Генетика старения и продолжительности жизни является одной из фундаментальных дисциплин в исследовании процессов старения. Собственно, с нее и начались успехи в биологии старения, поскольку в начале 1990-х годов Синтия Кеньон из Университета Южной Калифорнии (США) показала, что мутация всего лишь в одном гене у модельного животного — круглого червя-нематоды C. elegans — приводит к увеличению продолжительности его жизни в 2 раза. Этот факт позволил многим исследователям поверить, что старение действительно можно существенно замедлить и сделать это возможно уже здесь и сейчас.
С тех пор исследования продолжались, к нематодам добавились другие модельные животные: плодовые мушки дрозофилы (излюбленный и хорошо изученный генетиками объект) и мыши. Благодаря использованию методов трансгенеза, все они тоже стали активно использоваться в исследованиях генетики старения. Если в эксперименте Синтии Кеньон имела место мутация, выключающая активность продукта определенного гена, то трансгенез позволяет исследовать, как, наоборот, активация дополнительных копий определенных генов способна влиять на продолжительность жизни и скорость старения.
И здесь самой удобной модельной системой оказались как раз плодовые мушки дрозофилы, поскольку продолжительность их жизни очень невелика.
Эксперименты с ними позволили открыть десятки генов продолжительности жизни.
Оказалось, что гены, ассоциированные со старением, в большинстве своем связаны с регуляцией метаболизма и реагированием клетки на недостаток нутриентов. Нутриенты — это питательные вещества, например аминокислоты, которые нужны для построения клеточных белков, обеспечивающих нашу жизнедеятельность. Гены, связанные с детекцией нутриентов, кодируют, прежде всего, различные киназы (разновидность ферментов. — Forbes ), которые активизируют процессы клеточного роста и деления, но при этом из-за интенсификации метаболизма возрастает число ошибок, клетка быстрее стареет, и организм в целом — тоже. Поэтому мутации в генах, участвующих в регуляции метаболизма и ускоряющих его, приводят к замедлению старения и увеличению продолжительности жизни.
В качестве известного примера можно привести киназу mTOR. Она находится в центре метаболических путей, которые в ответ на наличие аминокислот в клетке запускают процессы синтеза белка, и в конечном итоге — роста и деления клеток. Но при этом данная киназа выключает за ненадобностью механизмы очищения клетки от внутриклеточного мусора. Аутофагия — это явление, когда клетка сама себя начинает переваривать, уничтожая прежде всего поврежденные митохондрии и агрегаты белков. Тем самым замедляется старение. А когда питательных веществ у клетки достаточно, ей энергозатратный процесс самопереваривания включать не нужно. Поэтому процесс старения ускоряется.
Выключение киназы mTOR посредством мутации или фармакологического ингибирования (замедления) приводит к активации аутофагии и замедлению старения. Ингибирующий эффект означает подавление функций определенного гена или кодируемого данным геном белка. Мы можем выключать активность продукта данного гена фармакологически, когда вещество связывается с каким-то ферментом, блокирует его активность или резко уменьшает ее. И если этот продукт гена был задействован в процессе старения, то мы получаем замедление старения.
Гены, которые можно отнести к генам долголетия, наоборот, участвуют в репаративных (восстановительных) процессах в клетке, например гены белков теплового шока. Когда клетка подвергается стрессу, белки в ней сбиваются в агрегаты, что не позволяет им выполнять какую-то функцию. В результате замедляется жизнедеятельность клетки (для клетки это плохо и приводит к ускоренному старению), и активируются белки теплового шока, которые растаскивают эти агрегаты или отправляют их на утилизацию (аутофагия).
Если трансгенез раньше активно использовался на простых модельных животных, таких как дрозофила, нематода, то в настоящее время все чаще проводятся более дорогие и длительные исследования, когда трансгенез осуществляют на мышах. Мыши — это уже млекопитающие, эволюционно они близки к людям, поэтому такие исследования особенно ценны. Вот только эксперименты с мышами длятся целые годы. Зато результаты таких исследований, по сути, являются доклиническими испытаниями, результаты которых можно пытаться применять в медицинской практике.
Если мы знаем ген-мишень, мы можем пытаться регулировать его активность при нормальном старении, в том числе и в человеческом организме.
Это может быть либо фармакологическая регуляция, когда подбираются вещества, ингибирующие функцию продукта, предположим, старение-ассоциированного гена или, наоборот, выключающие ингибитор гена долголетия. Это фармакологический путь, который ведет в конечном итоге к созданию геропротекторов — фармакологических препаратов, замедляющих старение.
Однако на подходе уже и генная терапия, когда мы сможем управлять функцией гена в организме человека, внося, например, дополнительную копию и активизируя ее в какой-то ткани-мишени. С помощью генно-терапевтического подхода мы сможем замедлять процессы старения сосудов, чтобы побороть атеросклероз, замедлить сердечную недостаточность, бороться с болезнью Альцгеймера или Паркинсона. Именно сердечно-сосудистые, метаболические и нейродегенеративные возрастные болезни являются основными причинами смертности на сегодняшний день.
Генетика старения и продолжительности жизни за последние пару десятков лет позволила выявить больше тысячи генов-мишеней, ассоциированных со старением и долголетием. И ряд этих генов-мишеней кодируют белки, для которых известны фармакологические регуляторы. Например, уже упоминавшаяся киназа mTOR имеет в качестве ингибитора вещество, которое называется рапамицин. И было показано, что добавление рапамицина способно приводить к увеличению продолжительности жизни у мышей до 25%. Кроме того, эксперименты Синтии Кеньон в свое время показали, что мутации в гене киназы P3K могут приводить к увеличению продолжительности жизни вдвое. А наши эксперименты уже на дрозофиле выявили, что фармакологические ингибиторы киназы P3K приводят к 20%-ному увеличению продолжительности жизни. Это, конечно, не увеличение в разы, но, тем не менее, наши фармакологические эффекты воспроизводят генетический подход, что вселяет надежду на их применение в будущих лекарствах.
Ингибиторы циклооксигеназ (ферментов, которые участвуют в процессах воспаления), такие как аспирин, ибупрофен — тоже являются, по-видимому, потенциальными геропротекторами и, замедляя процесс старения, увеличивают продолжительность жизни в модельных экспериментах. Геропротекторный эффект ибупрофена был выявлен международной командой исследователей из Вашингтонского университета, Института старения Бака и нашей группой одновременно на трех модельных организмах, что вселяет надежду на универсальность этого эффекта и его применение в медицине. Спектр таких препаратов сейчас существенно расширяется.
К сожалению, фармакологически не все мишени являются доступными, не все регулируются какими-то веществами, но здесь может помочь генная терапия. Уже есть два исследования на мышах, когда с помощью генной терапии продолжительность их жизни увеличивалась на 22%. И еще один эксперимент показал, что введение гена теломеразы (дополнительной копии гена фермента, достраивающего концы хромосом) тоже очень существенно продлевало жизнь мышам. То есть те мишени, которые фармакологически недоступны, мы в перспективе сможем регулировать уже с помощью генной терапии.
