Повреждение – процесс, проявляющийся нарушением структурной и функциональной организации живой системы, вызванный различными причинами. В наиболее общем смысле повреждение на любом уровне представляет собой такое изменение структуры и функции, которое не способствует, а мешает жизни и существованию организма в окружающей среде. Повреждение является начальным моментом в развитии патологии, внутренней стороной взаимодействия причинного фактора с организмом. В этом смысле термины «этиологический фактор», «болезнетворный фактор» и «повреждающий фактор» являются синонимами.

Любое повреждение проявляется на различных уровнях:

Молекулярном (повреждение клеточных рецепторов, молекул ферментов, нуклеиновых кислот вплоть до их дезинтеграции);

Субклеточном – ультраструктурном (повреждение митохондрий, эндоплазматической сети, мембран и других ультраструктур вплоть до их деструкции);

Клеточном (различные дистрофии из-за нарушения разных видов обмена с возможным развитием некроза по типу рексиса или лизиса клетки);

Тканевом и органном (дистрофические изменения в большинстве клеток и строме с возможным развитием некроза (по типу инфаркта, секвестра и др.);

Организменном (болезнь с возможным смертельным исходом).

Иногда дополнительно выделяют уровень тканевых комплексов, или гистионов, включающих в свой состав сосуды микроциркуляторного русла (артериола, капилляры, венула) и питаемые ими клетки паренхимы, соединительную ткань и терминальные нервные окончания. Морфологически повреждение может быть представлено двумя патологическими процессами: дистрофией и некрозом, которые нередко являются последовательными стадиями (рис. 4.2).

Причины повреждения клетки. Вовлечение клеток во все патологические процессы, происходящие в организме, объясняет и универсальность причин, вызывающих повреждение клеток, которые соответствуют по структуре классификации этиологических факторов болезни вообще (табл. 4.1).

Рис. 4.2. Обратимые и необратимые клеточные повреждения :

Причиной повреждения клетки может стать фактор как экзогенной, так и эндогенной природы. Применительно к клетке наиболее важные механические и физические агенты (механическая травма, колебания температуры окружающей среды и атмосферного давления, радиация, электрический ток, электромагнитные волны); химические агенты (изменение pH, снижение содержания кислорода, соли тяжелых металлов, органические растворители и др.); всевозможные инфекционные агенты; иммунные реакции, генетические нарушения, дисбаланс питания.

Таблица 4.1

Этиологические факторы повреждения клетки

Психогенные факторы повреждения для организма на уровне клеток воспринимаются через вторичные воздействия, которые являются физическими или химическими по своей природе. Например, при эмоциональном стрессе повреждение миокарда объясняется воздействием адреналина и изменением электрической активности симпатических волокон автономной нервной системы.

Общий патогенез клеточного повреждения. С точки зрения развития процессов в самой общей форме повреждения клетки могут проявляться нарушениями клеточного обмена веществ, развитием дистрофии, парабиоза и, наконец, некроза, когда клетка погибает.

Повреждения клетки могут быть обратимыми и необратимыми. Например, обратимым является повреждение лизосом в клетках эпителия кишечника под влиянием эндотоксина микроорганизмов кишечной группы. После прекращения интоксикации лизосомы в поврежденной клетке восстанавливаются. В случае повреждения клеток энтеровирусом повреждение выражается дегрануляцией лизосом, которую может вызвать, например, любая вирусная инфекция.

По своему течению повреждения могут быть острыми и хроническими. Функциональные проявления острого повреждения клетки делятся на преддепрессионную гиперактивность, парциальный некроз и тотальное повреждение (клеточный некроз).

Первое и наиболее общее неспецифическое выражение повреждения клетки при действии любого агента – это нарушение состояния неустойчивого равновесия клетки и среды, являющегося общей характеристикой всего живого, независимо от уровня его организации.

Преддепрессионная гиперактивность (по Ф. З. Меерсону) возникает вследствие обратимого повреждения клетки умеренными воздействиями патогенных факторов. В результате в мембране клетки происходят неспецифическое возбуждение и усиление деятельности органелл, в первую очередь митохондрий. Это приводит к усилению окисления субстратов и синтеза АТФ, сопровождается повышением резистентности клетки к патологическому фактору. Если воздействие этого фактора ограничено, может произойти ликвидация повреждения с последующим восстановлением первоначальной структуры и функции. Считают, что после такого воздействия в генетическом аппарате клетки сохраняется информация о происшедшем воздействии, так что в дальнейшем при повторном действии этого же фактора приспособление клетки значительно облегчается.

В случае парциального некроза поврежденная часть клетки отделяется от функционирующей части вновь образующейся мембраной и уничтожается фагоцитами. После этого структура и функция клетки восстанавливаются за счет гиперплазии субклеточных единиц.

Если повреждающий фактор имеет выраженную интенсивность и время действия, то происходит тотальное повреждение клетки, что приводит к прекращению функции митохондрий, нарушению клеточного транспорта и всех энергозависимых процессов. В дальнейшем происходит массивное разрушение лизосом, выход гидролитических ферментов в цитоплазму и расплавление остальных органелл, ядра и мембран. Фаза острого повреждения клетки, когда еще сохраняется небольшой градиент концентрации ионов между цитоплазмой и внеклеточной средой, называется агонией клетки. Она необратима и завершается некрозом клетки, при этом резкое увеличение проницаемости и частичное разрушение клеточных мембран способствуют доступу в клетку из окружающей среды ферментов, которые продолжают разрушение всех ее структурных элементов.

Специфическое и неспецифическое в повреждении клетки. Специфические повреждения можно усмотреть при анализе любого его вида. Например, при механической травме – это нарушение целостности структуры ткани, при аутоиммунной гемолитической анемии – изменение свойств мембраны эритроцитов под влиянием гемолизина и комплемента, при радиационном повреждении – образование свободных радикалов с последующим нарушением окислительных процессов.

Неспецифическими повреждениями клетки, т. е. мало зависящими от вида повреждающего фактора, являются следующие:

Нарушение неравновесного состояния клетки и внешней среды;

Нарушение структуры и функции мембран: проницаемости и мембранного транспорта, мембранного электрического потенциала, рецепторного аппарата, формы клеток;

Нарушение обмена и электролитного состава клетки и ее отдельных частей;

Нарушение активности ферментных систем клетки (вплоть до ферментативного разрушения клетки);

Уменьшение объема и интенсивности биологического окисления;

Нарушение хранения и передачи генетической информации;

Снижение специфической функции (для специализированных клеток).

Повреждение специфических функций, нужных для организма в целом, прямо не отражается на судьбе клеток, но определяет суть изменений в органах и системах, поэтому рассматривается в курсе частной патологии.

Большинство повреждений на субклеточном уровне имеет неспецифический характер и не зависит от вида повреждающих факторов. Так, например, в миокарде при острой ишемии, воздействии адреналина, отравлении морфином, разлитом гнойном перитоните, облучении наблюдаются аналогичные изменения поврежденных клеток в виде набухания митохондрий и разрушения их мембран, вакуолизации эндоплазматической сети, очаговой деструкции миофибрилл и появления избыточного количества липидных включений. Такие идентичные изменения структур под влиянием различных факторов называются стереотипными.

При одинаковом воздействии на весь орган какого-либо повреждающего фактора обычно проявляется весь спектр возможных состояний клетки от практически нормального и даже усиленно функционирующего до гибели (некроза). Это явление называется мозаичностью. Например, при действии вируса ветряной оспы на клетки кожи некрозы развиваются в виде мелких очагов, образуя характерную сыпь в виде пузырьков (везикул).

Повреждения на клеточном уровне иногда могут иметь специфический характер. Специфические изменения обусловлены внутриклеточной репликацией вируса (с появлением в ядре или цитоплазме включений, представляющих собой или скопления вирусных частиц, или реактивные изменения клеточного вещества в ответ на их репликацию), опухолевым метаморфозом и врожденными или приобретенными ферментопатиями, приводящими к накоплению в клетке нормальных метаболитов в избыточном количестве или аномальных в виде включений.

^ 4.2. ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН

Основной структурной частью мембраны является липидный бислой, состоящий из фосфолипидов и холестерина с включенными в него молекулами разных белков. Снаружи клеточная мембрана покрыта слоем гликопротеидов. К функциям мембраны клетки относятся избирательная проницаемость, реакции межклеточных взаимодействий, поглощение и выделение специфических веществ (рецепция и секреция). Плазматическая мембрана – место приложения физических, химических, механических раздражителей внешней среды и сигналов информационного характера из внутренней среды организма. Информационная функция обеспечивается рецепторами мембраны, защитная – самой мембраной, контактная – клеточными стыками (рис. 4.3).

