Спонтанный мутагенез , т.е. процесс возникновения мутаций в организме в отсутствие намеренного воздействия мутагенами, представляет собой конечный результат суммарного воздействия различных факторов, приводящих к повреждениям генетических структур в процессе жизнедеятельности организма.
Причины возникновения спонтанных мутаций
можно разделить на:
экзогенные (естественная радиация, экстремальные температуры и др.);
эндогенные (спонтанно возникающие в организме химические соединения-метаболиты, вызывающие мутагенный эффект; ошибки репликации, репарации, рекомбинации; действие генов-мутаторов и антимутаторов; транспозиция мобильных генетических элементов и др.).
Основным источником спонтанных мутаций служат эндогенные факторы, приводящие к повреждению генов и хромосом в процессе нормального клеточного метаболизма. Результат их действия - ошибки генетических процессов репликации, репарации и рекомбинации.
К эндогенным факторам спонтанного мутагенеза относится и мутагенная активность специальных элементов генома: генов-мутаторов и эндогенных метаболитов.
Возникновение мутаций зависит от особенностей первичной структуры ДНК в месте перестройки, и ряд исследователей полагают, что повышенной эндогенной мутагенностью обладают вообще все последовательности ДНК, находящиеся в состоянии изгиб. Именно такая конформационная структура ДНК свойственна: промоторным частям генов, местам начала репликации, местам контакта хромосом с ядерным матриксом, т.е. тем участкам ДНК, на которые воздействуют топоизомеразы, участвующие в процессах репликации, транскрипции, рекомбинации, в том числе, и негомологичной (незаконной). Результатом последней могут быть не только внутри генные мутации, но и крупные структурные перестройки хромосом (транслокации, инверсии и др.).
Генные мутации. Понятие о генных болезнях.
Генные мутации – изменение строения одного гена. Это изменение в последовательности нуклеотидов: выпадение, вставка, замена и т.п. Например, замена А на Т. Причины – нарушения при удвоении (репликации) ДНК. Примеры: серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия.
Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы - Наследственные заболевания
Причины генных патологий
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.
Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.
Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:
мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
синтез аномального белка;
выработка избыточного количества генного продукта;
отсутствие выработки первичного продукта;
выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.
Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней - 1 на 10000 - 40000 и далее - низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
До сих пор речь шла о спонтанных мутациях, т.е. происходящих без какой-либо известной причины. Возникновение мутаций – процесс вероятностный, и, соответственно, существует набор факторов, которые на эти вероятности влияют и изменяют их. Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами, а процесс изменения вероятностей появления мутации – индуцированном. Мутации, возникающие под влиянием мутагенов, называют индуцированными мутациями.
В современном технологически сложном обществе люди подвергаются воздействию самых разных мутагенов, поэтому изучение индуцированных мутаций приобретает все большее значение.
К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующих излучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры; к химическим – многие алкилирующие соединения, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры (например, чужеродные ДНК и РНК), алкалоиды и многие другие химические агенты. Некоторые мутагены увеличивают частоту мутаций в сотни раз.
К числу наиболее изученных мутагенов относятся радиация высоких энергий и некоторые химические вещества. Радиация вызывает такие изменения в геноме человека, как хромосомные аберрации и потерю нуклеотидных оснований. Частота встречаемости мутаций половых клеток, индуцированных радиацией, зависит от пола и стадии развития половых клеток. Незрелые половые клетки мутируют чаще, чем зрелые; женские половые клетки – реже, чем мужские. Кроме того, частота мутаций, индуцированных радиацией, зависит от условий и дозы облучения.
Соматические мутации, возникающие в результате радиации, представляют собой основную угрозу населению, поскольку часто появле ние таких мутаций служит первым шагом на пути образования раковых опухолей. Так, одно из наиболее драматических последствий Чернобыльской аварии связано с возрастанием частоты встречаемости разных типов онкологических заболеваний. Например, в Гомельской области было обнаружено резкое увеличение числа детей, больных раком щитовидной железы. По некоторым данным, частота этого заболевания сегодня по сравнению с доаварийной ситуацией увеличилась в 20 раз.
