gov/ news/angio/table.html. Accessed September 20, 1999.

41. Boehm T, Folkman J, Browder T, et al. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance. Nature 1997;390:404–407

42. Nelson NJ. Inhibitors of angiogenesis enter phase III testing. J Natl Cancer Inst 1998;90:960–963.

43. White CW. Treatment of hemangiomatosis with recombinant interferon alfa. Semin Hematol 1990;27:15–22.

44. Greinwald JH, Burke DK, Bonthius DJ, et al. An update on the treatment of hemangiomas in children with interferon alfa-2a. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999;125:21–27.

45. Tamayo L, Ortiz DM, Orozco-Covarrubias L, et al. Therapeutic efficacy of interferon alfa-2b in infants with life-threatening giant hemangiomas. Arch Dermatol 1997;133:1567–1571.

46. Chang E, Boyd A, Nelson CC, et al. Successful treatment of infantile hemangiomas with interferon-alpha-2b. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:237–244.

47. Folkman J. Tumor angiogenesis and tissue factor. Nat Med 1996;2:167–168

48. Fujimoto M, Kiyosawa T, Murata S, et al. Vascular endothelial growth factor in human angiosarcoma. Anticancer Res 1998;18:3725– 3730.

49. Allen DK, Waters DJ, Knapp DW, et al. High urine concentrations of basic fibroblast growth factor in dogs with bladder cancer. J Vet Intern Med 1996;10:231–234.

50. Oberg K, Alm G. The incidence and clinical significance of antibodies to interferon-a in patients with solid tumors. Biotherapy 1997;10:1–5.

51. McKenna RM, Oberg KE. Antibodies to interferon-alpha in treated cancer patients: Incidence and significance. J Interferon Cytokine Res 1997;17:141–143.

52. Rebuck JA, Fish DN. Thalidomide revisited. AIDS Reader 1998;8:7–9.

53. Kruse FE, Joussen AM, Rohrschneider K, et al. Thalidomide inhibits corneal angiogenesis induced by vascular endothelial growth factor. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1998;236:461–466.

54. Minchinton AI, Fryer KH, Wendt KR, et al. The effect of thalidomide on experimental tumors and metastases. Anticancer Drugs 1996;7:339–343.

55. Jankowski M, Fulton L, Sheafor S, et al. Ongoing evaluation of single agent thalidomide in dogs with measurable cancer. Veterinary Cancer Society 19th Annual Meeting, Wood’s Hole, MA, 1999. 56. Joseph IB, Isaacs JT. Macrophage role in the anti-prostate cancer response to one class of antiangiogenic agents. J Natl Cancer Inst 1998;90:1648–1653

57. Yarchoan R. Therapy for Kaposi’s sarcoma: Recent advances and experimental approaches. J Acquir Immune Defic Syndr 1999;21: S66–S73.

58. Burton E, Prados M. New chemotherapy options for the treatment of malignant gliomas. Curr Opin Oncol 1999;11:157–161.

59. Curran S, Murray GI. Matrix metalloproteinases in tumour invasion and metastasis. J Pathol 1999;189:300–308.

60. Yu AE, Hewitt RE, Connor EW, et al. Matrix metalloproteinases. Novel targets for directed cancer therapy. Drugs Aging 1997;11: 229–244.

61. Jones JL, Walker RA. Control of metalloproteinase activity in cancer. J Pathol 1997;183:377–379.

62. Lana SE, Hansen RA, Sanderson KR, et al. Matrix metalloproteinases in serum and plasma of normal and tumor bearing dogs. Veterinary Cancer Society 18th Annual Meeting, Estes Park, CO, 1998.

63. Cockett MI, Murphy G, Birch ML, et al. Matrix metalloproteinases and metastatic cancer. Biochem Soc Symp 1998;63:295–313.

64. Wojtowicz-Praga SM, Dickson RB, Hawkins MJ. Matrix metalloproteinase inhibitors. Invest New Drugs 1997;15:61–75.

65. Denis LJ, Verweij J. Matrix metalloproteinase inhibitors: Present achievements and future prospects. Invest New Drugs 1997;15: 175–185.

66. Jones JL, Walker RA. Control of matrix metalloproteinase activity in cancer. J Pathol 1997;183:377–379.

67. Drummond AH, Beckett P, Brown PD, et al. Preclinical and clinical studies of MMP inhibitors in cancer. Ann N Y Acad Sci 1999; 878:228–235.