Способность формировать мембраны является решающей в образовании клетки и ее субклеточных органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проницаемости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки. Повреждение клеточных мембран может быть обусловлено деструкцией их липидных или белковых (ферментных и рецепторных) компонентов.

К патологии клетки могут вести нарушения следующих функций мембран: мембранного транспорта, проницаемости мембран, коммуникации клеток и их «узнавания», подвижности мембран и формы клеток, синтеза и обмена мембран (схема 4.1).

Рис. 4.3. Структура мембраны клетки (схема):

1 –двойной слой фосфолипидов; 2 – мембраные белки; 3 – полисахаридные цепи

Схема 4.1. Общие механизмы повреждения мембран клеток [Литвицкий П. Ф. , 1995]

ис. 4.2. Обратимые и необратимые клеточные повреждения :

А – нормальная клетка: 1 – ядро; 2 – лизосома; 3 – эндоплазмолитическая сеть; 4 – митохондрии.

Б – обратимое повреждение: 1 – объединение внутримембранных частиц;

2 – разбухание эдоплазматической сети;

3 – дисперсия рибосом; 4 – разбухание митохондрий; 5 – уменьшение плотности митохондрий; 6 – самопереваривание лизосом; 7 – агрегация ядерного хроматина; 8 – выпячивание.

В – необратимые повреждения: 1 – миелиновые тельца; 2 – лизис эндоплазматической сети; 3 – дефект клеточной мембраны; 4 – большая разряженность митохондрий; 5 – пикноз ядра; 6 – разрыв лизосом и аутолиз

Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов, активация мембранных фосфолипаз, осмотическое растяжение белковой основы мембран, повреждающее воздействие иммунных комплексов.

Мембранный транспорт предполагает перенос ионов и других субстратов против избытка (градиента) их концентрации. При этом нарушаются функция клеточных насосов и процессы регуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой.

Энергетической основой работы клеточных насосов являются процессы, зависящие от энергии АТФ. Эти ферменты «вмонтированы» в белковую часть клеточных мембран. В зависимости от вида проходящих по каналу ионов различают Na – K-АТФазу, Ca – Mg-АТФазу, Н – АТФазу и др. Особое значение имеет работа первого насоса, результатом которой является превышение концентрации К+ внутри клетки приблизительно в 20–30 раз по сравнению с внеклеточной. Соответственно этому концентрация Na+ внутри клетки приблизительно в 10 раз меньше, чем снаружи.

Повреждение Na – K-насоса вызывает освобождение К+ из клетки и накопление в ней Na+, что характерно для гипоксии, инфекционных поражений, аллергии, снижения температуры тела и многих других патологических состояний. С транспортом Na+ и К+ тесно связан транспорт Ca2+. Интегральное выражение этих нарушений хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокарда, которая проявляется прежде всего патологией митохондрий.

Известно участие Са2+ в освобождении медиаторов аллергии из лабиринтов (тучных клеток). По современным данным, их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны, разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых каналов. Ионы кальция, проникая в большом количестве внутрь клетки, способствуют освобождению гистамина и других медиаторов из гранул.

Морфологически нарушение проницаемости плазматической мембраны проявляется усиленным образованием ультрамикроскопических пузырьков, что приводит к дефициту поверхности или, напротив, увеличению поверхности за счет мембран микропиноцитозных пузырьков. В отдельных случаях выявляются утолщение и извитость участков мембраны, отделение части цитоплазмы, окруженной мембраной, от клетки. Это свидетельствует об активизации цитоплазматической мембраны. Другим наблюдаемым при электронной микроскопии признаком повреждения мембраны является образование крупных микропор – «брешей», что ведет к набуханию клетки, перерастяжению и разрыву клеточных мембран.

С формой и подвижностью мембраны непосредственно связаны изменения формы и подвижности клетки в целом, хотя при патологии обычно происходит упрощение формы клеточной поверхности (например, потеря микроворсинок энтероцитами).

Отдельного внимания заслуживает патология, развивающаяся при повреждении межклеточных взаимодействий. Поверхность мембраны клетки содержит множество рецепторов, воспринимающих различные раздражители. Рецепторы представлены сложными белками (гликопротеидами), способными свободно перемещаться как по поверхности клеточной мембраны, так и внутри ее. Механизм рецепции является энергозависимым, поскольку для передачи сигнала с поверхности внутрь клетки требуется АТФ. Особый интерес представляют рецепторы, одновременно являющиеся поверхностными антигенами-маркерами определенных типов клеток.

При разных патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) могут изменяться поверхностные антигены, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его доступности со стороны внеклеточного пространства. Например, повреждения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител.

Патология клеточной рецепции ведет к нарушению восприятия информации. Например, наследственное отсутствие апо-Е– и апо-В-рецепторов у клеток печени и жировой клетчатки ведет к развитию семейных типов ожирения и гиперлипопротеинемии. Аналогичные дефекты выявлены при некоторых формах сахарного диабета.

Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток определяются состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических состояниях и болезнях. Клеточные стыки выполняют три главные функции: межклеточную адгезию, «тесное общение» клеток и герметизацию слоя эпителиальных клеток. Межклеточная адгезия ослабевает при опухолевом росте уже на ранних этапах онкогенеза и является одним из критериев роста опухоли. «Тесное общение» заключается в прямом обмене клеток через щелевидные стыки информационными молекулами. Дефекты «тесного общения» играют значительную роль в поведении и возникновении злокачественных опухолей. Нарушения межмембранных связей клеток тканевых барьеров (кровь – мозг, кровь – легкие, кровь – желчь, кровь – почки) ведут к увеличению проницаемости плотных стыков клеток и повышенной проницаемости барьеров.

Повреждение и гибель клеток и тканей: причины, механизмы, виды необратимого повреждения. Некроз. Апоптоз.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне, поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.

В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Если неблагоприятный фактор действует постоянно то развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки.

Смерть клетки - конечный результат ее повреждения, следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций.

Существует два типа клеточной смерти - некроз и апоптоз.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Гипоксия.

Уменьшения кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях (атеросклерозе , тромбозе).

Неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности.

Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии , отравлении СО2.

Физические агенты. Относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию, электрический шок.

Химические агенты и лекарства. Глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен. Даже следы известных ядов (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.

Разрушительным действием обладают многие факторы окружающей среды: пыль, инсектициды, гербициды; промышленные и природные факторы (уголь, асбест); социальные факторы: алкоголь, курение, наркотики; высокие дозы лекарств.

Иммунные реакции. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.

Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями (отсутствие фермента).

Дисбаланс питания. Дефицит белковой пищи и витаминов остается распространенным явлением.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Существуют четыре внутриклеточные системы, поддерживающие гомеостаз клетки:

Поддержание целости клеточных мембран, от которой зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл; Аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорили-рованием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ); Синтез ферментов и структурных белков; Сохранение единства генетического аппарата клетки.

Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды.

Реакция клеток на повреждение зависит от типа, продолжительности действия, тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки (клеточной смерти).

Механизмы повреждения и смерти клетки

1. Образование свободных радикалов (при недостаточном поступлении кислорода в ткани) возникает свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ).

2. Нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитоплазме клеток содержится в очень низких концентрациях по сравнению с внеклеточным. Это состояние поддерживается Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия, интоксикации вызывают увеличение концентрации кальция в цитоплазме, что ведет к активации ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).

3. Недостаточность АТФ ведет к потере целости плазматической мембраны и следовательно к смерти клетки.

4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости. Она возникает при дефиците АТФ, и при активации фосфолипаз. Плазматическая мембрана может быть повреждена прямым воздействием бактериальных токсинов, вирусных белков, комплементом, физическими, химическими агентами.

ФОРМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Различают:

Ишемическое и гипоксическое повреждение; Повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород; Токсическое повреждение.

Ишемическое и гипоксическое повреждение. Чаще обусловлено окклюзией артерий. Основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ, повреждению мембран клетки. Важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций.

Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами. Возникает под воздействием химических веществ, радиации, кислорода, старении клеток, разрушении опухолей макрофагами. Свободные радикалы вступает в реакции с неорганическими и органическими соединениями - белками, липидами и углеводами.

Для повреждения клетки наибольшее значение имеют три реакции, в которые вступают свободные радикалы.

Свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ) мембран, ведущее к повреждение мембран, органелл и самих клеток. Окислительное превращение белков. Свободные радикалы вызывают перекрестное связывание аминокислот (метионин, гистидин, цистин, лизин). Разрушает ферменты посредством нейтральных протеаз. Повреждение ДНК. Свободные радикалы вступают в реакцию с тимином, входящим в состав ДНК, это ведет к гибели клетки или ее злокачественному превращению. Токсическое повреждение. Химические вещества (в виде водорастворимых соединений) могут действовать непосредственно, связываясь с молекулами или органеллами клетки. Например, ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и вызывает повышение проницаемости клеточной мембраны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. При попадании в организм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки желудочно-кишечного тракта, почек. Цианид воздействует на ферменты митохондрий. Противоопухолевые химиотерапевтические препараты (в том числе антибиотики) вызывают повреждение клеток посредством цитотоксического действия.

Химические соединения (жирорастворимые) вначале превращаются в токсичные метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. При этом образуются свободные радикалы.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

В классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям.

Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфологических выражений смерти клетки.

Апоптоз – это генетически запрограммированная смерть клетки.

Апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация ДНК.

Основная биологическая роль апоптоза в норме - установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток, что в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма, в других-рост, в третьих-атрофию тканей и органов.

В норме апоптоз имеет место при:

Эмбриогенезе на стадиях преимплантации, имплантации плодного яйца и органогенеза. Исчезновение клеток путем апоптоза хорошо документировано при инволюции Мюллерова и Вольфова протоков, межпальцевых перепонок, при формировании просветов в полостных органах (в сердце).

Атрофии зрелых тканей под влиянием эндокринных органов при росте и старении организма (возрастная атрофия тимуса, возрастная инволюция эндометрия, предстательной железы, молочных желез после прекращения лактации, апоптоз В - и Т-лимфоцитов после прекращения действия на них стимулирующего действия соответствующих цитокинов при завершении иммунных реакций.

Уничтожаются клетки в пролиферирующих клеточных популяциях (эпителий крипт тонкой кишки).

Значение апоптоза в патологии.

Апоптоз клеток воспалительного инфильтрата наблюдается в очагах иммунного (лимфоциты) и гнойного (полиморфно-ядерные лейкоциты) воспаления.

Он развивается в корковых клетках тимуса при воздействии кортикостероидных гормонов и формировании иммунологической толерантности.

Наступает смерть клеток в опухолях, как подвергающихся регрессии , так и с активным ростом клеток.

Наступает смерть иммунных клеток (В, Т-лимфоцитов).

Происходит патологическая атрофия гормонозависимых тканей, (атрофия предстательной железы после кастрации).

Развивается патологическая атрофия паренхиматозных органов после перекрытия протока (поджелудочной железы, околоушной слюнной железы, мочеточника).

Смерть клетки, вызванная цитотоксическими Т-клетками, например отторжение трансплантата.

Гибель клеток при вирусных заболеваниях (вирусном гепатите тельца Каунсильмена).

Клеточная смерть, вызванная различными воздействиями (радиация, высокие, низкие температуры, цитотоксические противоопухолевые препараты, гипоксия).

Механизмы апоптоза.

1. Конденсация хроматина. Обусловлена расщеплением ядерной ДНК. При этом создается характерная для апоптоза картина ядра. Фрагментация ДНК развивается с участием кальций чувствительной эндонуклеазы.

2. Нарушения объема и формы клеток. Они связаны с активностью трансглютаминазы.

3. Фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и другими клетками. Обеспечивается рецепторами этих клеток, которые связывают и поглощают апоптозные клетки (на макрофаге им является витронектиновый рецептор д3-интегрин, который обеспечивает фагоцитоз апоптозных нейтрофилов).

4. Зависимость апоптоза от активации гена – это является одной из важных его особенностей. Это обеспечивается за счет протоонкогенов. Выявлены апоптозспецифические гены, которые стимулируют или тормозят смерть клетки.

5. Онкогены и супрессорные гены, играют регуляторную роль в индукции апоптоза (онкоген р53 в норме стимулирует апоптоз; р53 необходим для развития апоптоза после повреждения ДНК радиацией).

НЕКРОЗ

Некроз (от греч. nekros - мертвый) - гибель клеток и тканей в живом организме. Понятие "некроз" является видовым по отношению к более общему понятию "смерть". Напротив, термин "смерть" используется для обозначения прекращения жизнедеятельности всего организма в целом.

Как указывал проф. (1923), некроз может захватывать отдельные участки тела, целые органы, ткани, группы клеток и клетки. В настоящее время имеется понятие фокального некроза, когда речь идет о гибели части клетки.

В условиях патологии некроз может иметь самостоятельное значение или входить в качестве одного из важнейших элементов практически во все известные патологические процессы или завершать эти процессы (дистрофии, воспаление, расстройства кровообращения, опухолевый рост и др.).

Морфогенез некроза

Морфогенетические стадии:

Паранекроз - подобные некротическим, но обратимые изменения;

Некробиоз - необратимые дистрофические изменения, характеризующиеся преобладанием катаболических реакций над анаболическими ;

Смерть клетки, время которой установить трудно;

Аутолиз - разложение мертвого субстрата под действием гидролитических ферментов.

Установление момента смерти клетки имеет важное теоретическое и клиническое значение в случае решения вопроса о жизнеспособности тканей, подлежащих хирургическому удалению, а также в трансплантологии.

Для определения смерти клетки чаще используют морфологические критерии необратимого повреждения клетки. Наиболее достоверными являются разрушение внутренних мембран и отложения электронно-плотных депозитов, содержащих белки и соли кальция в митохондриях, что обнаруживается при электронной микроскопии. Однако на светооптическом уровне изменения в структуре клетки становятся видимыми лишь на стадии аутолиза. Поэтому, говоря о микроскопических признаках некроза, мы фактически говорим о морфологических изменениях в стадии аутолиза, являющихся результатом действия гидролитических ферментов лизосомального происхождения. В настоящее время установлено, что большинство органелл клетки (ядра, митохондрии, рибосомы) также имеют свои собственные гидролитические ферменты, которые принимают активное участие в процессах аутолиза.

Макроскопические признаки некроза

Общими для всех форм некроза являются изменения цвета, консистенции, в ряде случаев запаха некротических тканей. Некротизированная ткань может иметь плотную и сухую консистенцию, что наблюдается при коагуляционном некрозе. Ткань при этом подвергается мумификации.

В других случаях мертвая ткань дряблая, содержит большое количество жидкости, подвергается миомаляции (от греч. malakia - мягкость). Такой некроз называется колликвационным. Цвет некротических масс зависит от наличия примесей крови и различных пигментов. Мертвая ткань бывает белой или желтоватой, нередко окруженная красно-бурым венчиком. При пропитывании некротических масс кровью они могут приобретать окраску от красной до бурой, желтой и зеленой в зависимости от преобладания в них тех или иных гемоглобиногенных пигментов. При гнилостном расплавлении мертвая ткань издает характерный дурной запах.

Микроскопические признаки некроза

Заключаются в изменениях ядра и цитоплазмы клеток. Ядра последовательно подвергаются сморщиванию (кариопикноз), распаду на глыбки (кариорексис) и лизируются (кариолизис). Изменения ядер связаны с активацией гидролаз - рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз. В цитоплазме происходит денатурация и коагуляция белков, сменяемая колликвацией. Коагуляция цитоплазмы сменяется распадом ее на глыбки (плазморексис) и лизисом органелл (плазмолизис). При фокальных изменениях говорят о фокальном коагуляционном некрозе и фокальном колликвационном некрозе.

Некроз развивается не только в паренхиматозных элементах тканей и органов, но и в их строме. При этом разрушаются как клетки стромы, нервные окончания, компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Расщепление ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон происходит с участием нейтральных протеаз (коллагеназ, эластазы), гликопротеидов - протеаз, липидов - липаз. При микроскопическом исследовании обнаруживаются распад, фрагментация и лизис ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон (эластолизис), в некротизированной ткани нередко откладывается фибрин. Описанные изменения характерны для фибриноидного некроза. В жировой ткани некроз носит свои специфические черты в связи с накоплением в некротических массах жирных кислот и мыл, что ведет к образованию липогранулем.

Ультраструктурные признаки некроза. Отражают изменения органелл клетки:

В ядре: агрегация хроматина, фрагментация фибрилл, полное разрушение; В митохондриях: набухание, уменьшение плотности гранул матрикса, образование в нем агрегатов неправильной формы, отложение солей кальция; В цитоплазматической сети: набухание, фрагментация и распад мембранных структур; В полисомах и рибосомах: распад полисом, отделение рибосом от поверхности цистерн, уменьшение четкости контуров и размеров, а также количества рибосом; В лизосомах: агрегация мелких плотных гранул матрикса и его просветление, разрыв мембран; В цитоплазматическом матриксе: исчезновение гранул гликогена, снижение активности ферментов.