Ученые утверждают: человеческий организм запрограммирован на 120-150 лет. Но прожить такую долгую жизнь можно только в идеальных условиях. Мечтать о таких условиях не вредно, но сделать мечту явью вряд ли получится, ведь самый сильный раздражающий фактор для человека — его же собрат: сосед по дому, даче, спутники в автобусе, коллеги по работе и т.п. Поэтому взоры ученых мужей обращены внутрь человеческого организма. Медики, биологи, генетики и другие специалисты упорно ищут, какие изменения в наших внутренностях смогут обеспечить долгую и счастливую жизнь. А может, все-таки надо менять не человеческий организм, а окружающий нас мир? Как только находится ответ на один из вопросов, тут же разгораются научные и околонаучные споры. И что нам, простым обывателям делать? Наверное, выслушать всех и… Правильно, набраться терпения и начать следовать хотя бы одному рецепту продления жизни. А там, глядишь, то, что казалось сказкой, станет былью.
Ген старения: то ли выдумка, то ли реальность
Несколько лет назад мир пришел в необычайное волнение: бельгийские ученые открыли гены, отвечающие за старение организма . Ученые опирались на открытие американских коллег, которые утверждали: так называемые теломеры — участки ДНК, сосредоточенные на концах хромосом, имеют связь с продолжительностью жизни. С каждым делением клетки они постепенно уменьшаются, поэтому, чем больше их изначальный, заложенный генами размер, тем дольше может прожить человек. Причем фактор наследуется вместе с Х-хромосомой (половой хромосомой).
Тут же, правда, ученые мужи оговорились: возможно, старение определяется целым набором генов, а тот ген, что они обнаружили, лишь один из многих.
В ту же дуду подули и американские исследователи из клиники, расположенной в штате Миннесота. Они сосредоточились на функциях генов р16 и р19, которые способны затормозить рост раковых опухолей. Как известно, ген «отвечает» за производство в клетке определенного белка. Так вот если белок, за который «отвечает» ген р16, производится в неимоверных количествах, ткани начинают стремительно стареть. Такой же эффект наблюдается и с белком, кодируемым геном р19. Китайские ученые тут же предположили: чтобы остановить процесс старения, надо ген р16 просто заблокировать.
Казалось бы, чего проще. Но не может организм без этого гена существовать — эксперименты на мышах это убедительно продемонстрировали. Экспериментируя и так, и этак, ученые сделали вывод: ген р16 запускает процесс старения, а р19 его останавливает. Механизм же старения клеток таков: под «руководством» гена р16 клетки вырабатывают слишком много белка, избыток которого повреждает окружающие клетки, отрицательно воздействует на функции органов и тканей и вызывает характерные симптомы старения. Если это открытие и не сможет существенно продлить годы нашей жизни, но задержать дряхление (утрату мышечной массы) организма и помутнение хрусталика глаза поспособствует.
Вы обрадовались? Рановато . Вслед за этим открытием, последовало заявление директора Института исследования поблеем старения и здоровья при Ньюкаслском университете профессора Томаса Кирквуда. По его мнению, в человеческом геноме, особого гена, включающего в нашем организме механизм старения, не существует. Да и как он мог появиться, если в процессе эволюции человеку приходилось приспосабливаться к поиску пищи, искать способы, как избежать многочисленных опасностей. Увы, но в задачах первобытных людей поддержание клеток своего тела в идеальном состоянии не значилось. В первобытные времена люди умирали насильственной смертью, она являлась в образе саблезубого тигра, пещерного медведя, а то и представителя враждебного племени. И жил человек тогда от силы 25–30 лет.
Поэтому необходимости в возникновении гена, регулирующего численность населения планеты, просто не было.
Тем не менее профессор все-таки признал, что генетический фактор старения регулируется наследственностью человека, но всего лишь на 25%. 75% определяется состоянием окружающей среды, уровнем стресса, состоянием иммунной системы, предпочтениями в области диеты и образом жизни.
Надо меньше есть!
Кстати, о диете. Есть на ночь действительно вредно для жизни. Медики на полном серьезе говорят, что плотный ужин перед самым сном — главный враг человека.
Дело в том, что в организме каждого индивидуума работают так называемые «большие биологические часы» . Теорию эту впервые выдвинул еще в советские времена ленинградский профессор Владимир Михайлович Дильман. Физиологическими процессами в организме управляет особый отдел мозга — гипоталамус. Он же руководит работой гипофиза, особой железой, где вырабатываются многие гормоны, влияющие на рост и старение организма. Изменить работу внутренних органов по своему хотению и велению мы не можем. И это очень даже хорошо — кто знает, что взбредет в голову современному уставшему после долгого рабочего дня клерку? Но за это мы расплачиваемся механизмом старения.
После 20-25 лет чувствительность гипоталамуса снижается и начинается самое интересное. Гипоталамус, как ни в чем не бывало, продолжает давать команды на выработку гормонов — кортизола (гормона стресса), половых и отвечающих за аппетит. Уровень таких гормонов в крови постоянно увеличивается и, в конце концов, начинает зашкаливать. Вот тут-то и запускаются процессы старения. Гормоны же роста, которые способствуют росту мышечной ткани и двигательной активности, чем дальше, тем больше угнетаются жирами. Вечерний голод как раз и растормаживает выработку гормонов роста. Голодный организм экономит глюкозу и начинает перерабатывать свой собственный жир. В итоге — правильно, жиров становится меньше, а значит и нужные нам гормоны ничто не угнетает.
Вывод: хочешь жить долго — ложись спать голодным.
Наука против старения
Теорий, как продлить человеческий век, существует не один десяток. Интернет просто завален советами, как лет до ста расти нам без старости. Умных, заумных и просто бредовых идей полно.
На этом фоне выделяются мысли, высказанные одним из самых экстравагантных ученых — британским геронтологом Обри ди Греем. Он прославился тем, что обещает продлить нашу жизнь лет этак до тысячи. Это не бред, а стройная научная теория, сторонники которой есть и в России.
Суть такова: чтобы научиться лечить все старческие болезни и заменять состарившиеся части тела, надо объединить усилия исследователей чуть ли не во всех отраслях современной науки и медицины . Проект называется SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence — стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами). Ди Грей утверждает, что надо лишь разорвать цепочки старения организма в самых «слабых звеньях» — там, где ученые могут это сделать. За счет этого мы получим дополнительные 20-30 лет здоровой жизни, пока мы ее будем проживать, наука продвинется вперед и отвоюет у природы еще несколько десятилетий. Так, по чуть-чуть отыгрывая годы у смерти, мы и получим вечную жизнь.
Дело за малым — создать доступную для каждого человека технологию, которая сможет восстанавливать организм до любой степени омоложения и поддерживать его в таком состоянии в течение любого времени.
Одни работами этого ученого восхищаются, другие относятся к ним с немалой долей скептицизма, но то, что они во всем мире вызывают интерес, бесспорно. А значит, не так уж мысли Обри ди Грея фантастичны. В самом деле, стоит познакомиться с отдельными элементами стратегии SENS поближе, как вы убедитесь: нет ничего невозможного. Ведь на каждый негативный процесс, происходящий в нашем организме на молекулярном уровне, авторы концепции имеют если не готовое решение, то идею — как можно процесс изменить.
Вот, например, митохондрии — энергетические фабрики клеток . Собственную ДНК имеют лишь митохондрии да еще ядро клетки. Как и все на этом свете, митохондрии могут неправильно работать или выключаться из-за генетических мутаций или повреждений. К счастью, большинство различных белков, которые нужны для правильной работы митохондрии, образуются вне ее. Поступают же они в митохондрию благодаря комплексу TIM/TOM. В собственной же ДНК митохондрии закодированы только 13 составляющих клеточную «электростанцию» белков. Так почему бы не сделать копии 13 генов и поместить их в хромосомы в ядре? Тогда, если из-за повреждения ДНК митохондрии не сможет синтезировать нужный белок, этот белок начнет поступать в митохондрию извне. Так как гены в наших хромосомах довольно надежно защищены от мутаций, не в пример тем генам, что находятся в ДНК митохондрии, то на хромосомные копии вполне можно положиться.