68. Leibman N, Lana SE, Hansen RA, et al. Identification of matrix metalloproteinases in canine mast cell tumors. Veterinary Cancer Society 18th Annual Meeting, Estes Park, CO, 1998.

69. Bahl T, Lehmann H, Rudolph R. Matrix metalloproteinases: A useful prognostic indicator in canine mammary cancer? Veterinary Cancer Society 18th Annual Meeting, Estes Park, CO, 1998.

70. Lana SE, Ogilvie GK, Hansen RA, et al. Matrix metalloproteinsases levels as a predictor of early treatment failure in dogs with lymphoma. Veterinary Cancer Society 19th Annual Meeting, Wood’s Hole, MA, 1999.

71. Paria BC, Kitchell BE, Bamn RG, et al. Molecular cloning and expression of MMP-9 from canine fibrosarcoma. Veterinary Cancer Society 19th Annual Meeting, Wood’s Hole, MA, 1999.

72. Gilbertson-Beadling S, Powers EA, Stamp-Cole M, et al. The tetracycline analogs minocycline and doxycycline inhibit angiogenesis in vitro by a non-metalloproteinase-dependent mechanism. Cancer Chemother Pharmacol 1995;36:418–424.

73. Teicher BA, Sotomayor EA, Huang ZD. Antiangiogenic agents potentiate cytotoxic cancer therapies against primary and metastatic disease. Cancer Res 1992;52:6702–6704.

74. Weingart JD, Sipos EP, Brem H. The role of minocycline in the treatment of intracranial 9L glioma. J Neurosurg 1995;82:635–640.

75. Parangi S, O’Reilly M, Christofori G, et al. Antiangiogenic therapy of transgenic mice impairs de novo tumor growth. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:2002–2007.

76. Soremno KA, Duda L, Barber L, et al. Treatment of canine hemangiosarcoma with conventional chemotherapy and an antiangiogenic agent. Veterinary Cancer Society 16th Annual Meeting, Pacific Grove, CA, 1996.

77. Ogilvie GK. Interventional nutrition for the cancer patient. Clin Tech Small Anim Pract 1998;13:224–231.

78. Ogilvie GK, Moore AS. Nutritional support. In: Ogilvie GK, Moore AS, eds. Managing the Veterinary Cancer Patient: A Practice Manual. Trenton, NJ: Veterinary Learning Systems; 1995:124–127.

79. Ogilvie GK, Walters LM, Salman MD, et al. Treatment of dogs with lymphoma with Adriamycin and a diet high in carbohydrate or high in fat. Am J Vet Res 1994;8:95–104.

80. Ogilvie GK, Vail DM. Nutrition and cancer: Recent developments. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1990;20:969–985.

81. Kern KA, Norton JA. Cancer cachexia. J Parenter Enter Nutr 1988;12:286–298.

82. Heber D, Byerley LO, Chi J, et al. Pathophysiology of malnutrition in the adult cancer patient. Cancer 1986;58:1867–1873.

83. Vail DM, Ogilvie GK, Wheeler SL, et al. Alterations in carbohydrate metabolism in canine lymphoma. J Vet Intern Med 1990;4: 8–11.

84. Howard J, Senior DF. Cachexia and nutritional issues in animals with cancer. J Am Vet Med Assoc 1999;214:632–637.

85. Ogilvie GK. Antimetastasis therapy: The future is now. American College of Veterinary Internal Medicine 16th Annual Veterinary Medicine Forum, San Diego, CA, 1998.

86. Hahn KA. Integrins: The next tumor target? American College of Veterinary Internal Medicine 17th Annual Veterinary Medicine Forum, Chicago, IL, 1999.

87. Hahn KA, Daniel GB. Molecular strategies for targeted tumor imaging. Vet Cancer Soc Newsl 1999;23:1, 4–5.

Ангиосаркома фото 1. Селезенка собаки с гемангиосаркомой. Присутствуют несколько опухолей. Изображение предоставлено Noah"s Arkive, Университет Джорджии.

Ангиосаркома фото 2. Сердце собаки с гемангиосаркомой. Присутствуют несколько опухолей. Изображение предоставлено Noah"s Arkive, Университет Джорджии

Фото 3. Гемангиосаркома у собак (HSA) является распространенным неопластическим заболеванием собак-сосудов , вызванных злокачественными изменениями внутри сосудистого эндотелия.