Этиология некроза

По этиологическим фактором, выделяют пять видов некроза:

Травматический, Токсический, Трофоневротический, Аллергический, Сосудистый.

Этиологические факторы могут оказывать непосредственное действие на ткань или опосредованное - через сосудистую, нервную, иммунную системы.

По механизму действия этиологического фактора некроз бывает:

Прямым Непрямым.

Прямой некроз может быть травматическим, токсическим. Непрямой некроз - трофоневротическим, аллергическим , сосудистым.

Травматический некроз результат прямого действия на ткань физических (механических, температурных, вибрационных, радиационных и др.), химических (кислот, щелочей) факторов.

Токсический некроз развивается при воздействии на ткани токсичных факторов бактериальной и другой природы.

Трофоневротический некроз обусловлен нарушением циркуляции и иннервации тканей при заболеваниях центральной и периферической нервной системы (например пролежни).

Аллергический некроз является результатом иммунного цитолиза тканей в ходе реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. Классическим примером может служить фибриноидный некроз при феномене Артюса.

Сосудистый некроз связан с абсолютной или относительной недостаточностью циркуляции в артериях, венах и лимфатических сосудах. Наиболее частая форма сосудистого некроза обусловлена нарушением кровообращения в артериях при тромбозе, эмболии, длительным спазме.

Патогенез некроза

Из всего многообразия патогенетических путей некроза можно выделить пять наиболее значимых:

Связывание клеточных белков с убихиноном; Дефицит АТФ; Генерация активных форм кислорода (АФК); Нарушение кальциевого гомеостаза; Потеря селективной проницаемости клеточными мембранами.

Убихинон состоит из 76 аминокислотных оснований, широко распространен во всех клетках эукариотов. Синтез убихинона, инициируется различными видами повреждений. Связываясь с белками, убихинон уменьшает длительность их жизни, путем их частичной денатурации. При некрозе клеток центральной нервной системы (болезнь Альцгеймера, Паркинсона), в гепатоцитах при алкогольном поражении печени (тельца Маллори) обнаруживаются цитоплазматические тельца, построенные из комплекса белков с убихиноном.

Дефицит АТФ постоянно обнаруживается в гибнущих клетках. Однако для развития некроза одного дефицита АТФ недостаточно.

Генерация активных форм кислорода (АФК) происходит постоянно в живых клетках в процессе гликолиза. При этом образуются различные АФК - синглетный кислород, супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, пероксид водорода и др. АФК повышают проницаемость мембран, потенцируют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки и ткани.

Нарушения кальциевого гомеостаза характеризуются накоплением внутриклеточного кальция в гибнущих клетках. В живых клетках концентрация кальция внутри клеток в тысячу раз меньше, чем вне клеток. При этом кальций накапливается прежде всего в митохондриях. Происходит активация Са2+-зависимых протеаз, фосфолипаз, что приводит к необратимым повреждениям мембран, еще большим нарушениям их проницаемости и смерти клеток.

Потеря селективной проницаемости цитоплазматических мембран является одним из характерных признаков некроза при воздействии комплемента, вирусных инфекциях, гипоксических повреждениях. Происходит повреждение трансмембранных протеинов, рецепторов, ферментных систем, регулирующих прохождение в клетку определенных веществ.

Реакция на некроз

Может быть местной и системной.

Развитие некроза, как правило, сопровождается возникновением местной реакции - демаркационного острого воспаления. Воспалительная реакция на некроз может вызвать дополнительные повреждения сохраненных клеток и тканей в зоне демаркационного воспаления. Это особенно важно помнить в случаях инфаркта миокарда, когда некроз кардиомиоцитов обнаруживается не только в зоне ишемии, но и в зоне перифокального воспаления, что значительно увеличивает площадь поражения.

Системная реакция на некроз связана с синтезом клетками печени двух белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка (СРВ) и плазменного амилоидассоциированного белка (ААР).

Клинико-морфологические формы некроза. Эти формы выделяют в зависимости от особенностей морфологических и клинических проявлений некроза, учитывая этиологию, патогенез и структурно-функциональные особенности органа, в котором некроз развивается.

Различают следующие формы некроза:

Коагуляционный;

Колликвационный; Гангрена; Секвестр; Инфаркт.

Колликвационный некроз развивается в тканях, богатых жидкостью с высокой активностью гидролитических ферментов. Классический пример - очаг серого размягчения головного мозга.

Гангрена (от греч. gangrania - пожар) - некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой. Ткани имеют черную окраску в результате образования сульфида железа из железа гемоглобина и сероводорода воздуха. Гангрена может развиваться в различных частях тела, легких, кишечнике, матке.

Разновидности гангрены:

Сухая, Влажная Пролежень

При сухой гангрене ткани мумифицируются, на границе с сохранной живой тканью четко определяется зона демаркационного воспаления. Встречается в конечностях и на теле при атеросклерозе, отморожениях, ожогах, болезни Рейно и вибрационной болезни.

Влажная гангрена возникает в тканях при действии гнилостных микроорганизмов. Ткань набухает, становится отечной, издает зловонный запах, демаркационная зона не определяется. Влажная гангрена встречается в легких, кишечнике и матке. У ослабленных корью детей влажная гангрена может развиться на коже щек, промежности и называется номой (греч. nоmе - водяной рак).

Пролежень является разновидностью гангрены трофоневро-тического генеза. Возникает в местах наибольшего давления у ослабленных больных, страдающих сердечно-сосудистыми, инфекционными, онкологическими и нервными заболеваниями. Пролежни локализуются обычно на участках тела, подвергающихся у лежачих больных наибольшему давлению (лопатки, крестец, затылок, локти и др.).

Секвестр - участок мертвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью, свободно располагается среди живых тканей. Секвестры обычно вызывают развитие гнойного воспаления, могут удаляться через свищевые ходы. Секвестрации чаще подвергается костная ткань, однако секвестры редко могут обнаруживаться и в мягких тканях.

Инфаркт (от лат, infarcire - начинать, набивать) - это сосудистый некроз (ишемический). Причины инфаркта - тромбоз, эмболия, длительный спазм артерий, функциональное перенапряжение органа в условиях гипоксии (недостаточности коллатерального кровообращения).

Различают инфаркты по форме и цвету. Форма инфаркта зависит от ангиоархитектоники органа, развитости коллатерального кровообращения и может быть клиновидной и неправильной. Клиновидная форма - для органов с магистральным типом ветвления сосудов, слабо развитыми коллатералями (селезенка, почка, легкое).

Неправильная форма инфаркта наблюдается в органах с рассыпным или смешанным типом ветвления артерий (миокард, головной мозг).

По цвету инфаркт может быть белым (селезенка, головной мозг), белым с геморрагическим венчиком (сердце, почки), красным (геморрагическим) - головной мозг, легкие, печень. Геморрагический венчик формируется за счет зоны демаркационного воспаления, которая закономерно возникает на границе мертвых и живых тканей. Красный цвет инфаркта обусловлен пропитыванием некротизированных тканей кровью, как это бывает при инфарктах легкого на фоне хронического венозного полнокровия.

Исходы некроза. Нередко некроз ткани или органа имеет неблагоприятный исход и приводит больного к смерти. Таковы, например, инфаркты миокарда, головного мозга, некроз коркового вещества почек, некроз надпочечников, прогрессирующий некроз печени, панкреонекроз, К неблагоприятным исходам некроза относится также гнойное расплавление, что может быть причиной прогрессирования гнойного воспаления вплоть до генерализации инфекционного процесса и развития сепсиса.

Благоприятные исходы некроза связаны с процессами отграничения и репарации, которые начинаются и распространяются из зоны демаркационного воспаления. К ним относятся организация (рубцевание - замещение некротических масс соединительной тканью), инкапсуляция (отграничение некротизированного участка соединительнотканной капсулой); при этом некротические массы петрифицируются (откладываются солями кальция) и оссифицируются (образуется кость). На месте колликвационного некроза головного мозга образуется глиальный рубчик (при небольших размерах некроза) или киста.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКРОЗА И АПОПТОЗА

Апоптоз - генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме. Некроз и апоптоз являются разновидностями смерти клеток в живом организме. Что же общего в этих процессах и каковы различия между этими процессами.