Тут, конечно, еще исследовать и исследовать. В частности, нужно еще понять, как пресловутый комплекс TIM/TOM сможет доставлять дополнительные белки в митохондрии. Но, как признаются сами ученые, ничего принципиально невозможного здесь нет.
Так же авторы проекта SENS предлагают разобраться и с другими проблемами старения. Всего Ди Грей выделил семь самых слабых звеньев организма. И определил, каким путем можно их усилить. Вот основные проблемы, над которыми, по мысли британского геронтолога, должны биться ученые мужи: восполнение потери клеток, исключение хромосомных мутаций, исключение мутаций в митохондриях, избавление от ненужных клеток, избавление от внеклеточных перекрестных связей, очистка организма от внеклеточного и внутриклеточного мусора. Кое-что в этом направлении уже делается. В двух лабораториях идут успешные опыты со специальными бактериями, разлагающими «плохой» холестерин. Обри предлагает пересадить к нам в организм ген — пожиратель такого холестерина. Это не фантастика. Ведь медики научились заменять гены при некоторых редких болезнях. По такому же принципу работают с ферментами, расщепляющими вещества, которые «виноваты» в старческой слепоте. А в Париже научились переносить в клеточное ядро копии здоровых генов. И таким образом борются с мутациями.
Ди Грей считает, что с помощью современных технологий можно добиться продолжительности жизни до 150 лет. Через десять лет технологии будут опробованы на мышах, путь от мыши к человеку займет лет 15. Если современный 60-летний человек проживет еще 15 лет, он получит шанс опробовать подобную терапию на себе. Медики уберут все вредные накопления, «почистят» дедулин организм, и пожилой человек вернется лет на 30 назад. Это, конечно, не полная победа над старением, а дополнительные годы жизни. Но лиха беда начало.
Россияне только «за»
В России сторонники теории ди Грея объединились в общественную организацию и основали фонд «"Наука за увеличение продолжительности жизни». Цель — выработать единый научный план по изучению процесса старения. Старение междисциплинарная проблема, изучаемая не только молекулярными биологами, генетиками и биохимиками, но и цитологами, и физиологами, математиками и специалистами многих других областей. Руководителем общественной организации стал Михаил Батин.
По мнению основателей фонда и общественной организации, развивать медицину — значит изучать механизм старения человека, искать способы его замедления и омоложения организма . Исследования в области генетики, цитологии, биохимии, биофизики жизненно необходимы для каждого человека. Сторонники идей ди Грея ратуют за создание математической модели человеческого организма. Увы, без серьезного государственного финансирования подобные исследования невозможны. Поэтому, говорится в программном заявлении, «наша общая задача — добиться выделения бюджетных средств для поиска лекарства от старости».
Заявление заявлением, но втихомолку авторы уповают больше не на государство (у него и других дел хватает), а на деньги частных инвесторов. И тогда… Каждые пять лет мы сможем проходить «техосмотр». Ну, прямо как автомобили. Если какой-то орган барахлит, его можно будет заменить на аналогичный. Нужный орган «вырастят» при помощи генной инженерии, и его можно будет «распечатать» на особом «принтере». Скажете — бред? А как насчет того, что в средние века 50-летний человек считался глубоким стариком, а сейчас мы говорим про такой возраст «в самом расцвете сил"?
Но, как пишут в официальных документах, в связи со всем вышеизложенным возникает вопрос: если вечная жизнь не за горами, может, стоит задуматься над проблемой вечной любви? Государство на такие исследования уж точно не раскошелится. Ау, частные инвесторы, где вы?
Ваша теория и солидна и остроумна.
Впрочем, все теории стоят одна другой.
Воланд (М.А.Булгаков. Мастер и Маргарита)
Существует около сотни гипотез объясняющих природу старения, однако, научным сообществом из всего этого многообразия признано не более десятка концепций.
Большинство специалистов сходится во мнении, что старение является феноменом, включающим целый комплекс взаимозависимых процессов. Стабилизация одной составляющей комплекса, приведет лишь к сравнительно незначительному продвижению в направлении решения основной проблемы.
То есть, скорее всего, нет единой причины по которой мы стареем, (допустим, износ или самоубийство клеток), а есть целый ряд причин, суммарное действие которых и вызывает разрушительные последствия, которым придуман обобщенный термин - старение. Причем, такие разрушительные изменения происходят на клеточном, организменном, и молекулярном уровнях. Вероятно, многие конкурирующие теории старения правы по-своему, а каждая из них даёт лишь часть общей картины.
Несмотря на то, что полной ясности пока нет, (оптимистичные утверждения отдельных геронтологов в расчет не берутся), в последние десятилетия действительно достигнуто существенное продвижение в понимании ряда механизмов старения.
Есть серьёзные основания ожидать в ближайшие десятилетия перехода в стадию практического применения накопленных знаний. Можно ожидать достижения уровня науки и техники, необходимого для многократного увеличения продолжительности жизни, ближе к середине 21-го века.
Для этого требует совместная работа больших коллективов ученых, анализ систем организма связанных со старением, а также, возможно, моделирование таких систем при помощи высокопроизводительных компьютеров. Расшифровка генома человека, и расчет сворачиваемости белков, это небольшие шаги в направлении конечной цели.
Свободные радикалы
...Уж если медь, гранит, земля и море
Не устоят, когда придет им срок,
Как может уцелеть, со смертью споря,
Краса твоя — беспомощный цветок?
В. Шекспир.
Кислород заставляет железо ржаветь, а масло - становиться прогорклым.
В процессе жизнедеятельности в нашем организме образуются агрессивные формы кислорода (свободные радикалы, они же оксиданты) и провоцируют процессы, сходные с ржавлением или гниением, это разложение буквально съедает нас изнутри.
Агрессивные формы кислорода или оксиданты необходимы организму, они участвуют во многих физиологических процессах. Однако часто, число свободных радикалов возрастает сверх меры тогда, они же, разрушают всё, что попадает им "под руку": молекулы, клетки, кромсают ДНКвызывая клеточные мутации.
Свободные радикалы - это молекулы с неспаренным электроном.
Они весьма нестабильны и очень легко вступают в химические реакции. Такая нестабильная частица, сталкиваясь с другими молекулами, "крадет" у них электрон, что существенно изменяет структуру этих молекул.
Пострадавшие молекулы стремятся отнять электрон у других "полноценных" молекул, вследствие чего развивается разрушительная цепная реакция, губительно действующая на живую клетку. Цепные реакции с участием свободных радикалов могут являться причиной многих опасных заболеваний. Негативное действие свободных радикалов проявляется в ускорении старения организма, провоцировании воспалительных процессов в мышечных, соединительных и других тканях.
Установлено, что они отнимают у нас не один десяток лет жизни!
Научно доказано что Свободные радикалы, повинны в развитии таких болезней, как: рак, атеросклероз, инфаркт, инсульт, ишемия, атеросклероз, заболевания нервной и иммунной систем и заболевания кожи.