Хотя эта опухоль может возникать в любой ткани, такой как сердце, печень, мозг и подкожные ткани, селезенка является наиболее распространенным местом. Гемангиосаркомы у собак по своей природе являются агрессивными, высоко метастатическими и связаны с относительно плохим прогнозом .

Больные собаки часто представлены более старыми крупными породами и обычно имеют анмнез с летаргией, коллапсом (если произошел разрыв селезенки), анемией, потери веса и прерывистой анорексией и часто диагностируются относительно поздно в ходе заболевания.

Кожные гемангиосаркомы являются наименее метастатическими и связаны с воздействием ультрафиолетового излучения у собак и часто возникают на брюшной брюшной полости и крайней плоти, где шерстяное покрытие является редким . Сообщалось также о лингвальных гемангиосаркомах с аналогичным характером и метастатическим показателем к кожными ангиосаркомами .

Диагноз

Диагноз обычно основан на клинических признаках, подтверждаемых рентгенографической и ультразвуковой идентификацией органомегалии или наличия неоплазии в брюшной полости. Стадия гемангиосаркомы при гистологическом появлении обычно не отражает время выживания .

Гематология обычно обнаруживает различную степень тромбоцитопении, длительное активированное частичное тромбопластиновое время, регенеративную анемию и ретикулоцитоз . DIC может встречаться у 30% пораженных собак .

Окончательный диагноз требует гистопатологического анализа селезеночных или других пораженных висцеральных органов, где гемангиосаркомы имеют характерный вид с сосудистыми пространствами, выстланными удлиненными, пухлыми, анапластическими эндотелиальными клетками . Ядра большие и гиперхроматичные и часто видны митотические фигуры. Биопсия костного мозга обычно рекомендуются, если миелодисплазия проявляется в анализах крови.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз будет включать болезнь фон Виллебранда и различные миелодиспластические синдромы, такие как апластическая панцитопения и лимфома.

Лечение

Лечение обычно ограничивается хирургическим удалением девитализированной ткани, спленэктомии и дебуляции ткани, но метастазы часто присутствуют, что в большинстве случаев требует более консервативного подхода.

Кожные гемангиосаркомы могут быть успешно удалены хирургическим путем с широкими полями иссечения. Тем не менее, все первичные очаги, кроме поверхностных кожных опухолей, имеют плохой долгосрочный прогноз и хирургическое вмешательство в большинстве случаев имеет только паллиативные цели.

Химиотерапию следует рассматривать как первичное лечение. Доксорубицин является рекомендуемым препаратом выбора в сочетании с винкристином и циклофосфамидом . Многообещающий DAV-протокол (доксорубицин, дакарбазин и комбинация винкристина) показал, что доксорубицин и дакарбазин вводят в первый день, в то время как винкристин вводят на 8 и 15 дни, причем протокол повторяется каждые 21 день максимум 6 циклов или до прогрессирование болезни. Этот режим показал эффективность (50%-ный ответ, 125-дневная выживаемость) против гемангиосаркомы собак .

Этопозид и доксил также могут рассматриваться как адъювантные химиотерапевтические препараты для этого заболевания.

Прогноз

Прогноз для пациентов с гемангиосаркомой селезенки плох, несмотря на агрессивную хирургию и химиотерапию, причем продолжительность жизни от нескольких недель до 6 месяцев в большинстве случаев .

Кожные гемангиосаркомы имеют лучший прогноз 1 - 2 года .