В начале 50-х годов ХХ века была обнаружена возможность замедления или ослабления темпов мутирования с помощью некоторых веществ. Такие вещества назвали антимутагенами. Выделено около 200 природных и синтетических соединений, обладающих антимутагенной активностью: некоторые аминокислоты (аргинин, гистидин, метианин), витамины (токоферол, аскорбиновая кислота, ретинол, каротин), ферменты (пероксидаза, НАДФ-оксидаза, каталаза и др.), комплексные соединения растительного и животного происхождения, фармокологические средства (интерферон, оксипиридины, соли селена и др.).
Подсчитано, что с пищей человек получает в день несколько граммов веществ, способных вызвать генетические нарушения. Такие количества мутагенов должны вызывать существенные поражения в наследственных структурах человека. Но этого не происходит, т. к. антимутагены пищи нейтрализуют эффекты мутагенов. Соотношение антимутагенов и мутагенов в продуктах зависит от способа приготовления, консервирования и сроков хранения. Антимутагенами бывают не только компоненты, но и пищевые продукты в целом: экстракты различных видов капусты уменьшают уровень мутаций в 8 – 10 раз, экстракт яблок – в 8 раз, винограда – в 4 раза, баклажана – в 7, зелёного перца – в 10, а мятного листа – в 11 раз. Среди лекарственных трав отмечено антимутагенное действие зверобоя.
Вопросы для обсуждения:
1. Участок гена, кодирующий полипептид, имеет в норме следующий порядок основания: ААГСААСААТТАГТААТГААГЦААЦЦЦ. Какие изменения произойдут в белке, если во время репликации в шестом кодоне появилась вставка тимина между вторым и третьим нуклеотидами?
2. На участке гена, кодирующего полипептид последовательность нуклеотидных оснований следующая: ГААЦГАТТЦГГЦЦАГ. Произошла инверсия на участке второго – седьмого нуклеотида. Определите структуру полипептидной цепи в норме и после мутации.
3. Расшифруйте послание:
ДОЖТВЧНАЧНАШКОДТАКМАЛКОНГНЪ
ДПЩНАЧТАКЛИХНАШКОДКОНЖЦФРДХ
НАЧБЫЛДЫМБЫЛПАЛКОНХНСКУВЗЩГ
ВДЪХЗГЧВФНАЧНЕТЖИВНАШРОДПВЧ
Какие принципы генетического кода здесь использованы?
4. Определите возможные генотипы детей в браке здоровой женщины и мужчины с синдромом Клайнфельтера?
5. Какие из следующих заболеваний не связаны с нарушением мейотического расхождения хромосом: а. Синдром Тернера; б. Синдром Дауна; в синдром кошачьего крика; г. синдром Патау.
Индуцированный мутагенез – это искусственное получение мутаций с помощью мутагенов различной природы. Впервые способность ионизирующих излучений вызывать мутации была обнаружена Г.А. Надсоном и Г.С. Филлиповым. Затем, проводя обширные исследования, была установлена радиобиологическая зависимость мутаций. В 1927 году американским ученым Джозефом Мюллером было доказано, что частота мутаций увеличивается с увеличением дозы воздействия. В конце сороковых годов открыли существование мощных химических мутагенов, которые вызывали серьезные повреждения ДНК человека для целого ряда вирусов.
Одним из примеров воздействия мутагенов на человека может служить эндомитоз –удвоение хромосом с последующим делением центромер, но без расхождения хромосом.
Роль генотипа и внешней среды в проявлении признаков.
Первоначально развитие генетики сопровождалось представлением о фатальности влияния наследственности на структуру, функцию и психологические признаки человека.