Общим является:

Оба процесса связаны с прекращением жизнедеятельности клеток в живом организме.

Они встречаются как в норме, так и при патологии, но разных ситуациях.

Отличия апоптоза от некроза связаны с различиями в их распространенности, генетическими, биохимическими , морфологическими и клиническими проявлениями.

Некроз может захватывать территорию, начиная от части клетки до целого органа. Апоптоз распространяется всегда только на отдельные клетки или их группы.

Апоптоз возникает в клетках при определенных генетических перестройках.

При апоптозе усиливается экспрессия генов, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток из группы клеточных онкогенов (c-fos, c-myc, c-bcl-2) и антионкогенов (р53). Активация клеточных онкогенов должна вести к усилению пролиферации клеток, однако при одновременной активации антионкогена р53 наступает апоптоз. Описанные взаимоотношения генов демонстрируют возможность координации процессов пролиферации и гибели клеток, заложенной в генетическом аппарате клеток.

Биохимические отличия апоптоза. В отличие от некроза разрушение ядра при апоптозе происходит с участием специальных Са2+, Mg2+ - зависимых эндонуклеаз, расщепляющих молекулы ДНК, что приводит к формированию однотипных по размерам фрагментов ДНК. Масса этих фрагментов кратна массе одной нуклеосомы, а каждый фрагмент содержит от одной до нескольких нуклеосом. Своеобразное расщепление ДНК при апоптозе имеет и свое морфологическое выражение в виде особой структуры хроматина.

В цитоплазме клетки, подвергшейся апоптозу, никогда не наблюдается активации гидролитических ферментов, как это бывает при некрозе. Напротив, все органеллы долгое время остаются сохранными и подвергаются конденсации, что связывают с процессами сшивания белковых молекул трансглютаминазами, а также обезвоживания клеток за счет действия особых селективных ферментных транспортных систем , регулирующих обмен ионов калия, натрия, хлора и воды.

Морфологические отличия апоптоза от некроза. Эти отличия касаются в основном ультраструктурных перестроек. Но при световой микроскопии клетки в состоянии апоптоза и их фрагменты (апоптозные тельца) отличаются небольшими размерами, сравнимыми с размерами лимфоцитов, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми контурами и конденсированными хроматином и цитоплазмой. Существенным отличием является отсутствие воспалительной реакции на апоптоз.

Ультраструктурные отличия апоптоза от некроза

Потеря микроворсинок, межклеточных контактов. Клетка приобретает округлую форму, теряет связь с соседними клетками. В отличие от некроза речь идет всегда об изменениях в отдельных клетках.

Размеры клеток уменьшаются в связи с конденсацией цито-плазматических органелл; меняется форма клетки. Клетка расщепляется на апоптозные тельца, каждое из которых имеет свой фрагмент ядра, ограниченный двух контурной ядерной мембраной, и индивидуальный набор органелл.

В отличие от некроза при апоптозе имеется сохранность ин-тегративности органелл. Митохондрии не набухают, нет разрыва внутренней мембраны. Характерными для апоптоза являются агрегация рибосом в полукристаллоидные структуры, появление пучков микрофиламентов под цитолеммой. Наблюдается кратковременная дилатация агранулярной эндоплазматической сети с формированием пузырей, наполненных жидкостью, которые выводятся из клетки. Поверхность клетки приобретает кратерообразные выпячивания.

При апоптозе в отличие от некроза под кариолеммой конденсируется ядерный хроматин в виде полусфер и глыбок. В ядре осмиофильные тельца, Ядро меняет свою форму, становится изрезанным, фрагментируется, ядерные поры концентрируются только в участках, где отсутствует маргинация хроматина.

Клетка в состоянии апоптоза фагоцитируется макрофагами. Фагоцитоз происходит настолько быстро, что в условиях in vivo апоптозные клетки сохраняются лишь в течение нескольких минут, что затрудняет их наблюдение.

Повреждение и гибель клеток и тканей: причины, механизмы, виды необратимого повреждения. Некроз. Апоптоз.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне, поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.

В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Если неблагоприятный фактор действует постоянно то развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки.

Смерть клетки - конечный результат ее повреждения, следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций.

Существует два типа клеточной смерти - некроз и апоптоз.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Гипоксия.

Уменьшения кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях (атеросклерозе, тромбозе).

Неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности.

Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии, отравлении СО2.

Физические агенты. Относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию, электрический шок.

Химические агенты и лекарства. Глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен. Даже следы известных ядов (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.

Разрушительным действием обладают многие факторы окружающей среды: пыль, инсектициды, гербициды; промышленные и природные факторы (уголь, асбест); социальные факторы: алкоголь, курение, наркотики; высокие дозы лекарств.

Иммунные реакции. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.

Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями (отсутствие фермента).

Дисбаланс питания. Дефицит белковой пищи и витаминов остается распространенным явлением.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Существуют четыре внутриклеточные системы, поддерживающие гомеостаз клетки:

· Поддержание целости клеточных мембран, от которой зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл;

· Аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорили-рованием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ);

· Синтез ферментов и структурных белков;

· Сохранение единства генетического аппарата клетки.

Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды.

Реакция клеток на повреждение зависит от типа, продолжительности действия, тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки (клеточной смерти).

Механизмы повреждения и смерти клетки

1. Образование свободных радикалов (при недостаточном поступлении кислорода в ткани) возникает свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ).

2. Нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитоплазме клеток содержится в очень низких концентрациях по сравнению с внеклеточным. Это состояние поддерживается Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия, интоксикации вызывают увеличение концентрации кальция в цитоплазме, что ведет к активации ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).

3. Недостаточность АТФ ведет к потере целости плазматической мембраны и следовательно к смерти клетки.

4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости. Она возникает при дефиците АТФ, и при активации фосфолипаз. Плазматическая мембрана может быть повреждена прямым воздействием бактериальных токсинов, вирусных белков, комплементом, физическими, химическими агентами.

Различают:

· Ишемическое и гипоксическое повреждение;

· Повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород;

· Токсическое повреждение.

Ишемическое и гипоксическое повреждение. Чаще обусловлено окклюзией артерий. Основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ, повреждению мембран клетки. Важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций.

Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами. Возникает под воздействием химических веществ, радиации, кислорода, старении клеток, разрушении опухолей макрофагами. Свободные радикалы вступает в реакции с неорганическими и органическими соединениями - белками, липидами и углеводами.

Для повреждения клетки наибольшее значение имеют три реакции, в которые вступают свободные радикалы.

· Свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ) мембран, ведущее к повреждение мембран, органелл и самих клеток.

· Окислительное превращение белков. Свободные радикалы вызывают перекрестное связывание аминокислот (метионин, гистидин, цистин, лизин). Разрушает ферменты посредством нейтральных протеаз.

· Повреждение ДНК. Свободные радикалы вступают в реакцию с тимином, входящим в состав ДНК, это ведет к гибели клетки или ее злокачественному превращению.

· Токсическое повреждение. Химические вещества (в виде водорастворимых соединений) могут действовать непосредственно, связываясь с молекулами или органеллами клетки. Например, ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и вызывает повышение проницаемости клеточной мембраны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. При попадании в организм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки желудочно-кишечного тракта, почек. Цианид воздействует на ферменты митохондрий. Противоопухолевые химиотерапевтические препараты (в том числе антибиотики) вызывают повреждение клеток посредством цитотоксического действия.

Химические соединения (жирорастворимые) вначале превращаются в токсичные метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. При этом образуются свободные радикалы.

МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

В классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям.

Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфологических выражений смерти клетки.

Апоптоз – это генетически запрограммированная смерть клетки.

Апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация ДНК.

Основная биологическая роль апоптоза в норме - установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток, что в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма, в других-рост, в третьих-атрофию тканей и органов.

В норме апоптоз имеет место при:

Эмбриогенезе на стадиях преимплантации, имплантации плодного яйца и органогенеза. Исчезновение клеток путем апоптоза хорошо документировано при инволюции Мюллерова и Вольфова протоков, межпальцевых перепонок, при формировании просветов в полостных органах (в сердце).

Атрофии зрелых тканей под влиянием эндокринных органов при росте и старении организма (возрастная атрофия тимуса, возрастная инволюция эндометрия, предстательной железы, молочных желез после прекращения лактации, апоптоз В - и Т-лимфоцитов после прекращения действия на них стимулирующего действия соответствующих цитокинов при завершении иммунных реакций.

