Нитраты внутривенно. Нитраты – лекарственные препараты в лечении стенокардии: особенности назначения

В.П. ЛУПАНОВ , д.м.н., профессор, НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России

В статье рассматривается фармакология нитратов и их место в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Показаны механизмы действия органических нитратов, особенно короткодействующего дозированного спрея изосорбида динитрата (ИД). Анализируются показания и противопоказания к его применению при различных формах ИБС.

Первыми лекарственными средствами для лечения стенокардии являются нитраты -- препараты из группы нитровазодилататоров. В 1879 г. доктор W. Murrell опубликовал в английском журнале «Lancet» результаты применения 1%-ного спиртового раствора нитроглицерина для купирования приступов стенокардии и для их предупреждения перед физической нагрузкой . До момента появления b-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) нитраты были единственными представителями антиангинальных средств в арсенале кардиолога. Несмотря на появление в последнее время других эффективных препаратов, нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС .

Быстродействующие нитраты до сих пор являются непревзойденным средством купирования приступов стенокардии. Они способны обеспечить непродолжительный, но достаточно выраженный и надежный эффект . Преимуществом нитратов короткого действия является способность не только предотвращать, но и купировать уже развившийся приступ стенокардии. В последнее время созданы нитраты в виде аэрозолей, содержащие либо нитроглицерин, либо изосорбида динитрат (Изокет-спрей). Преимуществом аэрозолей нитратов является точность дозирования, хорошая сохранность лекарственного средства, удобство применения.

Современная классификация нитратов основана на их фармакологической структуре (органические нитраты, сиднонимины), продолжительности действия (короткого действия, умеренной продолжительности, длительно действующие). Нитраты выпускаются в различных фармакологических формах (для внутривенного, перорального, трансдермального, трансбуккального применения), что значительно расширяет возможности их использования как при стабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, так и при экстренных состояниях.

В настоящее время применяют три препарата этой группы: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИСМ), являющийся естественным метаболитом ИД.

Классификация органических нитратов :

I. Органические нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии:

А. Группа нитроглицерина: сублингвальные -- таблетки НГ; раствор нитроглицерина спиртовой; капли Вотчала (содержат в своем составе нитроглицерин и ментол); спрей -- Нитроспрей и др.
Б. Группа изосорбида динитрата: Изокет спрей и др.
II. Органические нитраты короткого действия:
А. Группа изосорбида динитрата: таблетки для сублингвального применения: Изо Мак 5 мг и др.; таблетки для приема per os: Нитросорбид, Изодинит и др.
Б. Группа изосорбида-5-мононитрата: Моно Мак; Эфокс и др.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В антиангинальном эффекте нитратов при ИБС играет роль прежде всего мощное дилатирующее действие на коронарные сосуды и гемодинамические изменения, которые возникают в связи с расслаблением всей системы периферических сосудов, в т. ч. и дилатация емкостных вен. Все это приводит к уменьшению конечного систолического и дистолического давления в левом желудочке (ЛЖ); уменьшается и периферическое сосудистое сопротивление, что снижает постнагрузку ЛЖ и давление его наполнения, а также улучшает коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии. Нитраты вызывают вазодилатацию артериол и вен, что составляет основу для симптоматического улучшения стенокардии напряжения за счет воздействия активного компонента этих препаратов - оксида азота (NO) -- и путем уменьшения преднагрузки .

По продолжительности действия нитраты делят на препараты (таблетки, аэрозоли) короткого действия (до 1 ч); обычные таблетки умеренного пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специальные таблетки, капсулы, а также пластыри с нитроглицерином значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч).

Фармакокинетика

По пути поступления в организм различают нитраты, всасывающиеся через слизистую оболочку рта или в желудочно-кишечном тракте, для накожного и внутривенного применения (табл. 1 ). По лекарственным формам: таблетки, капсулы, спреи, мази, пластыри, растворы и др. Низкая системная биодоступность НГ при приеме внутрь и в то же время хорошая всасываемость через кожу и слизистые оболочки капсул НГ объясняют, почему в последние годы все реже используют депо- (или ретард-) таблетки или капсулы НГ.

Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения . Существуют органические нитраты для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность в каждом конкретном случае подобрать индивидуальную схему лечения. Это, с одной стороны, позволяет максимально использовать терапевтические свойства нитратов, а с другой -- свести к минимуму риск побочных эффектов.