Однако уже с конца XIX века многие исследователи отмечали, что свойства любого организма могут меняться под воздействием условий внешней среды. Еще в 1934 г. профессор С.Н. Давиденков опубликовал работу "Проблемы полиморфизма наследственных болезней нервной системы", в которой он подчеркивал, что вариабельность течения этих заболеваний может быть вызвана влиянием как других генов, так и внешней среды. Даже синтез одного белка является сложным и многоэтапным процессом, который регулируется на всех стадиях (транскрипции, процессинга, транспорта РНК из ядра, трансляции, формирования вторичной, третичной и четвертичной структур). Кроме того, время, количество, скорость и место его образования определяются множеством различных генетических и средовых факторов. Целостный организм, включающий большое количество разнообразных белков, функционирует как единая система, в которой развитие одних структур зависит от функции других и необходимости приспособления к меняющимся условиям внешней среды.
Так, например, патологические изменения гена контролирующего фермент фенилаланингидроксилазу, приводят к нарушению обмена аминокислоты фейилаланина. В результате поступающий с белком пищевых продуктов фенилаланин накапливается в организме человека, являющегося гомозиготой по аномальному гену, что вызывает поражение нервной системы. Но специальная диета, ограничивающая поступление с пищей этой аминокислоты, обеспечивает ребенку нормальное развитие. Таким образом, фактор внешней среды (в данном случае диета) меняет фенотипическое действие гена, в которых существует организм человека, могут модифицировать детерминированные признаки. Например, рост ребенка контролируется целым рядом пар нормальных генов, регулирующих обмен гормонов, минералов, пищеварение и т.д. Но даже если изначально генетически определен высокий рост, а человек живет в плохих условиях (недостаток солнца, воздуха, неполноценное питание), то это приводит к низкорослости. Уровень интеллекта будет выше у человека, получившего хорошее образование, нежели у ребенка, который воспитывался в плохих социальных условиях и не мог учиться.
Таким образом, развитие любого организма зависит и от генотипа, и от факторов внешней среды. Это означает, что аналогичный у двух особей генотип не обеспечивает однозначно одинаковый фенотип, если эти индивиды развиваются в разных условиях.
Только генотип или только факторы внешней среды не могут определить формирование фенотипическнх характеристик какого-либо признака. Так, например, нельзя определить уровень интеллекта человека, не контактировавшего с факторами внешней среды - таких людей нет.
Важной задачей генетики является уточнение роли наследственных и внешнесредовых факторов в формировании того или иного признака. Фактически необходимо оценить степень обусловленности количественных характеристик организма генетической изменчивостью (т.е. генетическими различиями между особями) или средовой изменчивостью (т.е. различиями внешних факторов). Для количественной оценки этих воздействий американский генетик Дж. Лаш ввел термин "наследуемость".
Наследуемость отражает вклад генетических факторов в фенотипическое проявление конкретного признака. Этот показатель может иметь значение в интервале от 0 до 1 (0-100%). Чем ниже уровень наследуемости, тем меньше роль генотипа в изменчивости данного признака. Если наследуемость приближается к 100%, то фенотипическая изменчивость признака почти полностью определяется наследственными факторами.
· Спонтанные (самопроизвольные)
· Индуцированные (известен фактор)
Хромосомная аберрация - мутация, изменяющая структуру хромосом. При хромосомных аберрациях происходят внутри хромосомные перестройки:
Теряется участок хромосомы; или
Удваивается участок хромосомы (ДНК-дупликация); или
Переносится участок хромосомы с одного на другое место; или
Сливаются участки разных (негомологичных) хромосом или целые хромосомы.
Генные мутации – изменение в структуре гена.
· Мутации по типу замены азотистых оснований.
· Мутации со сдвигом рамки считывания.
· Мутации по типу инверсии нуклеотидных последовательностей в гене.
