Пеницилламин аналоги. Способы применения и дозы

Пеницилламин МНН

Описание действующего вещества (МНН) Пеницилламин* (Penicillamine*)

Фармакология: Фармакологическое действие - комплексообразующее, дезинтоксикационное, иммунодепрессивное

Связывает ионы меди, ртути, свинца, железа и кальция. Эффективен при гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона - Коновалова), т.к. усиливает экскрецию с мочой избытка меди, нормализуя ее содержание в тканях. Угнетает ряд ферментов, участвующих в реакциях сульфгидрильно-дисульфидного обмена. При контакте с цисплатином превращается в дисульфид пеницилламин-цистеина, который в силу высокой растворимости легко экскретируется с мочой; этот эффект проявляется уменьшением образования цистеиновых камней в почках при цистеинурии. Угнетает Т-хелперную функцию лимфоцитов, тормозит хемотаксис нейтрофилов и выделение лизосомальных ферментов, усиливает макрофагальную активность, подавляет синтез коллагена и нормализует соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, способствуя подавлению склерозирующего процесса в тканях. Снижает уровень патологических макроглобулинов, в т.ч. ревматоидного фактора. Быстро, хотя и неполно (40-70%) всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 1-3 ч. В печени подвергается биотрансформации. Выводится в виде метаболитов почками.

Показания: Болезнь Вильсона - Коновалова, ревматоидный артрит (в т.ч. ювенильный), первичный билиарный цирроз, хронический гепатит, склеродермия, цистинурия, цистиноз, отравления тяжелыми металлами (медь, кобальт, золото, ртуть, свинец, цинк).

Противопоказания: Гиперчувствительность, нарушение гемопоэза, агранулоцитоз, миастения, нефропатия, почечная недостаточность, синдром Шегрена.

Побочные действия: Артралгии, лимфоаденопатия, волчаночноподобный синдром, алопеция, тиреоидит, появления антиядерных антител, лейкопения, тромбоцитопения, миастения gravis, периферическая нейропатия, полимиозит, дерматомиозит, лихорадка, нефротический синдром, гематурия, синдром легочно-почечной наследственной недостаточности (Гудпасчера), тромбофлебит, диспептические расстройства - тошнота, рвота, боли в эпигастральной области; аллергические реакции.

Взаимодействие: Противомалярийные и противоопухолевые средства, фенилбутазон, препараты золота повышают риск побочных явлений. Несовместим с антибиотиками.

Способ применения и дозы: Внутрь, натощак (не следует принимать пищу за 1,5 ч до и после приема).

Ревматоидный артрит, гепатит, склеродермия: 1-4 нед - по 1 капс. (150 мг) в день (до 250 мг); 5-8 нед - по 1 капс. (250 мг) в день (до 450 мг); 9-13 нед - по 1 капс. (150 мг) 2 раза в день (до 600 мг); увеличивают дозу на 50-150 мг в день с 4-12-недельными интервалами - до 750 мг в день.

Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пеницилламин, получаемый при контролируемом гидролизе пенициллина, существует только в форме D, который в настоящее время и используется в клинической практике (L. A. Jaffe, 1989).

Являясь водорастворимым веществом, D-пеницилламин хорошо адсорбируется в верхних отделах ЖКТ, выделяется с мочой в виде окисленных метаболитов, обладает способностью длительно задерживаться в тканях после прекращения лечения.

Механизм действия

Механизмы, определяющие фармакологическую активность D-пеницилламина именно при ревматических заболеваниях, до конца не ясны. Примечательно, что в отличие от других базисных противоревматических препаратов D-пеницилламина не подавляет развитие поражения суставов при экспериментальном моделировании артрита.

Однако на фоне лечения больных и in vitro описаны многообразные иммунологические и противовоспалительные эффекты, имеющие непосредственное отношение к иммунопатологическим механизмам развития ревматических заболеваний:
1. селективная ингибиция активности CD4+T (Т-хелперы); подавление синтеза ИФ-у и ИЛ-2 CD4+T лимфоцитами;
2. подавление синтеза РФ, образования циркулирующих иммунных комплексов и диссоциация РФ-содержащих иммунных комплексов;
3. антипролиферативное действие на фибробласты;
4. подавление пролиферации эндотелия и неоваскуляризации;
5. ускорение дисмутации супероксидов;
6. подавление миелопоэза.