В таблице 2 показаны основные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы.

Нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии напряжения . Основным представителем этой группы органических нитратов является нитроглицерин . Препарат оказывает миотропное спазмолитическое действие и непосредственно расслабляет мышцы коронарных сосудов. Определенную роль в этом играет центральное тормозящее влияние на симпатический тонус. Антиангинальный эффект НГ обусловлен также перестройкой гемодинамики, связанной с общим действием на сосуды, расслаблением гладких мышц периферических сосудов, особенно с расширением вен. Под влиянием НГ уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сопротивление сосудов. Происходит также разгрузка миокарда, снижается его напряжение, связанное с сопротивлением выбросу крови, уменьшаются потребность миокарда в кислороде и энергетические затраты. Наряду с ослаблением ишемии, постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Именно способность НГ купировать приступы стенокардии и предупреждать их появление делает его необходимой частью терапии больных ИБС .

Изосорбида динитрат (5 мг сублингвально) помогает прервать приступ стенокардии примерно на 1 ч в связи с тем, что динитрат должен подвергнуться трансформации в мононитрат в печени, чтобы проявить свое антиангинальное действие (примерно через 3--4 мин., что больше, чем при приеме НГ). После перорального приема гемодинамические и антиангинальные эффекты сохраняются на протяжении нескольких часов, что обеспечивает более длительную защиту от стенокардии, чем после приема НГ сублингвально.

Изосорбида динитрат в виде спрея (Изокет-спрей) для разбрызгивания на слизистую полости рта, на внутреннюю поверхность щеки с успехом применяется для купирования приступов стенокардии перед физической или эмоциональной нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию . Для этого нужно впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыхание. Препарат выпускается в стеклянных флаконах объемом 15 мл, содержит 300 доз по 1,25 мг ИД. Если после первого впрыскивания сохраняется болевой приступ, то можно повторить впрыскивание с интервавлом 30 с один или два раза на фоне задержки дыхания. Если сохраняется болевой приступ, типичный для приступа стенокардии, то можно повторить впрыскивание аэрозоля с интервалом через 30 с еще один или два раза на фоне задержки дыхания.

Дозированный спрей изосорбида динитрата (Изокет) . Одна доза раствора препарата содержит 1,25 мг ИСДН. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект появляется через 1--3 мин и продолжается 90--120 мин. Способ применения: поднести Изокет-спрей вплотную ко рту, держа флакончик вертикально. Сделать глубокий вдох, выдохнуть. Далее -- вспрыснуть 1 дозу (нажать на распылитель) в рот (при этом может появиться легкое жжение языка). После принятия 1 дозы закрыть рот и в течение 30 с дышать через нос. При каждом нажатии на распылитель равное количество раствора распылятся в виде мельчайших капель. Препарат легко проникает сквозь слизистую оболочку рта и в считанные секунды попадает в кровоток. Изокет-спрей не содержит фреона, безвреден для окружающей среды. Еще одним его преимуществом является прозрачность флакончика, позволяющая вовремя заметить необходимость замены.

Показания к применению спрея изосорбида динитрата: купирование приступов стенокардии, профилактика приступов стенокардии, острый инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность.

Для купирования приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, нужно вспрыснуть в рот 1--3 раза с интервалом 30 с между вспрыскиваниями на фоне задержки дыхания. Разовую дозу из 3 вспрыскиваний для купирования приступа можно увеличить только по настоятельной рекомендации врача.

Фармакодинамика нитратов представлена в таблице 3 .

Под толерантностью (или привыканием) понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном их применении или потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта при сохранении достаточно высокой концентрации в крови. Причиной появления толерантности к нитратам считают: уменьшение образования оксида азота (NO), ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие . Классическая гипотеза связана с внутриклеточным снижением концентрации сульфгидридных (SH-групп), необходимых для реализации эффектов NO.