Геномные мутации – изменение числа хромосом. (Полиплоидия - увеличение диплоидного числа хромосом, путем добавления целых хромосомных наборов; автоплоидия – умножение хромосом одного генома, алаплоидия – умножение числа хромосом двух разных геномов, гетероплоидия – число хромосом может измениться и становиться некратным гаплоидному набору (трисомия – хромосома вместо того, чтобы быть парной становиться в тройном числе, моносомия – утрата хромосомы из пары)).
Генетическая инженерия (генная инженерия) - совокупность приёмов, методов и технологий получения рекомбинантных РНК и ДНК, выделения генов из организма (клеток), осуществления манипуляций с генами и введения их в другие организмы. Генетическая инженерия не является наукой в широком смысле, но является инструментом биотехнологии.
Цитоплазматическая наследственность - внеядерная наследственность, которая осуществляется с помощью молекул ДНК, расположенных в пластидах и митохондриях. Генетическое влияние цитоплазмы проявляется, как следствие взаимодействия плазмона с ядерными генами. Признак, определяемый цитоплазмой, передается только по материнской линии.
Наследственность и среда. В генетической информации заложена способность развития определенных свойств и признаков. Эта способность реализуется лишь в определенных условиях среды. Одна и та же наследственная информация в измененных условиях может проявляться по-разному. Наследуется не готовый признак, а определенный тип реакции на воздействие внешней среды. Диапазон изменчивости в пределах которой в зависимости от условий среды один и тот же генотип способен давать различные фенотипы называется нормой реакции .
Аллели - различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом; определяют варианты проявления одного и того же признака. В диплоидном организме может быть два одинаковых аллеля одного гена, в этом случае организм называется гомозиготным, или два разных, что приводит к гетерозиготному организму.
Взаимодействие аллельных генов
1. Доминирование - это такое взаимодействие аллельных генов, при котором проявление одного из аллелей не зависит от присутствия в генотипе другого аллеля, и гетерозиготы не отличаются фенотипически от гомозигот по этому аллелю.
2. Промежуточное наследование - (отсутствие доминирования) потомство F 1 сохраняет единообразие, но не является похожим полностью ни на одного из родителей, а обладает признаком промежуточного характера.
3. Неполное доминирование - у гибридов F 1 признак занимает не среднее положение, а уклоняется в сторону родителя с доминирующим признаком.
4. Сверхдоминирование - у гибридов F 1 проявляется гетерозис (превосходство над родителями по жизнеспособности, энергии роста, плодовитости, продуктивности).
5. Аллельное дополнение (межаллельная комплементация) - дополняющее друг друга действие двух аллелей одного гена или разных генов одного хромосомного набора. Относится к редким способам взаимодействия аллельных генов.
6. Аллельное исключение - такой вид взаимодействия аллельных генов в генотипе организма, при котором происходит инактивация (инактивация - частичная или полная потеря биологически активным веществом или агентом своей активности) одного из аллелей в составе хромосомы.
Таким образом, даже процесс формирования элементарного признака зависит от взаимодействия, по меньшей мере, двух аллельных генов, и конечный результат определяется конкретным сочетанием их в генотипе.
Взаимодействие неаллельных генов
Комплементарность - одна из форм взаимодействия неаллельных генов. Она заключается в том, что для развития каких-либо признаков необходимо наличие в генотипе 2 доминантных генов из разных неалльных пар. При этом каждый из комплементарных генов не обладает возможностью обеспечить развитие данного признака. (В таких случаях в поколении F2 расщепление идет в соотношении 9:7, что является модификацией менделеевской формулы расщепления 9:3:3:1)
Эпистаз - взаимодействие генов, при котором активность одного гена находится под влиянием вариаций других генов. Ген, подавляющий фенотипические проявления другого, называется эпистатичным; ген, чья активность изменена или подавлена, называется гипостатичным.
Полимерия - (аддитивное взаимодействие генов) - тип взаимодействия генов, при котором степень развития количественного признака определяется влиянием нескольких генов, действующих сходным образом (полимерные гены).