1. Fankhauser, R (2007) University of Georgia
2. Smith Annette N (2003) Hemangiosarcoma in dogs and cats. In: The Veterinary Clinics of North America, Small Animal Practice, Advances in Medical Oncology. W.B. Saunders Co, Philadelphia, 2003, pp:533-552
3. Withrow SJ, MacEwen EG (2001) Small Animal Clinical Oncology, 3rd ed. W.B. Saunders Co, Philadelphia, PA, 2001, pp:639–645
4. Ward H, et al (1994) Cutaneous hemangiosarcoma in 25 dogs: A retrospective study. J Vet Intern Med 8:345-348
5. Burton JH et al (2012) Clinical outcome in 20 cases of lingual hemangiosarcoma in dogs: 1996-2011. Vet Comp Oncol Aug 21
6. Brown NO, Patnaik AK, MacEwen EG (1985) Canine hemangiosarcoma: Retrospective analysis of 104 cases. J Am Vet Med Assoc 186:56-58
7. Ng CY, Mills JN (1985) Clinical and haematological features of haemangiosarcoma in dogs. Aust Vet J 62:1-4
8. Leifer CE, et al (1985) Hypoglycemia associated with nonislet cell tumor in 13 dogs. J Am Vet Med Assoc 186:53-55
9. Jubb KV et al (1993) Pathology of Domestic Animals, 4th ed, vol 3. Acdemic Press Inc, San Diego. p:99
10. Prymak C, et al (1988) Epidemiologic, clinical, pathologic, and prognostic characteristics of splenic hemangiosarcoma and splenic hematoma in dogs: 217 cases (1985). J Am Vet Med Assoc 193:706-712
11. Aronsohn M (1985) Cardiac hemangiosarcoma in the dog: A review of 38 cases. J Am Vet Med Assoc 187:922-926
12. Dervisis NG et al (2011) Treatment with DAV for advanced-stage hemangiosarcoma in dogs. J Am Anim Hosp Assoc 47(3):170-178
13. Hosgood G (1991) Canine Hemangiosarcoma. Comp Cont Educ Small Anim Prac 13:1065-1076
14. Sprangler WL, Culbertson MR (1992) Prevalence, type, and importance of splenic diseases in dogs: 1,480 cases (1985-1989). J Am Vet Med Assoc 15:829-834

Селезенка - это орган брюшной полости, находящийся рядом с желудком. Селезенка состоит из двух типов ткани: красная пульпа и белая пульпа. Основная функция селезенки (красной пульпы) состоит в фильтрации крови, восполнении отработанных кровяных клеток и утилизации белков и железа. Кроме того, это запасная “фабрика” по производству клеток крови. У некоторых спортивных собак, таких, как грейхаунды, этот орган обеспечивает резерв красных клеток (эритроцитов), переносящих кислород, которые необходимы при внезапном начале физической нагрузки.

В белой пульпе селезенки содержатся большие запасы лимфоцитов и макрофагов, клеток иммунной системы. Эти клетки вовлечены в процесс распознавания чужеродных, потенциально вредных материалов, таких, как патогенные микроорганизмы. Они также помогают обезвредить их и создают защиту (иммунитет) против последующих заражений.

ВИДЫ ОПУХОЛЕЙ, ОБРАЗУЮЩИХСЯ В СЕЛЕЗЕНКЕ

Опухоли селезенки чаще всего встречаются у собак старшего возраста и реже у кошек.

Обычно равномерное увеличение всего органа (спленомегалия) раком не является. В некоторых случаях увеличение селезенки может возникнуть из-за аккумуляции крови в результате плохой циркуляции или кровотечения в селезенке (гематома). Иногда увеличение возникает из-за чрезмерного синтеза компонентов крови (гемопоэза) или чрезмерного распада клеток крови. Также возможен разрост ткани (гиперплазия), состоящей из лимфоидных клеток или макрофагов и фиброзной ткани (фиброгистиоцитарное утолщение). Реже встречается реактивное увеличение селезенки вследствие инфекции и воспаления.

Также у собак и кошек встречается рак кровеносных сосудов селезенки. Некоторые (гемангиома) из них доброкачественные, а некоторые (гемангиосаркома) злокачественные.

Причины новообразований селезенки

Причины, по которым отдельные животные могут болеть этим заболеванием или другими формами рака, неизвестны. Часто рак становится результатом несмертельных генетических отклонений при влиянии внешних способствующих факторов, таких, как радиация, химические вещества, гормоны и инфекции. Мутировавшие клетки нарушают нормальную регуляцию отмирания и смены клеток. Это происходит при активации генов, усиливающих рост клеток (раковые гены), бездействии генов-супрессоров и изменении генов, регулируюищих нормальную, запрограммированную гибель клеток (апоптоз).

Незлокачественное увеличнение (гиперплазия) может быть следствием повышенной работы селезенки или пассивного кровенаполнения. Некоторые гиперплазии могут озлокачествляться, т.к. чем интенсивнее делятся клетки, тем вероятнее мутации. В некоторых случаях рак не развивается и увеличение остается доброкачественным. Также важны генетические и внешние факторы.

Рак крови и лимфатической системы у кошек вызывает вирус лейкемии кошек (FeLV). В разные периоды времени рак вызывают различные штаммы вируса. Риск развития рака возрастает, если кошка заражена также вирусом иммунодефицита кошек (FIV). У собак некоторые типы рака лимфатической системы также связаны с вирусными инфекциями.

ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

Опухоли чаще возникают в селезенке у собак и реже у кошек. У большинства старых собак есть уплотнения на селезенке - это следствие аккумуляции крови или кровоизлияния в селезенке, а также гиперплазий, известных под названием "фиброгистиоцитарные опухоли". Эти явления редко становятся злокачественными. У собак часто диагностируется гемангиома и гемангиосаркома. Особенно предрасположены гемангиосаркоме немецкие овчарки.

Часто бывает рак лимфоидной ткани, и селезенка поражается вслед за другими органами тела. Из 100000 собак лимфосаркома встречается у 13-24. В 80% случаев это собаки в возрасте от 5 до 11 лет, хотя могут заболевать и 4-месячные щенки. Наиболее предрасположены собаки породы боксер. У кошек рак лимфоидной ткани встречается особенно часто, в одном из трех случаев всех заболеваний раком. По данным исследований на 100000 кошек он встречается у 50-200 особей. Более подвержены опухолям кошки в возрасте 6-12 лет.

Злокачественный гистиоцитоз поражает селезенку и другие органы в основном у бенрских зенненхундов. Реже встречаются другие разновидности рака селезенки.

СИМПТОМЫ ОПУХОЛЕЙ СЕЛЕЗЕНКИ У ЖИВОТНЫХ

У собак обычно бывает увеличение размера живота вследствие увеличения селезенки. Если увеличенная селезенка давит на желудок, может возникнуть рвота и потеря аппетита . К другим симптомам относятся вялость, повышение температуры, потеря веса, петехиальные кровоизлияния (маленькие кровяные точки на деснах или коже), анемия, диарея и повышенное мочеиспускание. Стремительный рост опухоли может привести к спонтанным разрывам селезенки, сопровождающимися острым коллапсом, кровотечению в брюшную полость и затруднением дыхания, что является угрозой жизни животного.

При раке селезенки у собак симметрично увеличиваются лимфоузлы. У некоторых собак в крови появляются аномальные лимфоциты (лейкемия). У большинства кошек с опухолью селезенки проявляются такие симптомы, как вздутый живот, потеря веса, рвота, диарея или запор. Также могут развиваться почечная недостаточность или анемия.

Более 10% этих опухолей лимфоидной ткани обусловливают другие клинические признаки. Эти "паранеопластические синдромы" могут быть следствием аномального синтеза гормонов при раке и сопровождаться повышением в крови уровня кальция и гамма-глобулина (белок, связанный с иммунной системой). Повышение обоих этих показателей неблагоприятно влияет на функцию почек и обусловливает такие симптомы, как повышенные жажда и мочеиспускание.

ДИАГНОСТИКА РАКА СЕЛЕЗЕНКИ

Ваш ветеринарный врач может предположить рак селезенки, основываясь на клинических признаках у животного, и частично на результатах физического осмотра. Часто помогают обнаружить опухоли рентген и УЗИ, но эти неинвазивные процедуры не всегда позволяют отличить гиперплазию от настоящего рака. В пробах крови может обнаружиться анемия, но она неспецифична, и только при некоторых опухолях в крови будут обнаруживаться раковые клетки.

Чтобы точно идентифицировать опухоль, важно получить образец самой опухоли. Для того, чтобы получить образцы тканей для микроскопического исследования, часто применяются диагностические операции. Цитология, микроскопические исследование образцов клеток для опухолей селезенки, как правило, неинформативна. Необходима гистопатология - микроскопическое исследование специально приготовленных и окрашенных срезов тканей. Гистопатология предоставляетт общие и дополнительные сведения, которые помогут определить дальнейшее поведение рака (прогноз).

Диагностика новообразований лимфоидной ткани может быть затруднительной, т.к. некоторые формы гиперплазии могут перерождаться в неоплазию (рак).

ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ СЕЛЕЗЕНКИ

Лечение выбора для этих опухолей - хирургическое удаление всей селезенки. Доброкачественные опухоли поражают только селезенку, однако злокачественные распространяются еще до постановки диагноза и операции. В случае злокачественной опухоли удаление селезенки не излечивает заболевание, хотя и замедляет его прогрессирование.