Подробнее об этих маленьких убийцах
Оксиданты образуются в нашем теле четырьмя способами “Фабриками” свободных радикалов служат маленькие продолговатые тельца внутри клетки —митохондрии, ее энергетические станции.
Возникнув в клетке, радикалы повреждают ее внутренние структуры, а также оболочки самих митохондрий, что усиливает утечку.
В результате становится все больше и больше активных форм кислорода, и они разрушают клетку. Свободные радикалы, подобно "молекулярным террористам", "рыщут" по живым клеткам организма, повергая все в хаос.
Надо сказать, что природа заложила в организм собственные средства защиты от избытка свободных радикалов.
Система работает, но через нее все же постоянно проскальзывают отдельные радикалы, которые не успели вступить во взаимодействие с антиокислительными ферментами.
Когда уровень свободных радикалов возрастает (особенно при инфекционных заболеваниях и при длительном пребывании на солнце, во вредном производстве и т.п.), возрастает и потребность организма в дополнительных антиоксидантов, (они действуют как ловушки для свободных радикалов).
Например, курильщикам нужно втрое больше витамина C, чем некурящим, чтобы поддерживать такой же уровень антиоксидантов в крови.
Борьба со свободными радикалами идет несколькими путями: с помощью препаратов - "ловушек", нейтрализующих уже имеющиеся свободные радикалы, и средств, препятствующих образованию свободных радикалов.
Например, биофлавоноиды, открытые Альбертом Сент-Георги обладают способностью связывать свободные радикалы.
Еще в 1990 году Эймс и его коллеги из Калифорнийского университета в Беркли впервые объявили, что в тканях двухлетних крыс вдвое больше повреждений, вызванных свободными радикалами, чем в тканях двухмесячных крысят.
Группа Эймса открыла важнейшую зависимость между окислением, мутацией ДНК и возрастом, т.е. с возрастом мутации накапливаются, или как вариант, возраст (старение) это и есть клеточные мутации, которые со временем накапливаются.
Удалось объяснить и любопытное явление, которое достаточно давно обнаружили исследователи: изменения организма при естественном старении похожи на действие ионизирующей радиации, при воздействии такой радиации происходит разложение воды с образованием активных форм кислорода, которые начинают повреждать клетки.
Лимит Хейфлика
Как известно из начального курса биологии, клетки обладают способностью делиться. И какое то время они это охотно делают.
Однако, со временем, клетки утрачивают способность к самовоспроизведению. Это явление получило название "лимит Хейфлика" . Человеческая клетка в состоянии делиться всего 50—70 раз.
Этому были найдены причины внутри самих клеток. Когда молекула ДНК воспроизводит себе подобную, для нее это не обходится без потерь — кончик молекулы теломеруменьшается. Это происходит при каждом очередном делении, пока наконец он не истощается совсем и молекула ДНК уже не может выполнять свою функцию, а клетка соответственно не может больше делится.
Не смотря на то, что "лимит Хейфлика" это ограничитель не позволяющий жить бесконечно долго, есть мнение, что сей ресурс не вырабатывается за время жизни современного человека. Так Алексей Оловников (первый кто предположил о существовании теломер) говорит: действие теломер доказано, однако к старению сегодня, это не имеет прямого отношения. Каждый курильщик со временем умрет от рака - только не все доживают до момента, когда это произойдет, вероятно так и с теломерами.
Пока неизвестно какое место дальнейшие исследования отведут роли теломеров, в комплексе взаимозависимых процессов приводящих к старению. Учитывая что эта концепция получила широкую огласку, мы расскажем о ней подробнее.
Как было сказанно - клетки человека не могут бесконечно делитьсяч за исключением эмбр, половых, раковых.
Клетки с очень короткими теломерами, часто дают сбои при делении, так как их "укороченные" хромосомы становятся нестабильными.
Хромосомы оказываются менее защищенными перед воздействиями различных повреждающих факторов, так как именно теломера, словно наконечник защищает их.
Фермент теломераза играет важную роль в синтезе теломера на конце молекулы ДНК.
В экспериментах ученые смогли изменить ход процесса старения у клеток путем введения в ДНК генов, отвечающих за образование фермента теломеразы.
Раковые клетки, могут делится бесконечно, в них включен ген теломеразы, т.е. злокачественная клетка становится похожей на половую или эмбриональную, только в этих клетках ген присутствует, и восстанавливает нормальную длину теломера.
Группа исследователей из «Geron Corporation» ввели в клетки ген фермента теломеразы.
Тоесть, начал синтезироваться фермент, удлиняющий теломеры, клетки приобрели способность делиться в 2 раза больше, т.е. продолжительность их жизни возросла.
Клетки человека обладают способностью делиться 50-60 раз. В опытах группы "Герон" после введения теломеразы клетка дает свыше 100 делений. Ракового перерождения клеток не происходит.
Как сообщалось в одном издании корпорации "Герон", исследователи, которые проводят лабораторные опыты с теломеразой, уже продемонстрировали, что можно изменить обычные клетки человека так, чтобы они делились и размножались бесконечно.
В январе 1998 года средства массовой информации во всем мире буквально взорвались сообщениями о том, что группе американских ученых удалось заставить нормальные клетки человека преодолеть "лимит Хейфлика".
Вместо того чтобы состариться и умереть, клетки продолжали делиться.
При этом превращения их в раковые клетки (то есть злокачественной трансформации) не происходило. По всем признакам клетки, были нормальными. В газетах немедленно появились статьи с заголовками вроде "Генетики уткнулись в бессмертие", "Лекарства от старения будут доступны, как аспирин", "Таблетки от старости становятся реальностью" и т.п.
На самом деле, ученые работающие под патронажем "Geron Corporation", с помощью генетических манипуляций заставили в нормальных клетках человека работать фермент теломеразу, активность которой до этого была нулевой.
Таким образом, теломераза и стала причиной спасения ЕДИНИЧНЫХ клеток от одряхления.
Разумеется, не стоит буквально рассматривать гены, кодирующие белковые субъединицы теломеразы, как "гены бессмертия".
К тому же, поддержание длины теломерной ДНК на определённом уровне зависит не только от взаимодействия с ней теломеразы и теломерсвязывающих белков, но и от других, пока неизвестных факторов, регулирующих образование самих компонентов теломер-образующего комплекса.
Но тот факт, что введение в раковые клетки HeLa препаратов, блокирующих РНК-компонент теломеразы, приводит к укорочению теломер и последующей гибели клеток, вселяет надежду на появление новых средств борьбы с раком.
Апоптоз и старение
Апоптоз - это биологический ассенизатор. Он включает гибель (саморазрушение) неправильно развивающейся, потенциально опасной или просто ненужной для окружающих тканей клетки, апоптоз предохраняет организм.
К примеру, на апоптозе основана и защита от раковых заболеваний - соседи раковой клетки убивают себя, образуя “мертвую зону”, и только сбой в программе массового суицида приводит к заболеванию раком.
Мировая наука освятила апоптоз отдельной клетки. За открытие генов, задача которых - кодировать белки, провоцирующие самоубийство клеток в 2002 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии. Когда возникает подозрение, что что-то не так, поступает приказ “уйти из жизни”, он передается через цепочку белков, последний сообщает клетке приказ исполнить, и она начинает распадаться.