Экспрессивность - степень выраженности признака, зависящую от дозы соответствующих аллелей.
Пенетрантность - показатель фенотипического проявления аллеля в популяции особей, являющихся его носителями. Выражается в процентах.
Полигенность - наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции.
Плейотропия - явление множественного действия гена. Выражается в способности одного гена влиять на несколько фенотипических признаков. Таким образом, новая мутация в гене может оказать влияние на некоторые или все связанные с этим геном признаки. Этот эффект может вызвать проблемы при селективном отборе, когда при отборе по одному из признаков лидирует одна из аллелей гена, а при отборе по другим признакам - другая аллель этого же гена.
Фенокопии - изменения фенотипа (похожие на мутации) под влиянием неблагоприятных факторов среды. В медицине фенокопии - ненаследственные болезни, сходные с наследственными.
Мать во время беременности болела краснухой, то у ребенка расщелина губы и неба. Это пример фенокопии, т.к. этот признак развивается при отсутствии мутантного гена, определяющего данную аномалию. Этот признак не будет наследоваться.
Лица, страдающие диабетом, но регулярно, аккуратно принимающие инсулин- фенокопия здоровых людей.
Генокопии - сходные изменения фенотипа, обусловленные мутациями разных неаллельных генов. С наличием генокопий связана генетическая неоднородность (гетерогенность) наследственных заболеваний. Пример - различные виды гемофилии, клинически проявляющиеся понижением свертываемости крови на воздухе. Эти разные по генетическому происхождению формы, связанные с мутациями неаллельных генов.
Гемофилия А вызвана мутацией гена, контролирующего синтез фактора 8 (антигемофильного глобулина), а причиной гемофилии В является дефицит фактора 9 свертывающей системы крови
10 Близнецовый метод в генетике. Виды монозиготных близнецов. Родословные карты и стратегия их анализа. Наследственная предрасположенность к заболеваниям. Роль наследственности и среды в формировании фенотипических признаков
Монозиготные близнецы – две плаценты и два зародышевых мешка 20-30% от всех. Минимальные нарушения
Плацента общая но у каждого свой зародышевый мешок
Mono mono
Общая плацента общий зародышевый мешок. Наибольший процент нарушений, т.к. высока конкуренция между ними.
Химеризация хромосом (мозаизм) – в образовании зародыша принимает участие 4 клетки: 2 слившихся в раннем эмбриогенезе зиготы. Часть тканей имеет гены одной зиготы, часть – другой.
Полуидентичные близнецы – одна яйцеклетка, два сперматозоида. Суперфетация – 2 яйцеклетки оплодотворены 2 разными спермиями (Вероятность разного отцовства – гетеросуперфетация. В межрасовом браке возможно рождение микс-близнезов.)
Близнецовый метод.
Этот метод используют в генетике человека для выяснения степени наследственной обусловленности исследуемых признаков. Близнецы могут быть однояйцовыми (образуются на ранних стадиях дробления зиготы, когда из двух или реже из большего числа бластомеров развиваются полноценные организмы). Однояйцовые близнецы генетически идентичны. Когда созревают и затем оплодотворяются разными сперматозоидами две или реже большее число яйцеклеток, развиваются разнояйцовые близнецы. Разнояйцовые близнецы сходны между собой не более чем братья и сестры, рожденные в разное время. Частота появления близнецов у людей составляет около 1% (1/3 однояйцовых, 2/3 разнояйцовых); подавляющее большинство близнецов является двойнями.
Так как наследственный материал однояйцовых близнецов одинаков, то различия, которые возникают у них, зависят от влияния среды на экспрессию генов. Сравнение частоты сходства по ряду признаков пар одно- и разнояйцовых близнецов позволяет оценить значение наследственных и средовых факторов в развитии фенотипа человека.
Монозиготные близнецы образуются из одной зиготы, разделившейся на стадии дробления на две (или более) части. Они обладают одинаковыми генотипами. Монозиготные близнецы всегда одного пола.