Толерантность к нитратам зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения, она снижает эффективность лечения и распространяется не только на антиангинальный и гемодинамический эффекты, но также на антиагрегационное действие. Толерантность (привыкание) как одну из потенциальных проблем можно предотвратить путем изменения дозирования и времени приема, а также путем использования препаратов с медленным высвобождением. Привыкание – явление обратимое. Если нитрат выводится из организма, то чувствительность к нему быстро восстанавливается. Оказалось также, что если нитраты продленного действия назначаются не постоянно, а таким образом, чтобы в течение суток создавался период (7--10 ч), когда препарата нет в организме, то привыкание к ним не развивается или развивается в меньшей степени, чем в тех случаях, когда их принимают непрерывно.

Многим пациентам действие нитратов необходимо лишь в течение очень ограниченного периода (это касается больных стенокардией напряжения 1-го или 2-го функционального классов), когда они дают себе повышенные нагрузки (например, идут на работу или с работы). Именно для таких больных удобна аэрозольная форма нитратов.

Больные I функционального класса (ФК). Приступы стенокардии напряжения возникают редко и только при значительных нагрузках, как правило, не нуждаются в постоянном приеме антиангинальных средств. Нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих быстрый и выраженный эффект: таблетки, капсулы, аэрозоли НТ и ИД. Такие формы следует принимать за 5--10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей обычно приступ стенокардии.

Больным стабильной стенокардией напряжения II ФК (с нечастыми приступами стенокардии и редкими эпизодами ишемии миокарда в дневное время) возможно прерывистое назначение нитратов перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Наряду с формами короткого эффекта, можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

Больным с более тяжелым течением стенокардии III--IV ФК (с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда в дневное, а также в ночное время) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого удобны нитраты продолжительного действия, дающие эффект длительностью 10--12 ч.

При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее назначать нитраты пролонгированного действия 2 р/сут утром и вечером. Т. к. приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект, и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с b-блокаторами.

Влияние нитратов на качество жизни. Качество жизни -- интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие больного и отражающий его физические, социальные, когнитивные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при улучшении качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей -- повышение выживаемости и снижение частоты госпитализаций. У многих больных стабильной стенокардией из-за периодически возникающих приступов, ведущих к значительным ограничениям в повседневной жизни, качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической активности, наличия психических расстройств. Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено.

У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Нитраты применяются при различных формах ИБС:

Нестабильная стенокардия (НС) . Применение нитратов при НС считается общепризнанным методом лечения. Внутривенная инфузия НГ в большинстве случаев эффективно купирует и предупреждает появление стенокардии покоя.
При остром инфаркте миокарда или острой левожелудочковой недостаточности Изокет-спрей принимают только под контролем АД, ЧСС и наблюдением врача. В начале 1--3 дозы с интервалов 30 с, при отсутствии эффекта в течение 10 мин -- еще дополнительную дозу (только под контролем врача).
Внутривенная инфузия ИД (изокет 0,1%) более эффективна при НС, чем прием пероральных препаратов.

Применение нитратов при инфаркте миокарда показано при сохраняющихся признаках ишемии миокарда, а также при сердечной недостаточности застойного типа.

Однако нитраты не следует назначать при систолическом АД < 90 мм рт. ст. или при его снижении более 30 мм рт. ст. от исходного, выраженной брадикардии (ЧСС < 50 уд/мин) или тахикардии (ЧСС >100--110 уд/мин).

При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия, в частности нитратов, у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.

Противопоказания к применению нитратов

Их можно разделить на абсолютные: повышенная чувствительность к нитратам, выраженная артериальная гипотония, гиповолемия, левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагический инсульт (до 6 мес.); и относительные: ортостатическая артериальная гипотония, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока, выраженный стеноз устья аорты или левого атриовентрикулярного отверстия, повышение внутричерепного давления, энцефалопатия, закрытоугольная глаукома с высоким внутриглазным давлением, анемия.

Побочные эффекты нитратов

Побочные эффекты, затрудняющие использование нитратов (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией, встречаются и при приеме короткодействующих нитратов. Артериальная гипотония является наиболее серьезным, а головная боль -- наиболее частым побочным эффектом нитратов.

Головные боли могут сниматься аспирином, однако они же могут привести к потере приверженности к лечению и даже к отказу от приема нитратов.

Во время терапии нитратами принятие алкоголя может провоцировать или усилить гипотонию.

У части больных может отмечаться неэффективность лечения нитратами в связи с резистентностью к действию оксида азота или непереносимостью нитратов.