Польза и вред апоптоза
Если нет приказа умереть, то клетки могут жить очень долго, даже если на самом деле начнут приносить вред организм у.Конвейер приказов “казнить, нельзя помиловать” работает без адвоката и суда присяжных, и вместе с действительно “вредными” уничтожаются и просто "подозреваемые", на основании законов которые действуют в организме.
Если апоптоз выходит из-под контроля, то гибель клеток становится патологической. Усиленный, неконтролируемый апоптоз вызывает массированную гибель клеток.
Одна клетка, решая покончить с собой, может посылать смертоносный сигнал своим соседям, в результате погибает не она одна, а целый клеточной пласт.
Давно было замечено, что при облучении радиацией большая часть клеток погибает не от повреждений, а так сказать по “своей воле”. Именно явление коллективного самоубийства клеток отвечает главным образом за последствия инфаркта и инсульта.
Апоптоз и клеточное старение
Группа канадских биологов нейтрализовала два гена отвечающих за апоптоз у червей, в организме которых всего тысяча клеток. Эти черви стали жить в шесть раз дольше. Строение человека гораздо сложнее, апоптоз выполняет необходимую организму функцию, удаляет поврежденные клетки и клетки с нарушенной функцией, поэтому если просто отключить апоптоз, это сократит жизнь человека.
Хотя апоптоз безусловно полезен для молодого организма, он может приводить к неблагоприятным для здоровья явлениям в более позднем возрасте, способствуя старению организма.
С возрастом накапливаются повреждения в клетках (отдельная статья сайта), из-за этого растет и апоптическая клеточная убыль.
Некоторые старые клетки утратившие способность к делению, становятся резистентными (не чувствительными) к апоптозу, такие старые клетки накапливаются, достигается некий пороговый уровень, когда утрачивается прежнее здоровье тканей.
Очевидно что, многие аспекты рассмотренной проблемы требуют своего уточнения, что, безусловно, необходимо для выработки рациональной стратегии вмешательства в процесс.
Гипотеза о самоубийстве организма
Академиком Скулачевым В.П. выдвинуто любопытное предположение, о существовании некой генетической программы самоуничтожения, которая постепенно и разрушает организм.
Уже доказано, что по крайней мере для некоторых живых существ, смерть есть результат включения программы самоубийства, очень схожей с апоптозом по принципу реализации.
Вопрос лишь в том, присуща ли такая программа для человека. Хотя, возможно, убрав эту программу, мы запустим другую.
Сегодня многие специалисты соглашаются с тем, что старение и умирание давшего потомство индивида целесообразно с точки зрения эволюции. Старение, способствует ускорению совершенствования биологических видов, а также повышает выживаемость вида в целом. Но человечество, уже давно не уповает на естественный темп эволюции.
Гены старения
Если бы существовали гены целиком ответственные только за старение, и старение определялось (в большой степени) только ими, то в перспективе стала бы возможной коррекция генома и рождение (в результате искусственного оплодотворения) не стареющихдетей, при этом их дети тоже не старели бы. В недалеком будущем станет возможно изменять гены и уже живущего человека, с помощью нанотехнологий
Определяется ли генами различие продолжительности жизни, это ключевой вопрос. Казалось бы, однозначно положительно решает его различие в продолжительности жизни животных земли, которое варьируются до 1-го миллиона раз, и от 10 до 50 раз внутри групп с одинаковым уровнем организации. При этом нет жестких правил, вроде - большие животные живут больше маленьких, да и внутри одного вида, например грызуны или птицы встречается очень большая вариабельность. Некоторые виды черепах живут в около 300-т лет, обыкновенная щука может прожить 250-т.
Хотя нет убедительных доказательств, свидетельствующих о влиянии наследственности на продолжительность жизни у человека, в пользу того, что такая зависимость существует, говорит ряд статистическихисследований.
Недавно, нокаутировав ген простейшего червя, исследователи добились увеличения продолжительности его жизни в 6-ть раз. Эти черви, имеют длину менее одного миллиметра, состоят всего из тысячи клеток. Ни черви, ни мухи-дрозофилы (на которых тоже проводили подобные эксперименты) на старости лет не страдают от диабета, рака или болезни Альцгеймера, у них вообще нет костей. В отличие от человека это очень простые организмы. Пока таким способом удалось влиять лишь на старение отдельных примитивных организмов.
Старение человека обусловлено не одним, а многими сложными процессами, протекающими в организме. Поэтому найти один-единственный управляющий ген - например, ген старения или ген смерти от которого все зависит, вряд ли удастся, скорее это будет несколько генов.
Возможно, в процессе старения принимают участие не два-три, а все (или почти все) существующие гены человека. И каждый ген по-своему определяет количество лет, отпущенных организму. При этом искать самый главный, ответственный за старение ген (или несколько таких генов) все равно что искать в муравейнике того главного муравья который раздает управляющие приказы своим сородичам:)
Есть мнение, что генетические факторы старения все же существуют, и процесс старения регулируется наследственностью для обычного человека в диапазоне примерно 25%.
Гены, определяющие МЕЖВИДОВЫЕ различия продолжительности жизни действительно гены долголетия. Пока невозможно какой-либо ген определенно отнести к этой категории, но предполагается что эти гены должны регулировать течение множества процессов развития и дегенерации.
Триада механизмов
Все, что может испортится - портится.
Все, что испортится не может - портится тоже.
Эффекты Чихзолма
С возрастом, разрушительные изменения происходят на клеточном, организменном, и молекулярном уровнях. Вероятно, многие конкурирующие теории старения правы по-своему, а каждая из них даёт лишь часть общей картины.
Механизмы клеточного старения
Физиологические механизмы старения
Молекулярные механизмы старения
Механизмы клеточного старения
Клеточное, старение определяется тремя процессами: Невозможностью деления, снижением "работоспособности" клеток, которым не положено делиться (большинство нервных и мышечных клеток), либо снижение "работоспособности" клеток, которые утратили способность делится, а также старение клеток в результате различных генетических мутации.
Ограниченное количество делений
Клетки человеческого организма могут делится ограниченное число раз. Это явление получило название лимит Хейфлика.
После 50-70 делений клетки переходят в неделимое состояние. Иногда при этом они становятся нечувствительными к апоптическим сигналам>>> которые заставляют старую ненужную клетку самоликвидироваться. Такие старые клетки накапливаются, достигается некий пороговый уровень, когда утрачивается прежнее здоровье тканей.
Накопление внутриклеточного мусора
Существует много причин, из-за которых клетки расщепляют большие молекулы и структуры на составные компоненты, используя для этого много различных способов.
Порой такие полученные соединения имеют настолько необычную структуру, что с ними не справляется ни один из само очищающих механизмов клетки. Подобные изменения весьма редки, но с течением времени они аккумулируются. Это не имеет существенного значения, если клетки продолжают регулярно делиться, поскольку деление понижает концентрацию шлаков, однако неделящиеся клетки постепенно наполняются шлаками различного типа в различных типах клеток. Таким образом, биологический мусор мешает нормальному функционированию клеток.
Генетические мутации
Со временем в результате различных повреждающих факторов в генах накапливается большое количество повреждений или мутаций. Накопление с возрастом таких мутаций в различных органах и тканях во многом и определяет развитие возрастной патологии, включая рак. Рак способен убить нас, даже если в одной клетке произойдут соответствующие мутации, в то время как любые потери функциональности в генах, не имеющих никакого отношения к раку, относительно безвредны, пока они не затрагивают множество клеток данной ткани. Повреждения и мутации ДНК могут служить причиной двух проблем: клетки либо "кончать жизнь самоубийством", либо прекращают делиться в качестве ответной реакции на повреждение ДНК, (предотвращая тем самым развитие рака).