Особую группу среди однояйцевых близнецов составляют необычные типы: двухголовые (как правило, нежизнеспособные) и ксифопаги («сиамские близнецы»). Наиболее известный случай - родившиеся в Сиаме (ныне Таиланд) сиамские близнецы - Чанг и Энг. Они прожили 63 года, были женаты на сестрах-близнецах. Когда от бронхита умер Чанг, спустя 2 часа умер и Энг. Их связывала тканевая перемычка от грудины до пупка. Позднее было установлено, что соединявшая их перемычка содержала печеночную ткань, связывающую две печени. Разделить близнецов на тот момент не представлялось возможным. В настоящее время разъединяют и более сложные связи между близнецами.
Изучение однояйцевых близнецов помогает понять, что и как в человеке определяется генами, а что - нет.
Дизиготные близнецы развиваются в том случае, если одновременно две яйцеклетки оплодотворены двумя сперматозоидами. Естественно, дизиготные близнецы имеют различные генотипы. Они сходны между собой не более, чем братья и сестры, т.к. имеют около 50 % идентичных генов.
Родословная (синоним генеалогия) - описание родственных отношений изучаемого лица, представленное, как правило, в виде схемы с использованием общепринятых условных обозначений.
Мутации, индуцированные радиацией
Именно при исследовании радиационного мутагенеза была впервые показана возможность индуцировать мутации при действии факторов внешней среды.
Основы радиационной генетики были заложены работами Г.А.Надсона и Г.Т.Филиппова в 1925г. в опытах на плесневых и дрожжевых грибах.
Позже, в 1927г. Г.Д.Меллер, используя методы количественного учета мутаций у дрозофилы, обосновал факт мутагенного действия рентгеновских лучей.
В 1928г. Л.Д.Стадлер в опытах на ячмене и кукурузе показал, что ионизирующие излучения разных видов способны вызывать мутации.
В последующие два десятилетия происходило достаточно активное развитие классической радиационной генегики. Основные положения ее изложены в трудах Д.Ли, Д.Кэтчсайда, Н.В.Тимофеева-Ресовского, К.Г.Циммера, А.Хол-ландера, А.С.Серебровского, Н.П.Дубинина, Ядерные взрывы, прогремевшие в Хиросиме и Нагасаки, стимулировали бурное развитие работ по изучению влияния радиации на человека. Усилия ученых многих стран привели к разработке современных представлений о механизмах воздействия ионизирующих излучений. При этом основные закономерности воздействия ионизирующих излучении были вскрыты в исследованиях, проведенных на микроорганизмах, растениях и животных. Используя принципы экстраполяции, результаты, полученные на экспериментальных объектах, широко используют для оценки генетического риска облучения человека. Например, исследования, проведенные на мышах, в ходе которых изучали частоту индуцированных радиацией катаракт и скелетных аномалий, явились основой для расчета ожидаемой частоты индуцированных доминантных мутаций у человека.
Все радиобиологические эффекты, вызываемые ионизирующими излучениями у различных видов живых существ, могут быть подразделены на стохастические и нестохастические.
Стохастические эффекты характеризуются линейной беспороговой зависимостью вероятности их появления от дозы ионизирующего излучения. При этом от величины дозы зависит частота рассматриваемых событий, а не их тяжесть. К таким эффектам относятся генетические последствия облучения и радиационный канцерогенез.
Нестохастические эффекты имеют пороговую (сигмоидную) зависимость от дозы, причем с дозой связана как вероятность эффекта, так и его тяжесть. Примерами нестохастических эффектов являются: лучевая болезнь, сокращение продолжительности жизни, смертность, индуцированные радиацией пороки развития, поражение иммунной системы. Следует заметить, что механизмы возникновения стохастических и нестохастических эффектов совершенно различны, поэтому при оценке рисков появления этих эффектов в результате облучения недопустимо их объединение.