Потенциальным осложнением при приеме пролонгированных нитратов является ухудшение эндотелиальной дисфункции, в связи с чем распространенная практика обязательного назначения пролонгированных нитратов в качестве препаратов первой линии у пациентов со стенокардией напряжения нуждается в пересмотре .

Лекарственные взаимодействия нитратов. В основном они носят фармакодинамический характер, заключаются в усилении вазодилатации, вызванной антагонистами кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), ингибиторами АПФ.

Сапроптерин -- кофактор синтеза оксида азота. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении сапроптерин-содержащих лекарственных препаратов со всеми вазодилатирующими средствами, действие которых связано с оксидом азота (NO), включая донаторы NO -- нитроглицерин, ИДН, ИМН и др.

Следует отметить, что при одновременном приеме нитратов с селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, варденафил, тадалафил и др.), назначаемых в связи с эректильной дисфункцией или для лечения легочной гипертензии, может возникнуть неконтролируемая артериальная гипотензия и появление ишемии миокарда вследствие резкого уменьшения кровотока в стенозированных коронарных артериях. Силденафил уменьшает АД приблизительно на 8,4/5,5 мм рт. ст. и намного больше при совместном приеме с нитратами. В случае неумышленного назначения комбинации ингибитора ФДЭ-5 и нитрата для скорой помощи могут потребоваться агонисты a-адренергических рецепторов или даже норадреналин. Нитраты нельзя назначать с блокаторами a1-адренорецепторов (празозин). У мужчин с заболеваниями предстательной железы, принимающих тамсулозин (блокатор a1А- и a1В-адренорецепторов), нитраты назначить можно. С осторожностью нитраты следует назначать пациентам с высокой степенью митральной регургитации.

Заключение

Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать Изокет-спрей нитрат короткого действия для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной ИБС. При применении Изокет-спрея значительно увеличивается переносимость больными физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни.

Наличие приступов стенокардии при отсутствии противопоказаний является показанием к назначению нитратов. К сожалению, применяемые для лечения стенокардии нитраты не способны полностью излечивать заболевание, однако они изменяют физиологическую ситуацию в миокарде и существенно облегчают работу больного сердца.

Изокет-спрей с успехом используется для лечения различных форм ИБС. Он оказывает выраженное антиангинальное действие, если назначается в адекватной дозе, и улучшает качество жизни пациентов, у которых стенокардия существенно ограничивает физическую активность.

Нитраты в виде аэрозолей могут использоваться в качестве основных антиангинальных средств у больных с нетяжелым течением стенокардии (I--II ФК). Применение Изокет-спрея в форме аэрозоля позволяет ускорить начало действия активного вещества и сократить время купирования приступа по сравнению с таблетками для сублингвального приема.

Нитраты обладают способностью лишь предупреждать и купировать приступы стенокардии и не влияют на течение самой ИБС (влияние нитратов на прогноз больных ИБС не доказано). Поэтому пациентам с ИБС, помимо нитратов, необходим прием ряда других препаратов: b-блокаторов, статинов, аспирина, ингибиторов ИБС.

Литература

1. Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet, 1879; 1: 80-81.
2. Thadani U, Lipicky RJ. Short and long-acting oral nitrates for stable angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther, 1994, 8(4): 611-623.
3. Abrams J. How to use nitrates. Cardiovasc Drugs Ther, 2002, 16(6): 511-514.
4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от формы и тяжести заболевания. Кардиология, 2006, 1: 74-82.
5. Kimch A, Amsterdam E et al. Increased exercise tolerance after nitroglycerin oral sprey: a new and after therapeutic modality in angina pectoris. Circulation, 1983, 67: 124-127.
6. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Сравнительная эффективность, безопасность, кардиогемодинамические эффекты аэрозоля изосорбида динитрата и сублингвальных таблеток нитроглицерина. Тер. архив, 1998, 3: 69-72.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., ООО «Медицинское информационное агентство», 2005: 198-203.
8. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 2, часть 1. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011, 3: 38-54.
9. Munzel T, Steven S, Daiber A. Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction. Vascul Pharmacol, 2014, 63(3): 105-113.
10. Лупанов В.П. Нитраты. Руководство по кардиологии в четырех томах. Под ред. акад. Чазова Е.И. Изд. «Практика», 2014, 4: 688-703.
11. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005, 8: 92-96.
12. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Current status of the clinicаl usefulness of nitroglycеrin, isosorbide dinitrate, isosorbide -5-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol, 1990, 38(1): 35-51.
13. Тhadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance journal. Amer J Cardiovasc Drugs, 2014, 14 (4): 287-301.
14. Лупанов В.П. Нитраты. В кн:. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей. Compendium Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд. испр. и доп. М.: Литтерра, 2015, глава 10: 106-122.