В некоторых случаях, чтобы вызвать ремиссию и продлить жизнь при раке лимфатической системы, крови и тучных клеток, используется химиотерапия, хотя она редко излечивает болезнь. При мелких и медленно развивающихся опухолях скорее нужна продолжительная ремиссия. Используемые при этом препараты ядовиты для органов, где происходит быстрое деление клеток, таких, как кишечник, костный мозг и кожа.

Некоторые препараты также влияют и на другие органы, например, на печень. Не существует оптимальной схемы химиотерапии при лечении опухолей селезенки. Стероидные препараты (преднизолон) дают только кратковременное улучшение, всего на несколько месяцев. Однако из-за их использования может развиться устойчивость опухоли к другим химиотерапевтическим средствам и укоротиться продолжительность ремиссии от последующего применения многокомпонентной химиотерапии.

Без лечения рак редко исчезает, но в процессе развития он может остановиться на каких-то стадиях. Иммунная система организма может убивать раковые клетки, но редко это бывает эффективно на 100%.

Вследствие того, что этот рак имеет доступ к лимфатической и кровеносной системам, он может широко распространиться по организму еще до постановки диагноза.

Несмотря на относительно частую недостаточность кровоснабжения и перерождение опухоли, самоликвидироваться она не может. Непредсказуемое отмирание тканей вызывает интоксикацию и механические проблемы, поэтому селезенку необходимо удалить.

После операции необходимо следить, чтобы место разреза было чистым и сухим и чтобы животное не могло повредить его. При расхождении шва, заметном его отеке или кровотечении обязательно обращайтесь к своему лечащему ветврачу.

По диагнозу, написанному в гистопатологическом заключении, ваш ветеринарный врач определит, как опухоль может вести себя дальше. Часто ветерианарные патологи дополняют заключение прогнозом, который описывает вероятность рецидива или метастазирования (дистантный рост опухоли в организме).

Возможность полного избавления от опухоли и прогноз

"Полное избавление" - это относительное понятие, когда речь идет о раке. Хотя вероятность "вылечивания" зависит от диагноза. Сидеротические узелки свойственны старым животным и клинически никак не проявляются. Они являются следствием предшествовавшего кровотечения в селезенке. Миелолипома также доброкачественна, ее обнаруживают, как правило, случайно.

Фиброгистиоцитарные опухоли являются результатом пролиферации (разрастания) лимфоидной ткани (белая пульпа), фиброзных клеток и гистиоцитов. По результатам исследования, большинство собак с 1 и 2 (доброкачестенными) степенями опухоли прожило около 12 месяцев после удаления селезенки, однако при 3 степени опухоли (злокачественной) выжила лишь половина собак. Кроме того, опухоли 3 степени могут сливаться в злокачественный гистиоцитоз, который захватывает многие органы, и продолжительность жизни при нем зачастую всего несколько недель. Гемангиома - распространенная доброкачественная опухоль, в этому случае должно помочь удаление селезенки. Однако, некоторые гемангиомы тяжело отличить от злокачественной гемангиосаркомы, а они могут проникать в другие органы и озлокачествляться.

Гемангиосаркомы практически всегда очень злокачественны и еще до постановки диагноза и операции образуют метастазы. 1 степень гемангиосаркомы ограничена селезенкой, а 3 степень распространяется по всему организму. Это могут быть любые ткани, но в первую очередь легкие, печень, сердце, кожа и кости. После удаления селезенки средняя продолжительность жизни животного составляет 3-9 месяцев. При рецидиве наблюдаются следующие симптомы: внезапная смерть, острый коллапс и шок, затруднение дыхания, анемия, узелки и уплотнения на коже.

Плазмоцитома может не проявлять никакой активности длительные периоды времени, но часто озлокачествляется в течение года после биопсии. Некоторые разрастания плазматических клеток являются частью множественной злокачественной миеломы. Опухоли тучных клеток селезенки являются частью распространенного отложения тучных клеток, связанного с лейкемией. Чаще эти редкие опухоли встречаются у кошек, клиническое проявление заболевания зачастую продолжается и после удаления селезенки, о чем говорит развитие язвы желудка и кишечника. Химиотерапия может иметь обезболивающий эффект.

Злокачественная пролиферация других клеток белой крови встречается редко. В какой-то степени помогает удаление селезенки в комплексе с химиотерапией. Возможно возникновение анемии и проблем со свертыванием крови. Продолжительность жизни при острой миелобластической лейкемии составляет 2-3 недели со времени постановки диагноза. Часто животное погибает вследствие кровопотери и инфекций.