Сходство и различие спонтанных и индуцированных мутаций
В повреждающем действии радиации на генетический аппарат клетки есть несколько основных моментов, которые имеют важное значение для оценки последствий облучения.
Как показали многочисленные исследования, ионизирующие излучения вызывают все типы мутаций, свойственные спонтанному, мутационному процессу - точковые мутации, аберрации хромосом и генные мутации. Однако следует отметить, что не все типы спонтанных мутаций с одинаковой частотой увеличиваются под действием радиации.
Одним из фундаментальных предложений, на которых основаны оценки риска облучения человека, является допущение сходства спонтанных и индуцированных ионизирующими излучениями мутаций. Предполагая такое сходство, можно оценить вред, причиненный воздействием радиации, путем расчета, какую прибавку к спонтанному мутационному процессу дает мутагенез, вызванный облучением. Так производится определение дозы, удваивающей естественный мутационный процесс. Однако экспериментальные данные молекулярной генетики демонстрируют различия между спонтанными и индуцированными мутациями, вызывающими менделевские болезни. Остановимся на этом важном вопросе и рассмотрим различия между этими мутациями:
спонтанные мутации - это чаще всего точковые мутации и небольшие делеции;
индуцированные мутации - делеции, затрагивающие многие гены.
Спонтанные мутации могут вызывать как утрату, так и усиление функции генов, большинство же индуцированных мутаций вызывает потерю функции. Происхождение спонтанных мутаций связано с организацией генов, т.е. они сайт-специфичны.
Ииндуцированные мутации происходят в результате случайного попадания энергии излучения в генетический материал и могут затрагивать несколько генов, имеющих разное значение для выживаемости организма.
Из этих различий между спонтанными и индуцированными мутациями следует важное следствие: вероятность того, что радиация приведет к возникновению мутаций, обладающих такой же специфичностью, какой обладают спонтанные мутации, очень мала. Другими словами, спектры спонтанных и индуцированных радиацией мутаций, как следует из молекулярно-генетических исследований, существенно различаются.
Ионизирующие излучения в основном индуцируют микроделеции, поэтому важно проанализировать, какими проявлениями на уровне фенотипа человека сопровождаются такие микроделеционные изменения. Поскольку данные о микроделеционных синдромах, связанных с воздействием ионизирующих излучений на человека, отсутствуют, рассмотрим, к каким последствиям для здоровья человека приводят спонтанные синдромы, связанные с микроделециями. Таких синдромов в настоящее время известно около 30. Все они связаны с микроделециями в разных хромосомах и обычно сопровождаются потерей функции нескольких генов. Фенотипы носителей таких микроделеции зависят от участков хромосом, затронутых микроделециями (например, хромосомы 19 и 22 изобилуют генами, а хромосомы 4 и 13 генами обеднены), но тем не менее разные делеции имеют ряд общих признаков - они вызывают многочисленные нарушения развития, умственную отсталость, замедленный рост, дисморфные черты лица. Очевидно, такие же изменения в фенотипе человека будут вызывать микроделеции, возникающие в результате радиационного воздействия. Основной особенностью таких микроделеционных фенотипов является несходное с фенотипами большинства спонтанных мутаций, нечеткое, неясное их проявление.
Различия в клинических фенотипах спонтанных и индуцированных ионизирующими излучениями мутаций имеют принципиальное значение для оценки риска облучения человека. Дело в том, что при изучении последствий воздействия ионизирующих излучений на популяции человека обычно проводят анализ социально значимых отклонений от нормы, которое традиционно связывают с отклонениями, подобными фенотипическим проявлениям спонтанных мутаций. Изменения же, связанные с микроделеционными синдромами, практически остаются вне поля зрения исследователей в силу их нечеткого проявления. Таким образом, большая часть фенотипических отклонений, связанных с микроделециями, индуцированными ионизирующими излучениями, практически составляют не учтенный пока компонент генетического риска облучения популяций человека.