D-пеницилламин не подавляет функциональную активность макрофагов, В-лимфоцитов и CD8-T-cyпрессорных клеток in vitro, но селективно ингибирует активность CD4+T-xeлперных лимфоцитов. (P. E. Lipsky и M. Ziff, 1980). По данным M. Walters и соавт. (1987), лечение D-пеницилламином вызывает существенное снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов в синовиальной ткани больных РА. На фоне лечения D-пеницилламином обычно наблюдается снижение уровня иммунных комплексов и IgG и IgM РФ в сыворотке и синовиальной жидкости (I. A. Jaffe, 1975). В опытах in vitro было показано, что D-пеницилламин обладает способностью подавлять пролиферацию фибробластов человека (T. Matsubara и соавт., 1988).

Полагают, что этот механизм обусловливает способность D-пеницилламина влиять на образование ревматоидного паннуса и неконтролируемую продукцию коллагена при системной склеродермии. Кроме того, D-пеницилламин ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и неоваскуляризацию (M. Tsukasa и соавт., 1989). По мнению J. A. Hamilton (1993), один из возможных механизмов действия D-пеницилламина (как и других базисных противоревматических препаратов) связан с подавлением миелопоэза, что приводит к медленному снижению числа зрелых моноцитов и гранулоцитов, мигрирующих в полость воспаленного сустава.

Клиническое применение и тактика лечения

В начале лечения рекомендуется назначать препарат 1 раз в день по 125-250 мг за 1-2 ч до завтрака, а при дробном приеме вторую дозу D-пеницилламина следует принимать за 2-3 ч до ужина. Это связано с тем, что пища существенно снижает абсорбцию и биодоступность препарата (D. Perett, 1981). D-пеницилламин назначают после еды только в том случае, если прием до еды вызывает развитие желудочно-кишечных симптомов. Через 8 нед. дозу препарата увеличивают на 125-250 мг/день. Полагают, что 8 нед. — оптимальное время для оценки клинической эффективности лечения D-пеницилламином.

Увеличение дозы не на 250 мг/день, а на 125 мг/день особенно показано при появлении тошноты, рвоты, потере аппетита и других признаков токсичности. В том случае, если дневная доза D-пеницилламина достигает 1 г/день, ее делят на 2 приема. Следует стремиться использовать не фиксированную дозу препарата, а подбирать оптимальную — в зависимости от клинической эффективности. Показано назначение витамина В6 (50-100 мг/день) и поливитаминных добавок, особенно при нарушении питания больных. Хотя клинические признаки дефицита витамина А6 развиваются крайне редко, описаны больные с периферической нейропатией, купировавшейся только введением витамина А6 (K. D. Pool и соавт., 1981).

Недавно появилось сообщение о том, что при РА, интермиттирующий прием D-пеницилламина (3 раза в неделю через день) позволяет существенно снизить частоту побочных реакций при сохранении клинической эффективности (M. Hakoda и соавт., 1994).

РА

Оптимальная терапевтическая доза D-пеницилламина варьирует в очень широких пределах. Хотя небольшие дозы D-пеницилламина (в пределах 500 мг/день) значительно лучше переносятся и во многих случаях позволяют эффективно контролировать активность заболевания, некоторые исследователи полагают, что истинная модификация течения РА, судя по замедлению рентгенологического прогрессирования, достигается только при приеме препарата в дозе 1 г/день и более. Тем не менее в настоящее время в клинической практике используется лечение низкими дозами препарата.

При лечении D-пеницилламином требуется не менее 16 нед. от начала лечения для первичной оценки эффективности терапии. В этот период, который нередко удлиняется до 1-2 лет, больные должны продолжать прием "симптоматических" препаратов. Положительная динамика лабораторных показателей наблюдается не ранее чем через 6-9 мес. от начала терапии. Рентгенологическое улучшение, проявляющееся уменьшением числа эрозий в суставах, становится заметным не ранее чем через 2 года и более (I. A. Jaffe, 1989).

Нередко в процессе лечения наблюдается обострение, иногда заканчивающееся спонтанной ремиссией, в других случаях требуется увеличение дозы препарата или перевод больного на двукратный прием дневной дозы. Обычно в процессе лечения частота обострений снижается и клиническое улучшение становится более стойким. Иногда обострение артрита является проявлением индуцированного D-пеницилламина волчаночноподобного синдрома, для купирования которого необходима отмена препарата. Данные об оптимальной продолжительности лечения противоречивы. По данным M. Ahern и соавт. (1984), прекращение лечения в 80% случаев приводит к обострению РА.