Уничтожаются клетки в пролиферирующих клеточных популяциях (эпителий крипт тонкой кишки).

Значение апоптоза в патологии.

Апоптоз клеток воспалительного инфильтрата наблюдается в очагах иммунного (лимфоциты) и гнойного (полиморфно-ядерные лейкоциты) воспаления.

Он развивается в корковых клетках тимуса при воздействии кортикостероидных гормонов и формировании иммунологической толерантности.

Наступает смерть клеток в опухолях, как подвергающихся регрессии, так и с активным ростом клеток.

Наступает смерть иммунных клеток (В, Т-лимфоцитов).

Происходит патологическая атрофия гормонозависимых тканей, (атрофия предстательной железы после кастрации).

Развивается патологическая атрофия паренхиматозных органов после перекрытия протока (поджелудочной железы, околоушной слюнной железы, мочеточника).

Смерть клетки, вызванная цитотоксическими Т-клетками, например отторжение трансплантата.

Гибель клеток при вирусных заболеваниях (вирусном гепатите тельца Каунсильмена).

Клеточная смерть, вызванная различными воздействиями (радиация, высокие, низкие температуры, цитотоксические противоопухолевые препараты, гипоксия).

Механизмы апоптоза.

1. Конденсация хроматина. Обусловлена расщеплением ядерной ДНК. При этом создается характерная для апоптоза картина ядра. Фрагментация ДНК развивается с участием кальций чувствительной эндонуклеазы.

2. Нарушения объема и формы клеток. Они связаны с активностью трансглютаминазы.

3. Фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и другими клетками. Обеспечивается рецепторами этих клеток, которые связывают и поглощают апоптозные клетки (на макрофаге им является витронектиновый рецептор δ3-интегрин, который обеспечивает фагоцитоз апоптозных нейтрофилов).

4. Зависимость апоптоза от активации гена – это является одной из важных его особенностей. Это обеспечивается за счет протоонкогенов. Выявлены апоптозспецифические гены, которые стимулируют или тормозят смерть клетки.

5. Онкогены и супрессорные гены, играют регуляторную роль в индукции апоптоза (онкоген р53 в норме стимулирует апоптоз; р53 необходим для развития апоптоза после повреждения ДНК радиацией).

НЕКРОЗ

Некроз (от греч. nekros - мертвый) - гибель клеток и тканей в живом организме. Понятие "некроз" является видовым по отношению к более общему понятию "смерть". Напротив, термин "смерть" используется для обозначения прекращения жизнедеятельности всего организма в целом.

Как указывал проф. М.Н. Никифоров (1923), некроз может захватывать отдельные участки тела, целые органы, ткани, группы клеток и клетки. В настоящее время имеется понятие фокального некроза, когда речь идет о гибели части клетки.

В условиях патологии некроз может иметь самостоятельное значение или входить в качестве одного из важнейших элементов практически во все известные патологические процессы или завершать эти процессы (дистрофии, воспаление, расстройства кровообращения, опухолевый рост и др.).

Морфогенез некроза

Морфогенетические стадии:

Паранекроз - подобные некротическим, но обратимые изменения;

Некробиоз - необратимые дистрофические изменения, характеризующиеся преобладанием катаболических реакций над анаболическими;

Смерть клетки, время которой установить трудно;

Аутолиз - разложение мертвого субстрата под действием гидролитических ферментов.

Установление момента смерти клетки имеет важное теоретическое и клиническое значение в случае решения вопроса о жизнеспособности тканей, подлежащих хирургическому удалению, а также в трансплантологии.

Для определения смерти клетки чаще используют морфологические критерии необратимого повреждения клетки. Наиболее достоверными являются разрушение внутренних мембран и отложения электронно-плотных депозитов, содержащих белки и соли кальция в митохондриях, что обнаруживается при электронной микроскопии. Однако на светооптическом уровне изменения в структуре клетки становятся видимыми лишь на стадии аутолиза. Поэтому, говоря о микроскопических признаках некроза, мы фактически говорим о морфологических изменениях в стадии аутолиза, являющихся результатом действия гидролитических ферментов лизосомального происхождения. В настоящее время установлено, что большинство органелл клетки (ядра, митохондрии, рибосомы) также имеют свои собственные гидролитические ферменты, которые принимают активное участие в процессах аутолиза.

Макроскопические признаки некроза

Общими для всех форм некроза являются изменения цвета, консистенции, в ряде случаев запаха некротических тканей. Некротизированная ткань может иметь плотную и сухую консистенцию, что наблюдается при коагуляционном некрозе. Ткань при этом подвергается мумификации.

В других случаях мертвая ткань дряблая, содержит большое количество жидкости, подвергается миомаляции (от греч. malakia - мягкость). Такой некроз называется колликвационным. Цвет некротических масс зависит от наличия примесей крови и различных пигментов. Мертвая ткань бывает белой или желтоватой, нередко окруженная красно-бурым венчиком. При пропитывании некротических масс кровью они могут приобретать окраску от красной до бурой, желтой и зеленой в зависимости от преобладания в них тех или иных гемоглобиногенных пигментов. При гнилостном расплавлении мертвая ткань издает характерный дурной запах.

Микроскопические признаки некроза

Заключаются в изменениях ядра и цитоплазмы клеток. Ядра последовательно подвергаются сморщиванию (кариопикноз), распаду на глыбки (кариорексис) и лизируются (кариолизис). Изменения ядер связаны с активацией гидролаз - рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз. В цитоплазме происходит денатурация и коагуляция белков, сменяемая колликвацией. Коагуляция цитоплазмы сменяется распадом ее на глыбки (плазморексис) и лизисом органелл (плазмолизис). При фокальных изменениях говорят о фокальном коагуляционном некрозе и фокальном колликвационном некрозе.

Некроз развивается не только в паренхиматозных элементах тканей и органов, но и в их строме. При этом разрушаются как клетки стромы, нервные окончания, компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Расщепление ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон происходит с участием нейтральных протеаз (коллагеназ, эластазы), гликопротеидов - протеаз, липидов - липаз. При микроскопическом исследовании обнаруживаются распад, фрагментация и лизис ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон (эластолизис), в некротизированной ткани нередко откладывается фибрин. Описанные изменения характерны для фибриноидного некроза. В жировой ткани некроз носит свои специфические черты в связи с накоплением в некротических массах жирных кислот и мыл, что ведет к образованию липогранулем.

Ультраструктурные признаки некроза. Отражают изменения органелл клетки:

· В ядре: агрегация хроматина, фрагментация фибрилл, полное разрушение;

· В митохондриях: набухание, уменьшение плотности гранул матрикса, образование в нем агрегатов неправильной формы, отложение солей кальция;

· В цитоплазматической сети: набухание, фрагментация и распад мембранных структур;

· В полисомах и рибосомах: распад полисом, отделение рибосом от поверхности цистерн, уменьшение четкости контуров и размеров, а также количества рибосом;

· В лизосомах: агрегация мелких плотных гранул матрикса и его просветление, разрыв мембран;

· В цитоплазматическом матриксе: исчезновение гранул гликогена, снижение активности ферментов.

Этиология некроза

По этиологическим фактором, выделяют пять видов некроза:

· Травматический,

· Токсический,

· Трофоневротический,

· Аллергический,

· Сосудистый.

Этиологические факторы могут оказывать непосредственное действие на ткань или опосредованное - через сосудистую, нервную, иммунную системы.

По механизму действия этиологического фактора некроз бывает:

· Непрямым.

Прямой некроз может быть травматическим, токсическим. Непрямой некроз - трофоневротическим, аллергическим, сосудистым.

Травматический некроз результат прямого действия на ткань физических (механических, температурных, вибрационных, радиационных и др.), химических (кислот, щелочей) факторов.

Токсический некроз развивается при воздействии на ткани токсичных факторов бактериальной и другой природы.

Трофоневротический некроз обусловлен нарушением циркуляции и иннервации тканей при заболеваниях центральной и периферической нервной системы (например пролежни).

Аллергический некроз является результатом иммунного цитолиза тканей в ходе реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. Классическим примером может служить фибриноидный некроз при феномене Артюса.

Сосудистый некроз связан с абсолютной или относительной недостаточностью циркуляции в артериях, венах и лимфатических сосудах. Наиболее частая форма сосудистого некроза обусловлена нарушением кровообращения в артериях при тромбозе, эмболии, длительным спазме.

Патогенез некроза

Из всего многообразия патогенетических путей некроза можно выделить пять наиболее значимых:

· Связывание клеточных белков с убихиноном;

· Дефицит АТФ;

· Генерация активных форм кислорода (АФК);

· Нарушение кальциевого гомеостаза;

· Потеря селективной проницаемости клеточными мембранами.