Название . Препараты нитратов в кардиологии

Издательство: Медицина

Год . 1989

Страниц: 255

Формат . djvu / rar + 3%

Размер . 10.25 Mb

В монографии представлены данные о современных лекарственных формах нитратов. Описаны физико-химические и технологические особенности получения лекарственных форм нитратов, в частности таблетированных, трансдермальных форм и буккальных форм в виде лекарственных пленок. Освещены представления о механизме действия нитратов. Описаны новые методы клинического изучения лекарственных форм нитратов, включая фармакодинамические, фармакокинетические и профилактические фармакологические. Рассмотрена проблема развития толерантности к нитратам, а также возможные пути предупреждения развития толерантности. Описаны оригинальные советские буккальные препараты, оригинальный способ индивидуального дозирования нитратов.

Монография рассчитана на практических врачей, кардиологов, фармакологов, клинических фармакологов, а также химиков, занимающихся использованием биополимеров в медицине.

Современные аспекты применения нитратов в кардиологии

Белорусский НИИ кардиологии

Нитраты — наиболее известная группа лекарственных препаратов, свыше 100 лет сохраняющих свое лидирующее положение в кардиоло-гической практике. Кроме того, с каждым годом открываются новые, ранее неизвестные эффекты их действия, синтезируются новые пред-ставители этого класса соединений, совершенствуются схемы их приме-нения и сферы использования. Нитраты открывают список основных антиангинальных препаратов.

В настоящее время группа нитратов представлена тремя основными органическими соединениями: тринитрат глицерола - нигроглицерин, изосорбида динитрат и его «дочерняя» форма — однонитратный мета-болит — изосорбид-5-мононитрат. Другие органические нитраты, такие как эринитил тетранитрат, пентаэритрол тетранитрат (эринит), из-за своей низкой эффективности в тех дозах, в которых они сейчас выпускаются, широкого распространения пока не получили.

Органические нитраты, а именно о них пойдет речь, являются полиольными эфирами азотной кислоты. Нитроглицерин был впервые синтезирован Sobrero в 1846 г. в виде маслянистой жидкости. История его применения при стенокардии начинается с 1879 г. когда доктор Murrell в журнале «Lancet» опубликовал результаты изучения действия нитроглицерина сначала на себе, а затем среди больных стенокардией в виде 1%-го спиртового раствора.

В 1925 г. введены в практику капсулы с нитроглицерином, затем жидкий спиртовой раствор и таблетки для сублингвального примене-ния.

В конце 60-х гг. появились формы нитроглицерина пролонгирован-ного действия, в 70-х гг. — мазь с нитроглицерином, а позже с изосорбида динитратом.

В конце 70-х гг. стали применять растворы нитроглицерина для внутривенного введения, а в 1979 г. в СССР создана принципиально новая лекарственная форма в виде сополимерных пластинок — тринитролонг.

В 1981—1982 гг. начинают использоваться первые трансдермальные формы нитратов, а в 1983 г. — аэрозольные формы для купирования приступов стенокардии.

Прогресс в развитии лекарственных форм органических нитратов был обусловлен необходимостью поиска более совершенных препара-тов для лечения ИБС и стремлением «обойти» печеночный барьер, где нитроглицерин метаболизируется на 60—80%. Потом действие его реализуется за счет метаболитов, в частности, мононитратов. Ин-тересно, что ни одна из форм до настоящего времени не утратила своего значения, и теперь кардиологи используют все шесть форм нитратов, а именно: таблетки (или гранулы) для сублингвального приема, таблетки для приема внутрь (как правило, пролонгированного действия), инфузионная форма нитроглицерина специально для внут-ривенного введения, буккальные пластинки (или таблетки), аэрозоль-ная и транедермальная (пластыри и диски) формы. Этими форма-ми представлены препараты как нитроглицерина, так и изосорбида динитрата.