ССД

D-пеницилламин — препарат, наиболее широко использующийся для лечения ССД (M. I. V. Jayson и соавт., 1977; М. М. Иванова и соавт., 1977). D-пеницилламин существенно уменьшает плотность кожи, развитие суставных контрактур, увеличивает выживаемость, снижает частоту поражения почек (V. D. Steen и соавт., 1982) и подавляет прогрессировать интерстициального легочного фиброза (T. A. Medsger, 1987; V. D. Steen и соавт., 1985; L. S. DeClerck и соавт., 1987). Однако около 25% больных ССД вынуждены прервать лечение из-за развития побочных реакций (V. D. Steen и соавт., 1987). Частоту побочных реакций можно снизить при очень медленном увеличении дозы препарата. Начинать лечение следует с дозы 250 мг/день, постепенно (в течение нескольких месяцев) увеличивая ее до 750-1000 мг/день.

Лекарственные взаимодействия

D-пеницилламин не следует назначать в сочетании с пероральными препаратами железа, поскольку отмена последних может привести к быстрому увеличению нефротоксичности фиксированной дозы D-пеницилламина (J. A. L. Harkness и D. R. Blake, 1982). При одновременном приеме D-пеницилламина и гидроксихлорохина наблюдается уменьшение терапевтической эффективности обоих препаратов (T. W. Bunch и соавт., 1984). Не следует принимать большие дозы аскорбиновой кислоты, которые вызывают инактивацию D-пеницилламина. В то же время взаимодействия между D-пеницилламином и НПВС не обнаружено.

D-пеницилламин не следует назначать во время беременности, а ее развитие на фоне лечения является основанием для отмены препарата. Аллергические реакции на пенициллин или соли золота не являются противопоказанием к лечению D-пеницилламином. Отсутствие эффекта от кризотерапии не может служить предиктором неэффективности D-пеницилламина. С особой осторожностью следует назначать D-пеницилламин больным с нарушением функции почек, развитие которого является относительным противопоказанием к использованию этого препарата.

Состав и форма выпуска. Артамин 150 мг капсулы: в 1 капсуле содержится: пеницилламина 150 мг. Артамин 250 мг капсулы: в 1 капсуле содержится: пеницилламина 250 мг

Пеницилламин обладает специфической аффинностью в отношении тяжелых металлов (меди, золота, свинца, ртути, кобальта и цинка), которые он захватывает, образуя хелатные комплексы. Эти хелаты водорастворимы и не обладают токсическими свойствами. Из организма человека они выводятся через почки. Пеницилламин обладает способностью превращать слаборастворимый цистин в более растворимый цистеин дисульфид, который выводится из организма человека в основном через почки.

Благодаря присутствию преходяще стабильной сульфгидрильной группы пени-цилламин обладает способностью разлагать дисульфидные переплетения высокомолекулярных иммунных комплексов (макроглобулины). Пеницилламин способствует повышению уровня коллагена, растворимого в нейтральных солях, и частично, коллагена, растворимого в кислотах. Кроме того, Пеницилламин способствует одновременному относительному и абсолютному снижению уровня нерастворимого коллагена. Пеницилламин обладает способностью подавлять мезенхиматозные реакции.

Было установлено, что Пеницилламин тормозит клеточный (Т-лимфоциты) и гуморальный иммунный ответ (В-лимфоциты, клетки плазмы).

В экспериментальных условиях было выявлено противовирусное действие пеницилламина (вирус полиомиелита).

Пеницилламин является основным терапевтическим средством при лечении ревматоидного артрита. При терапии в течение нескольких недель или месяцев препарат может вызывать клиническое улучшение и снижение повышенного титра ревматоидного фактора.

Результаты лечения ревматоидного артрита с применением пеницилламина тем лучше, чем раньше начата терапия.

Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) - трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы, аналог естественной аминокислоты цистеина. Благодаря асимметрично расположенному атому углерода пеницилламин может существовать в виде D- и L-изомеров. Пеницилламин, получаемый при контролируемом гидролизе пенициллина, существует только в форме D-изомера, который в настоящее время и используется в клинической практике.

Показания к применению и дозирование

В начале лечения препарат рекомендуют назначать один раз в день в дозе 125-250 мг за 1-2 часа до завтрака, а при дробном приёме вторую дозу пеницилламина следует принимать за 2-3 часа до ужина. Это связано с тем, что пища существенно снижает абсорбцию и биодоступность препарата.