Убихинон состоит из 76 аминокислотных оснований, широко распространен во всех клетках эукариотов. Синтез убихинона, инициируется различными видами повреждений. Связываясь с белками, убихинон уменьшает длительность их жизни, путем их частичной денатурации. При некрозе клеток центральной нервной системы (болезнь Альцгеймера, Паркинсона), в гепатоцитах при алкогольном поражении печени (тельца Маллори) обнаруживаются цитоплазматические тельца, построенные из комплекса белков с убихиноном.

Дефицит АТФ постоянно обнаруживается в гибнущих клетках. Однако для развития некроза одного дефицита АТФ недостаточно.

Генерация активных форм кислорода (АФК) происходит постоянно в живых клетках в процессе гликолиза. При этом образуются различные АФК - синглетный кислород, супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, пероксид водорода и др. АФК повышают проницаемость мембран, потенцируют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки и ткани.

Нарушения кальциевого гомеостаза характеризуются накоплением внутриклеточного кальция в гибнущих клетках. В живых клетках концентрация кальция внутри клеток в тысячу раз меньше, чем вне клеток. При этом кальций накапливается прежде всего в митохондриях. Происходит активация Са2+-зависимых протеаз, фосфолипаз, что приводит к необратимым повреждениям мембран, еще большим нарушениям их проницаемости и смерти клеток.

Потеря селективной проницаемости цитоплазматических мембран является одним из характерных признаков некроза при воздействии комплемента, вирусных инфекциях, гипоксических повреждениях. Происходит повреждение трансмембранных протеинов, рецепторов, ферментных систем, регулирующих прохождение в клетку определенных веществ.

Реакция на некроз

Может быть местной и системной.

Развитие некроза, как правило, сопровождается возникновением местной реакции - демаркационного острого воспаления. Воспалительная реакция на некроз может вызвать дополнительные повреждения сохраненных клеток и тканей в зоне демаркационного воспаления. Это особенно важно помнить в случаях инфаркта миокарда, когда некроз кардиомиоцитов обнаруживается не только в зоне ишемии, но и в зоне перифокального воспаления, что значительно увеличивает площадь поражения.

Системная реакция на некроз связана с синтезом клетками печени двух белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка (СРВ) и плазменного амилоидассоциированного белка (ААР).

Клинико-морфологические формы некроза. Эти формы выделяют в зависимости от особенностей морфологических и клинических проявлений некроза, учитывая этиологию, патогенез и структурно-функциональные особенности органа, в котором некроз развивается.

Различают следующие формы некроза:

Коагуляционный;

· Колликвационный;

· Гангрена;

· Секвестр;

· Инфаркт.

Колликвационный некроз развивается в тканях, богатых жидкостью с высокой активностью гидролитических ферментов. Классический пример - очаг серого размягчения головного мозга.

Гангрена (от греч. gangrania - пожар) - некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой. Ткани имеют черную окраску в результате образования сульфида железа из железа гемоглобина и сероводорода воздуха. Гангрена может развиваться в различных частях тела, легких, кишечнике, матке.

Разновидности гангрены:

· Влажная

· Пролежень

При сухой гангрене ткани мумифицируются, на границе с сохранной живой тканью четко определяется зона демаркационного воспаления. Встречается в конечностях и на теле при атеросклерозе, отморожениях, ожогах, болезни Рейно и вибрационной болезни.

Влажная гангрена возникает в тканях при действии гнилостных микроорганизмов. Ткань набухает, становится отечной, издает зловонный запах, демаркационная зона не определяется. Влажная гангрена встречается в легких, кишечнике и матке. У ослабленных корью детей влажная гангрена может развиться на коже щек, промежности и называется номой (греч. nоmе - водяной рак).

Пролежень является разновидностью гангрены трофоневро-тического генеза. Возникает в местах наибольшего давления у ослабленных больных, страдающих сердечно-сосудистыми, инфекционными, онкологическими и нервными заболеваниями. Пролежни локализуются обычно на участках тела, подвергающихся у лежачих больных наибольшему давлению (лопатки, крестец, затылок, локти и др.).

Секвестр - участок мертвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью, свободно располагается среди живых тканей. Секвестры обычно вызывают развитие гнойного воспаления, могут удаляться через свищевые ходы. Секвестрации чаще подвергается костная ткань, однако секвестры редко могут обнаруживаться и в мягких тканях.

Инфаркт (от лат, infarcire - начинать, набивать) - это сосудистый некроз (ишемический). Причины инфаркта - тромбоз, эмболия, длительный спазм артерий, функциональное перенапряжение органа в условиях гипоксии (недостаточности коллатерального кровообращения).

Различают инфаркты по форме и цвету. Форма инфаркта зависит от ангиоархитектоники органа, развитости коллатерального кровообращения и может быть клиновидной и неправильной. Клиновидная форма - для органов с магистральным типом ветвления сосудов, слабо развитыми коллатералями (селезенка, почка, легкое).

Неправильная форма инфаркта наблюдается в органах с рассыпным или смешанным типом ветвления артерий (миокард, головной мозг).

По цвету инфаркт может быть белым (селезенка, головной мозг), белым с геморрагическим венчиком (сердце, почки), красным (геморрагическим) - головной мозг, легкие, печень. Геморрагический венчик формируется за счет зоны демаркационного воспаления, которая закономерно возникает на границе мертвых и живых тканей. Красный цвет инфаркта обусловлен пропитыванием некротизированных тканей кровью, как это бывает при инфарктах легкого на фоне хронического венозного полнокровия.

Исходы некроза. Нередко некроз ткани или органа имеет неблагоприятный исход и приводит больного к смерти. Таковы, например, инфаркты миокарда, головного мозга, некроз коркового вещества почек, некроз надпочечников, прогрессирующий некроз печени, панкреонекроз, К неблагоприятным исходам некроза относится также гнойное расплавление, что может быть причиной прогрессирования гнойного воспаления вплоть до генерализации инфекционного процесса и развития сепсиса.

Благоприятные исходы некроза связаны с процессами отграничения и репарации, которые начинаются и распространяются из зоны демаркационного воспаления. К ним относятся организация (рубцевание - замещение некротических масс соединительной тканью), инкапсуляция (отграничение некротизированного участка соединительнотканной капсулой); при этом некротические массы петрифицируются (откладываются солями кальция) и оссифицируются (образуется кость). На месте колликвационного некроза головного мозга образуется глиальный рубчик (при небольших размерах некроза) или киста.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКРОЗА И АПОПТОЗА

Апоптоз - генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме. Некроз и апоптоз являются разновидностями смерти клеток в живом организме. Что же общего в этих процессах и каковы различия между этими процессами.

Общим является:

Оба процесса связаны с прекращением жизнедеятельности клеток в живом организме.

Они встречаются как в норме, так и при патологии, но разных ситуациях.

Отличия апоптоза от некроза связаны с различиями в их распространенности, генетическими, биохимическими, морфологическими и клиническими проявлениями.

Некроз может захватывать территорию, начиная от части клетки до целого органа. Апоптоз распространяется всегда только на отдельные клетки или их группы.

Апоптоз возникает в клетках при определенных генетических перестройках.

При апоптозе усиливается экспрессия генов, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток из группы клеточных онкогенов (c-fos, c-myc, c-bcl-2) и антионкогенов (р53). Активация клеточных онкогенов должна вести к усилению пролиферации клеток, однако при одновременной активации антионкогена р53 наступает апоптоз. Описанные взаимоотношения генов демонстрируют возможность координации процессов пролиферации и гибели клеток, заложенной в генетическом аппарате клеток.

Биохимические отличия апоптоза. В отличие от некроза разрушение ядра при апоптозе происходит с участием специальных Са2+, Mg2+ - зависимых эндонуклеаз, расщепляющих молекулы ДНК, что приводит к формированию однотипных по размерам фрагментов ДНК. Масса этих фрагментов кратна массе одной нуклеосомы, а каждый фрагмент содержит от одной до нескольких нуклеосом. Своеобразное расщепление ДНК при апоптозе имеет и свое морфологическое выражение в виде особой структуры хроматина.

В цитоплазме клетки, подвергшейся апоптозу, никогда не наблюдается активации гидролитических ферментов, как это бывает при некрозе. Напротив, все органеллы долгое время остаются сохранными и подвергаются конденсации, что связывают с процессами сшивания белковых молекул трансглютаминазами, а также обезвоживания клеток за счет действия особых селективных ферментных транспортных систем, регулирующих обмен ионов калия, натрия, хлора и воды.