Физиологические механизмы старения
Даже если бы отдельные клетки организма не старели и делится могли до бесконечности (например, как раковые), это не означало бы что и сам организм оставался бы молодым.
Каждый орган и любая структура человека, состоят из многообразия разных клеток. Если здоровы все клетки органа, это еще не значит что сам орган здоров, т.к. все зависит от того какие именно клетки, в каком месте и в какой именно взаимосвязи с другими находятся.
С возрастом в организме проявляется ряд изменений физиологического характера, вот некоторые из них:
Снижение веса мозга, и доли воды в нем, значительная утрата количества нейронов и изменение сосудистой циркуляции. Уже к 20 годам половина функционирующей ткани тимуса замещается жировой тканью. К 50-60 годам инволюция тимуса завершается в результате истощается иммунная система. Происходит снижение чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам (элевационная теория Дильмана) это является причиной гормональной разбалансировки.
При всем многообразии взаимозависимых изменений, пока не всегда можно однозначно констатировать что является причиной, а что следствием (в результате появляется множество гипотез).
Так уменьшение уровня содержания некого гормона в крови может быть причиной процессов ведущих к старению, но также, возможно, это лишь побочное действие других дегенеративных процессов (т.е. следствие), либо, даже, защитная реакция организма на некие негативные изменения. Соответственно если искусственно поднимать уровень такого гормона, в первом случае продолжительность жизни увеличится, во втором останется без изменений, а в третьем уменьшится.
За последние десятилетия были подробно изучены, несколько физиологических механизмов старения, и уже существует ряд средств, для рационального вмешательства в процессы поддержания внутреннего равновесия организма.
Молекулярные механизмы старения
Ухудшение функционирования в результате трансформации молекул внутри клеток это старение на молекулярном уровне.
Одним из основных факторов, вызывающих молекулярные повреждения в живых клетках являются свободные радикалы>>>
Другой существенной причиной такого старения является возникновение сшивок молекул в клетках. Под воздействием глюкозы белковые молекулы сцепляются или склеиваются друг с другом (перекрёстное связывание) и теряют способность к выполнению своих функций. Было доказано что происходит увеличение таких связей с возрастом.
Негативный эффект при этом происходит не только от модификации белков, но и от происходящих вследствие этого повреждений свободными радикалами, а также из-за прямого повреждения ДНК, что приводит к мутациям которые также накапливаются. В настоящее время изучают подходы к предупреждению влияния гликозилирования на белки, с помощью фармакологических средств (группа антидиабетические бигуаниды). Меры против сшивок или сцепления молекул: низкокалорийное питание, ведущее к снижению сахара в крови; использование сахарозаменителей.
Большинство молекул, находящихся в водных растворах, со временем изменяются - в основном в результате взаимодействия с другими молекулами и атомами (тепловое движение, химические реакции, альфа-радиация) и под действием электромагнитных излучений (ультрафиолет, гамма-радиация). Молекулы могут распадаться на атомы, превращаться в другие молекулы, претерпевать структурные изменения. Последнее подразумевает, что в функциональном отношении молекула остается той же самой, при этом, однако, эффективность выполнения функции может меняться.
Это, в свою очередь, ведет к постепенному разрушению структуры и ухудшению функционирования клетки: нарушается целостность и проницаемость мембран, падает ферментативная активность, клетка засоряется продуктами обмена, нарушается синтез белков и регуляция клеточных процессов. Причем эти процессы характеризуются положительной обратной связью - неправильное или ухудшенное функционирование молекул приводит к увеличению потока повреждающих воздействий.
Существует ли секрет молодости?
Интервью дает Олег Глотов, 30 лет. Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пренатальной диагностики наследственных заболеваний человека НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (Санкт-Петербург).
— Расскажите, пожалуйста: какие сегодня существуют теории старения?
— Сейчас достаточно много теорий старения. Одну в свое время предложил Алексей Оловников — называется теломерная теория. Она основывалась на том, что определенные участки хромосом человека — теломеры — укорачиваются с течением жизни. Но после открытия стволовых клеток стало понятно, что причина старения не в этом. Действительно, теломеры есть и они укорачиваются, но это не связано с процессом старения.
Другая теория — свободно-радикальная. Заключается она в том, что свободные радикалы — активные формы молекулы кислорода — способны повреждать клетки. С возрастом происходит всё больше и больше этих повреждений, они накапливаются, клетка стареет, и организм вместе ней.
Есть митохондриальная теория. Основана она на том, что в геноме человека кроме геномной ДНК — той, которая содержится в ядре клетки, — есть еще так называемся митохондриальная ДНК. Она не содержится в ядре, а находится в клетке в свободной форме. Митохондрии отвечают за производство энергии. Там происходит очень много тех же свободно-радикальных реакций, которые способствуют, в том числе, повреждению клетки и ее преждевременному старению. И считается, что с возрастом мутаций в митохондриях накапливается всё больше, потому что они бесконечно делятся (или в результате деления), и в конечном итоге накопление этих мутаций является критическим для клетки, клетка умирает, и вместе с ней стареет организм.
Гипотеза, на основании которой была написана моя диссертация,— гипотеза так называемого слабого звена. Если в двух словах — это связано с генной предрасположенностью. Скажем, у человека выявлен определенный генетический маркер, который предрасполагает к сердечно-сосудистой патологии. Если человек будет вести неподходящий образ жизни, то эта патология у него разовьется раньше. А если он будет регулярно осматриваться и т. д., он сможет немножко больше «протянуть» при определенном генотипе.
— В 2007 году вы получили премию Геронтологического общества РАН за лучшую работу по геронтологии среди молодых ученых. Что это была за работа?
— Премию вручили мне и моей коллеге из Уфы. Обе работы были по генетике предрасположенности, мы изучали генетические маркеры в разных возрастных группах. И, в общем-то, пришли практически к одинаковому мнению, хотя гены были разные. Мы пришли к выводу: теория слабого звена действительно работает.
— А в чём практическая польза этого исследования?
— В том, что человек, зная особенности своего генома, может жить в согласии со своими генами. Он не кладет эти знания куда-то на полочку, а читает свой геном, как книжку. Допустим, человеку 40 лет. Он смотрит: генетической предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии нет. Значит, в 40 лет он может не снижать физические нагрузки, проверяться не чаще, чем обычно. А другой человек читает: мне 40 лет, у меня риск инфаркта,— ему нужно призадуматься о своем здоровье, сделать ЭКГ, проверить липидный спектр, гомоцистеин, еще какие-то маркеры, которые могут быть признаками приближающегося инфаркта.
— А такое исследование генома легко сегодня сделать в России?
— Сейчас есть много организаций, которые предлагают такие исследования. Исследование на самое большое количество генетических маркеров делают в нашем институте в Петербурге.
— А дорого это стоит?
— От 300 рублей до 30 тысяч. Зависит от того, сколько маркеров вы изучаете. Грубо говоря, один маркер — 300 рублей, 100 маркеров — 30 тысяч. Но чем больше маркеров изучаешь, тем больше понимаешь взаимоотношение этих маркеров. Человека обследуют на различные маркеры — биохимический, генетический, еще что-то посмотрят, ЭКГ сделают — и вот только в совокупности, когда грамотный врач обрабатывает информацию, он может точно сказать, что человеку грозит в плане старения. Но таких специалистов, к сожалению, у нас по стране очень мало. Есть отдельные врачи, которые понимают в «anti-ageing»,— в Петербурге, в Москве... а в других городах я даже и не слышал, чтобы такие специалисты были.