Пеницилламин назначают после еды только в том случае, если приём до еды вызывает развитие симптомов желудочно-кишечных поражений.

Через 8 недель дозу препарата увеличивают на 125-250 мг/сут. Полагают, что 8 нед - оптимальное время для оценки клинической эффективности лечения пеницилламином. Увеличение дозы на 125 мг/сут показано при появлении тошноты, рвоты, потери аппетита и других признаков токсикоза. В том случае, если дневная доза пеницилламина достигает 1 г, её делят на два приёма. В процессе лечения следует использовать не фиксированную дозу препарата, а стараться подбирать оптимальную дозировку в зависимости от клинической эффективности.

При лечении пеницилламином рекомендуют назначать витамин В6 (пиридоксин) в дозе 50-100 мг/сут и поливитаминные добавки, особенно при нарушении питания больных. Хотя клинические признаки дефицита пиридоксина отмечают крайне редко, есть описание наблюдений больных с периферической нейропатией, которую удавалось купировать только введением пиридоксина.

В процессе лечения необходимо тщательное наблюдение за больными, включающее клинический осмотр, исследование крови (включая анализ количества тромбоцитов) и мочи в первые несколько месяцев лечения каждые 2 нед. а затем не реже одного раза в месяц.

Общая характеристика

Будучи водорастворимым веществом, пеницилламин хорошо адсорбируется н верхних отделах ЖКТ, выделяется с мочой в виде окисленных метаболитов. Обладает способностью длительно задерживаться в тканях после прекращения лечения.

Механизм действия пеницилламина

Механизм действия пеницилламина при ревматических заболеваниях до конца не ясен. Однако препарат применяют при воспалительных ревматических заболеваниях, поскольку при лечении больных in vitro он обеспечивает различные иммунологические и противовоспалительные эффекты

1. Нерастворимые в воде активные сульфгидрильные группы D-пеницилламина способны вызывать хелирование тяжелых металлов, включая медь, цинк, итого, ртуть, и участвовать в реакции сульфгидрилдисульфидного обмена. Предполагают, что этот механизм обуславливает способность D-пеницилламина снижать содержание меди при гепатолентикулярной дегенерации (Вильсона).
2. Взаимодействие D-пеницилламина с альдегидными группами коллагена приводит к нарушению перекрестного связывания молекул коллагена и увеличению содержания водорастворимого коллагена.
3. Межцепочный обмен сульфгидрильных (SH) групп молекулы D-пеницилламина и дисульфидных связей приводит к образованию РФ IgМ полимерных молекул, отдельные субъединицы которых снизаны S-S-мостиками.

Противовоспалительные эффекты пеницилламина обусловлены:

• селективной ингибицией активности СD4 Т-лимфоцитов (Т-хелперов); подавлением синтеза гамма-интерферонов и ИЛ-2 СD4 Т-лимфоцитами;
• подавлением синтеза РФ, образования ЦИК и диссоциацией РФ-содержащих иммунных комплексов;
• антипролиферативным действием на фибробласты.

Побочные эффекты пеницилламина

На фоне лечения пеницилламином возможно развитие различных побочных эффектов.

Частые нетяжёлые (не требуют отмены препарата):

• понижение вкусовой чувствительности;
• дерматит;
• стоматит;
• тошнота;
• потеря аппетита.

Частые тяжёлые (требуют прекращения лечения):

• тромбоцитопения;
• лейкопения; протеинурия / нефротический синдром.

Редкие тяжёлые:

• апластическая анемия;
• аутоиммунные синдромы (миастения, пузырчатки, системная красная волчанка, синдром Гудпасчера, полимиозит, сухой синдром Шегрена).

Основной фактор, ограничивающий использование пеницилламииа в ревматологии, частые побочные эффекты. Некоторые из них имеют зависимый от дозы характер, их можно купировать при кратковременном прерывании лечения или уменьшении дозы препарата. Другие побочные эффекты связаны с идиосинкразией и не зависят от дозы. Большая часть побочных эффектов пеницилламина развивается в первые 18 месяцев лечения, реже побочные эффекты возникают в другие периоды лечения.

Клиническая эффективность пеницилламина

Пеницилламин используют в лечении активного ревматоидного артрита, в том числе с разнообразными системными проявлениями (васкулитом, синдромом Фелти, амилоидозом, ревматоидным поражением лёгких); палиндромного ревматизма; некоторых форм ювенильного артрита в качестве препарата резерва.

Применение препарата также эффективно при диффузной склеродермии.

Препарат не эффективен при АС.