Морфологические отличия апоптоза от некроза. Эти отличия касаются в основном ультраструктурных перестроек. Но при световой микроскопии клетки в состоянии апоптоза и их фрагменты (апоптозные тельца) отличаются небольшими размерами, сравнимыми с размерами лимфоцитов, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми контурами и конденсированными хроматином и цитоплазмой. Существенным отличием является отсутствие воспалительной реакции на апоптоз.

Ультраструктурные отличия апоптоза от некроза

Потеря микроворсинок, межклеточных контактов. Клетка приобретает округлую форму, теряет связь с соседними клетками. В отличие от некроза речь идет всегда об изменениях в отдельных клетках.

Размеры клеток уменьшаются в связи с конденсацией цито-плазматических органелл; меняется форма клетки. Клетка расщепляется на апоптозные тельца, каждое из которых имеет свой фрагмент ядра, ограниченный двух контурной ядерной мембраной, и индивидуальный набор органелл.

В отличие от некроза при апоптозе имеется сохранность ин-тегративности органелл. Митохондрии не набухают, нет разрыва внутренней мембраны. Характерными для апоптоза являются агрегация рибосом в полукристаллоидные структуры, появление пучков микрофиламентов под цитолеммой. Наблюдается кратковременная дилатация агранулярной эндоплазматической сети с формированием пузырей, наполненных жидкостью, которые выводятся из клетки. Поверхность клетки приобретает кратерообразные выпячивания.

При апоптозе в отличие от некроза под кариолеммой конденсируется ядерный хроматин в виде полусфер и глыбок. В ядре осмиофильные тельца, Ядро меняет свою форму, становится изрезанным, фрагментируется, ядерные поры концентрируются только в участках, где отсутствует маргинация хроматина.

Клетка в состоянии апоптоза фагоцитируется макрофагами. Фагоцитоз происходит настолько быстро, что в условиях in vivo апоптозные клетки сохраняются лишь в течение нескольких минут, что затрудняет их наблюдение.

Стенки и выделил голые протопласты. В настоящее время продолжается разработка и совершенствование методов выделения и культивирования протопластов на искусственных питательных средах (рис. 1.15). Для культивирования протопластов применяют те же питательные среды, что и для культуры изолированных клеток и тканей. Отличительной чертой сред для протопластов является повышенное осмотическое давление...

Тионные насосы, потенцируют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки и ткани. Наибольшее значение активные формы кислорода играют в патогенезе некроза пневмоцитов при дистресс-синдроме новорождённых, развивающемся в результате оксигенотерапии, реперфузионных повреждений при инфаркте миокарда и некрозе гепатоцитов при передозировке парацетамола. ...

Сообщение

Выполнил:

студентка 3 курса

лечебного факультета 10 группы

Нестерова Наталья Игоревна

Рязань, 2015

Характеристика понятия повреждение (альтерация) как основы патологии клетки .

Клетка – один из гистологических элементов организма. Для своего роста, дифференцировки (специализации), функционирования, приспособления и выживания она поддерживает собственный гомеостаз, осуществляет обмен веществ и энергии, реализует генетическую информацию, передает ее потомству, синтезирует компоненты межклеточного вещества и прямо или опосредованно участвует в выполнении всех функций организма.

Нарушение жизнедеятельности организма человека всегда так или иначе связано с изменением функционирования клеток. Клетки организма выполняют определенные функции. В совокупности они способны удовлетворять физиологические потребности организма в поддержании нормального гомеостаза. При воздействии избыточных физиологических или патологических стимулов в клетках может развиться процесс адаптации, следствием которого является достижение нового стационарного состояния, позволяющего им нормально функционировать в изменившихся условиях. Если резерв адаптационного ответа исчерпан, а адаптация не достигнута, наступает повреждение клетки. До определенного предела повреждение клетки обратимо, но даже если это нарушение имеет временный и обратимый характер, оно ухудшает состояние организма в целом. Если неблагоприятный фактор действует длительно или интенсивность его действия очень велика, наступает необратимое повреждение клетки и ее гибель.

Повреждение клетки – это такие изменения

- ее структуры, метаболизма,

-физико- химических свойств и функций, приводящие к многоликим расстройствам гомеостаза (постоянства рН, электролитов, воды, белков, углеводов, липидов, гормонов, витаминов и других ФАВ), а также снижению ее приспособляемости (к постоянно меняющимся условиям внешней и внутренней среды организма), резистентности (к действию разных повреждающих факторов) и продолжительности жизни.

Тип (вид) повреждения клетки зависит от :

• скорости развития основных проявлений нарушений функции клеток . Выделяют острое и хроническое повреждение клетки. Острое повреждение развивается быстро, и как правило, в результате однократного, но интенсивного повреждающего воздействия. Хроническое повреждение протекает медленно и является следствием многократного влияния, но менее интенсивного по силе повреждения агента;
• жизненного цикла клетки, на период которого приходится воздействие повреждающего фактора. Различают митотические и интерфазные повреждения;
• степени (глубины) нарушения клеточного гомеостаза – обратимые и необратимые повреждения;
• характера взаимодействия повреждающего фактора с клеткой . Если патогенный агент действует непосредственно на клетку, то говорят о прямом (первичном) ее повреждении. В условиях целостного организма влияние причины может осуществляться и через формирование цепи вторичных реакций. Например, при механической травме непосредственно в месте воздействия этого агента образуются биологически активные вещества (БАВ) – это продукты распада погибших клеток, гистамин, оксидазы, простогландины и др. соединения, синтезируемые поврежденными клетками. БАВ, в свою очередь, вызывают нарушения функции клеток, ранее не попавших под влияние данного фактора. Такое повреждение получило название опосредованное или вторичное . Воздействие этиологического фактора может проявляться опосредованно и через изменения нервных и эндокринных регуляций (шок, стресс), при отклонениях физико-химического состояния организма (ацидоз, алколоз), при нарушениях системного кровообращения (сердечная недостаточность), гипоксии, гипо- и гипертермия, гипо- и гипегликемия и др.

• характера повреждений вызванных определенным патогенным фактором . Рассматривают специфические и неспецифические повреждения.

Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток:

· 1. Насильственный. Развивается в случае действия на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительны к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, обладающие малой мощностью собственных гомеостатических механизмов.

· 2. Цитопатический. Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки, возникающего вследствие отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, нервно-трофическое, при голодании, гиповитаминозах, недостаточности антиоксидантной системы, генетических дефектах и др.). К цитопатическому повреждению наиболее чувствительны те клетки, реактивность, а следовательно, и функциональная активность которых в естественных условиях очень высоки (нейроны, кардиомиоциты).

Основные причины повреждения клетки

В зависимости от происхождения выделяют следующие виды патогенных факторов:

Экзогенные (первичные) и эндогенные (первичные в результате прямого, вторичные в результате опосредованного повреждения клеток);

Инфекционные и неинфекционные

Первое событие, которое в конце концов приводит к повреждению клетки, - это взаимодействие повреждающего агента с мишенями-молекулами (табл. 3-1). Так, мишенями для ультрафиолетовых лучей могут быть ароматические группы белков, ферментов и рецепторов или нуклеотиды в молекулах ДНК и РНК. Мишенью для окиси углерода служат различные гемсодержащие ферменты. Мишенью при действии гипоксии оказываются митохондрии, которые перестают запасать энергию в форме АТФ, и т.д.

Примеры повреждающих агентов, действующих на клетку

Взаимодействие повреждающего фактора c мишенью может приводить к повреждению самой мишени, что наблюдается, например, при действии ультрафиолетовых лучей на клетки. В других случаях мишень не повреждается действующим агентом, но временно перестает функционировать. Именно это приводит в конечном счете к повреждению клетки в целом. Например, при действии цианистого калия выключается функция цитохромоксидазы, которая в данном случае служит мишенью для яда. Но фермент не повреждается: если удалить цианид из окружающей среды, функция цитохромоксидазы восстановится. Причиной гибели клетки является последующее повреждение клеточных структур, вызванное длительным прекращением энергообеспечения.

Таким образом, между моментом взаимодействия повреждающего агента с мишенью и процессом повреждения определенных клеточных структур может произойти целая цепь последовательных событий.

Важно отметить, что фактором повреждения может быть как недостаток (абсолютный, относительный), так и избыток (абсолютный, относительный) веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток и межклеточных структур, а также появление в организме веществ, не встречающихся в норме.