— Почему одни люди стареют раньше, другие позже? В чем секрет молодости?
— Знаете, пытались найти «ген преждевременного старения», но так и не нашли. Наверное, его и не должно быть — так, чтобы сказать однозначно: вот этот человек постареет раньше, а этот позже. Можно только сказать, что вот у этого человека риск заболевания может привести к тому-то, тогда он постареет раньше другого человека.
Тут еще, видите, много всего завязано на грамотности исследования. Все эти исследования должны в первую очередь проходить на близнецах. Близнецы — это уникальная модель, помогающая отделить наследственные компоненты от ненаследственных. Но геном человека расшифровали совсем недавно, и подобные исследования — чтобы в течение всей жизни человека провести и посмотреть — появятся очень нескоро. Но вот у меня есть брат-близнец, тоже генетик,— мы друг на друге наблюдаем всё это…
— А вы на себе ставите эксперименты?!
— Вся жизнь — эксперимент (смеется).
— Можете объяснить популярно, за что дали Нобелевскую премию по медицине в этом году?
— Эти ребята выделили фермент теломеразы на основании предсказаний Оловникова и показали, что теломераза работает. Достраивают эти укороченные части хромосом, и хромосома начинает заново функционировать. В ней содержатся определенные гены, которые репрессируют образование опухолей. И если рассмотреть такой вариант: хромосома была нормальная, полноразмерные теломеры — опухоль не развивалась. Потом теломеры укорачиваются с каждым циклом — и если фермент теломеразы не работает, то начинают активизироваться (не блокироваться) гены, которые допускают рост опухолей.
Кстати, мне тут коллеги объясняли, почему премию не дали Оловникову,— потому что ее дают за практические результаты, но не за теории…
— Британский геронтолог Обри ди Грей считает, что через 20 лет, при достаточном финансировании исследований, ученые смогут продлить человеку жизнь до 1000 лет. Как вы к этому относитесь?
— Этот бред я тоже слышал. У человека биологический возраст определяется 120-125 годами. Кто-то будет выбиваться из этой нормы, но в принципе заложен такой возраст, и сделать его больше — это просто нереально.
— Получается, есть ученые, которые считают, что старение — это программа, которую можно отменить, и бессмертие возможно, но вы считаете, что это невозможно, да?
— Да. Во всяком случае, в таком крупном масштабе — в 10 раз… Понимаете, чем проще организм, тем проще продлить ему жизнь. У нематод получается продлить жизнь в 10 раз. У мыши — уже только в несколько раз, у еще более сложных организмов — на 10-30% максимум. Если брать средний возраст человека — 70 лет, то вот 30% к этим 70 годам можно добавить. Что мы получаем? Мы получаем даже меньше 120 лет…
http://starenie.ru/prichini/geni.php
6)
http://starenie.ru/prichini/triada.php
7)
http://starenie.ru/prichini/secret_molodost.php
Старение организма человека является комплексным, сложным процессом, зависящим от множества различных факторов. Среди них важнейшее место занимают генетические факторы, а также факторы окружающей среды (стрессы, вредные привычки, экологические факторы, профессиональные вредности). Взаимодействие этих факторов определяет метаболические процессы и надежность работы защитных систем клеток и тканей организма. Скорость старения существенно различается у разных видов, следовательно, старение обусловлено не только лишь механическим износом, но и генетической обусловленностью.
Ген отвечающий за старение
Генетиками доказано, что в процессе старения происходит нарушение экспрессии (активности) определенных генов. Но причиной этих изменений могут быть либо случайные повреждения генома (вследствие мутаций под действием свободных радикалов). Либо множественные (так называемые плейотропные) побочные функции генов, которые контролируют развитие, рост и метаболизм организма. Таким образом, абсолютных доказательств того, что главной причиной старения является определенная генетическая программа, пока не найдено.
В том случае, если был бы обнаружен ген, отвечающий за старение, то, при использовании методов генной инженерии, появилась бы возможность отключить функционирование этого гена. Тогда бы люди перестали стареть и рожали бы не стареющих детей.
Но, к сожалению, такой ген пока не найден, а процессы старения очень сложны и определяются не каким-либо одним, а большим количеством различных процессов, протекающих в человеческом организме. Сейчас продолжается активный поиск генов-кандидатов, ответственных за старение, и, вероятно, это будет не какой-либо один ген, а несколько (так называемая генная сеть). И эту генную сеть можно будет в будущем изменять при помощи активно развивающихся нанотехнологий и методов генной инженерии.
Что именно определяет продолжительность жизни
Учитывая различия в продолжительности жизни тех или иных видов животных, можно однозначно ответить на вопрос о том, определяют ли гены продолжительность жизни. Да, несомненно определяют. Некоторые виды животных живут меньше года, в их организмах возникают старческие изменения и они умирают. И, напротив, известно, что существуют виды крокодилов, которые не стареют. Срок жизни обыкновенной щуки составляет до 250 лет, а некоторых видов черепах до 300 лет, хотя на этих животных так же воздействуют неблагоприятные факторы окружающей среды, как и на организм человека. Отличия заключаются лишь в организации генома.
Кроме этого, учеными давно замечена связь между наследственностью человека и его продолжительностью жизни. Известно, что потомки долгожителей сами живут существенно дольше.
Искусственное влияние на ген, отвечающий за старение
Недавно были проведены успешные эксперименты по отключению функции (нокаутации) гена, отвечающего за старение простейшего червя, благодаря чему продолжительность его жизни увеличилась в шесть раз. В состав организма этого червя входит лишь тысяча клеток. Кроме этого, особенность как данной группы червей, так и мух-дроздофил заключается в том, что они в старости не страдают ни от рака, ни от сахарного диабета 2 типа, ни от болезни Альцгеймера.
Несомненно, эти организмы очень примитивны по сравнению с человеческим организмом. Таким образом, используя генно-инженерные методики, ученые пока научились только влиять на продолжительность жизни отдельных простых организмов. Но развитие генной инженерии и нанотехнологий стремительными темпами позволяет надеяться, что в недалеком будущем данные технологии будут применимыми для коррекции генома человека.
Обнадеживающе выглядят и результаты экспериментов итальянского ученого Пелличи, выключившего в геноме мыши всего лишь один из нескольких десятков тысяч генов, благодаря чему было достигнуто увеличение продолжительности мыши на 30%. Данная мутация предотвратила образование белка р66sch. Данный белок участвует в запуске механизма апоптоза (запрограммированного самоубийства клетки), тем самым укорачивая жизнь клеток и приближая наступление старческих изменений. Если обнаружить и выключить подобный ген у человека, то это позволит продлить и жизнь человека на 30%, то есть, приблизительно на 30 лет.
Ген старения у человека
Вероятно, в возникновении старческих изменений участвуют не один, и даже не десять генов, а очень многие гены, каждый из которых определяет темпы старения человека. При этом поиск самого главного гена старения можно сравнить с поиском самого главного муравья в муравейнике, который командует всеми остальными муравьями. Необходимо создавать целые сети генов и оценивать ген-генные взаимодействия.
Многие ученые считают, что наследственные факторы регулируют темпы старения приблизительно на 25%, но это еще до конца не известно.
В настоящее время известно, что ген аполипопротеина Е (АпоЕ) во многом предопределяет долгожительство. У долгожителей, чей возраст был более 100 лет, отчетливо преобладал Е2 аллель гена АпоЕ над Е4 (Schachter et al., 1994). А наличие Е4 аллеля, наоборот предрасполагало к преждевременному старению, развитию атеросклероза, в частности, инфаркта миокарда, а также болезни Альцгеймера.
Пероксисомы
Кроме этого, генами, определяющими долголетие, являются гены рецепторов пролиферации пероксисом некоторых типов. Пероксисомы – это органеллы клеток человеческого организма, обезвреживающие токсичные перекиси и свободные радикалы, которые существенно увеличивают темпы старения.
Полиморфизм L162V гена пролифератора пероксисом типа предрасполагает к развитию у гетерозигот раннего инфаркта миокарда и атеросклероза. Это существенно ограничивает продолжительность жизни. Данный полиморфизм вызывает снижение чувствительности рецептора к его лигандам. Это снижает защитную функцию пероксисом и повышает окислительный стресс, вызываемый активными свободными радикалами.
Известно, что естественными активаторами данных рецепторов являются 3-полиненасыщенные жирные кислоты – известные геропротекторы. Однако эти вещества достаточно слабые активаторы рецепторов пролиферации пероксисом типа, и поэтому они, несомненно, увеличивают продолжительность жизни, но не на много лет.
Препараты фибраты, применяемые при лечении атеросклероза и дислипидемий, более сильные активаторы данных рецепторов, но, к сожалению, обладают многими побочными эффектами. Изобретение сильного активатора этих рецепторов без существенных побочных эффектов позволило бы добиться успеха в продлении жизни человека, над чем сейчас и работают многие ученые.
Гены долголетия
Также генами долголетия являются гены ангиотензин-конвертирующего фермента, гены, кодирующие МНС-гаплотип, и метиленотетрафолат редуктазы. Убедительно доказана связь долголетиями с генами митоходриальной ДНК, апопротеинов А 4 и В.
Изучение генов старения в последнее десятилетие приносит серьезные результаты: у различных животных в экспериментах выявлены десятки генов, активация либо деактивация которых замедляла процессы старения. Повышалась стрессоустойчивость животных, их способность к размножению. Таким образом, недалек день, когда и у человека можно будет изменять активность различных генов. Активировать «гены долголетия» и деактивировать «гены старения», тем самым продлевая нашу жизнь.
03 Декабря 2015Учёные выявили гены, определяющие старение человека
Изучив около 40 тысяч генов трёх различных организмов, учёные из Швейцарской высшей технической школы Цюриха обнаружили гены, задействованные в процессе физического старения (Peter Rüegg, Genes for a longer, healthier life found). Причём оказалось, что, если повлиять лишь на один из этих генов, увеличивается продолжительность здоровой жизни лабораторных животных. Вероятно, аналогичный подход окажется действенным, если применить его к человеку, делают вывод исследователи.
В поисках вечной молодости человечество столетиями пыталось найти ответ на вопрос, как и почему мы стареем. Достижения последних десятилетий, особенно в области молекулярной генетики, позволило значительно ускорить поиск генетической основы процесса старения.
До сих пор эксперименты ограничивались отдельными модельными организмами, например, червями нематодами C. elegans. Исследования показали, что на продолжительность жизни этого существа влияет около 1% его генов. Однако исследователи уже давно предполагали, что подобные гены возникли в процессе эволюции у всех живых существ – от дрожжей до человека.
Учёные из Цюриха совместно с консорциумом JenAge из Йены (Германия) систематизировали геномы трёх различных организмов в поисках генов, связанных с процессом старения и присутствующих у всех трёх видов, и таким образом выделили ген общего предка.
Несмотря на то, что такие гены (их называют ортологичными) находятся в различных организмах, они тесно связаны друг с другом. Также они обнаружены и в организме человека.
Для обнаружения этих генов учёным пришлось изучить данные по 40 тысячам нематод, рыбок данио рерио и мышей. В ходе скрининга учёные стремились определить, какие из генов регулируются одинаковым образом во всех трёх организмах во время каждой из стадий жизни – молодости, зрелости и старости (то есть они либо активируются, либо подавляются в процессе старения).
В качестве параметра, определяющего активность генов, исследователи измерили количество молекул мРНК, обнаруженных в клетках этих животных. мРНК транскрибирует ген и выработку соответствующего белка.
«В случае, если в организме много копий мРНК конкретного гена, это свидетельствует о его высокой активности. Напротив, если копий мРНК мало, значит, активность гена низкая, – объясняет профессор Майкл Ристоу (Michael Ristow) из Швейцарской высшей технической школы Цюриха. – Мы использовали статистические модели для установления пересечений генов, которые регулируются одинаковым образом у червей, рыб и мышей. Как оказалось, у трёх этих видов живых существ присутствует всего 30 общих генов, значительно влияющих на процесс старения».
Проведя эксперименты, в ходе которых мРНК соответствующих генов были выборочно заблокированы, учёные точно определили их влияние на процесс старения у нематод. Блокировка десятка генов продлила жизнь червей по меньшей мере на 5%.
«Один из этих генов оказался особенно влиятельным: ген bcat-1. Его отключение увеличило среднюю продолжительность жизни нематод до 25%», – рассказывает Ристоу (см. график из статьи в Nature Communications – ВМ).
Исследователи также нашли этому явлению объяснение: ген bcat-1 кодирует фермент с таким же названием, снижающий количество так называемых аминокислот с разветвлённой цепью (L-лейцин, L-изолейцин и L-валин).
Когда исследователи ослабили активность гена bcat-1, аминокислоты с разветвлённой цепью начали накапливаться в тканях. Этот процесс увеличил не только продолжительность жизни червей, но и тот отрезок времени, в течение которого существо остаётся здоровым (учёные замеряли накопление старящих пигментов, скорость движения нематоды, а также успешное воспроизводство).
Исследователи также достигли эффекта продления жизни при добавлении трёх аминокислот с разветвлённой цепью в пищу нематод, но эффект был менее выражен, так как ген был всё ещё активен.
Ристоу уверен, что тот же механизм характерен и для организма человека.
«Мы рассматривали лишь те гены, что сохранились в процессе эволюции, так что они существуют во всех живых организмах», – отмечает учёный.
В настоящее время такого рода исследований на человеке проведено не было (хотя они и планируются). Впрочем, учёные полагают, что измерить влияние подобных манипуляций на продолжительность жизни человека будет проблематично по многим очевидным причинам.
Вместо этого Ристоу и его коллеги планируют сосредоточиться на влиянии генетического редактирования на различные параметры здоровья, в числе которых уровень холестерина и сахара в крови.
Также учёные подметили, что несколько аминокислот с разветвлённой цепью уже используются в медицинских целях (например, для лечения повреждений печени) и входят в продукты спортивного питания. Однако для человека главное не прожить дольше, а дольше сохранить здоровье, позже достигнуть возраста, характеризующегося хроническими заболеваниями. В перспективе подобные исследования помогут каждому, и в том числе государству, сократить затраты на здравоохранение.
Научная статья швейцарских учёных (Mansfeld et al., Branched-chain amino acid catabolism is a conserved regulator of physiological ageing) была опубликована журналом Nature Communications.