Основной механизм действия нитратов — вазодилатация. Их еще называют прямыми дилататорами, так как расслабление гладкомышечных клеток вен и артерий они вызывают непосредственно, а не через нейроэндокринную систему. Действие их подобно эндотелийрелаксирующему фактору, открытому и изученному в последние 10 лет. В химическом отношении это окись азота, которая образуется из L-аргинина, реализует релаксацию клеток гладкой мышцы сосудов через активацию гуаниловой циклазы и действует только местно, обеспечи-вая помимо релаксации торможение агрегации и адгезии тромбоцитов. В случае атеросклероза отсутствием этого фактора в сосудистой стенке пытаются объяснить спазм сосудов. Биологическое действие окиси азота заканчивается после окисления его в NО 2 и NО 3 . Период полурас-пада окиси азота составляет 3—5 с.

Нитроглицерин и другие органические нитраты вызывают независи-мую от приведенного механизма релаксацию сосудов после входа в клетку гладких мышц, где они подлежат превращению в неорганические нитраты и окись азота. Эта реакция превращения требует обязательного наличия сульфгидрильных групп, являющихся нитратными рецептора-ми на клеточных мембранах. В дальнейшем окись азота запускает тот же механизм: активация гуаниловой циклазы — образование циклического гуанозинмонофосфата. Последний вызывает релаксацию гладких мышц путем ускорения освобождения Са ++ из клеток.

Следовательно, окись азота — вещество, объединяющее эндогенный фактор и фактор, образованный из метаболизма экзогенных нитратов.

В результате релаксации сосудов, преимущественно венозных, воз-никают следующие эффекты:

1) расширение периферических вен приводит к уменьшению венозного кровотока и, как следствие, к снижению конечного диастолического давления и объема желудочков, т.е. уменьшается сердечная преднагрузка. В результате понижается напряжение стенки желудочков, увеличивается давление наполнения субэндокардиальных коронарных сосудов и улучшается коронарное кровообращение;

2) расширение периферических артерий приводит к уменьшению периферического сопротивления и снижению сердечной постнагрузки;

3) расширяются крупные коронарные сосуды, увеличивается коллатеральное кровообращение и улучшается снабжение кислородом ишемических участков сердечной мышцы.

Суммарный эффект (из-за уменьшения пред- и постнагрузки) выра-жается в уменьшении потребности сердечной мышцы в кислороде и в воздействии на основной патогенетический механизм ИБС.

Перечисленные эффекты нитратов позволяют использовать их не только при ИБС (стенокардии), но и для лечения сердечной недостаточ-ности, особенно на ранних стадиях ее развития. Однако имеются данные, что у больных с тяжелой недостаточностью кровообращения, значительно повышенным давлением в правом предсердии и перифери-ческими отеками нитраты часто не дают хорошего эффекта.

Нитраты нашли применение и при лечении легочной гипертонии, особенно в острых состояниях. В то же время о пригодности их для длительного лечения легочной гипертензии однозначного мнения нет. Отмечается, что при длительном лечении эффект постепенно снижает-ся, и это, по мнению многих исследователей, в основном связано с развитием толерантности к действию нитратов.

Характеристика лекарственных форм нитроглицерина. Таблетки, кап-сулы и ингаляционные формы для сублингвального приема относятся к короткодействующим препаратам нитроглицерина и используются толь-ко для купирования приступов стенокардии. При применении гранул нитроглицерина, особенно отечественного производства, следует пом-нить о быстрой (через 60—70 дней) потере их эффективности в откры-вавшихся флакончиках. Больным рекомендуется периодически менять тюбики нитроглицерина или иметь запасной нераспечатанный.

Аэрозольные препараты (изомак спрей, изокет, нитроминт и др.) не имеют особых преимуществ перед сублингвальными таблетками, и их распространение в настоящее время сдерживается из-за содержания в баллончиках фреона как экологически вредного вещества. Действие нитроглицерина наступает через 1—2 мин и достигает максимума через 4—6 мин. Через 20—30 мин нитроглицерин в крови уже не определяется, поэтому при отсутствии купирующего эффекта после первой таблетки повторный прием рекомендуется через 3—5 мин.

Инфузионные формы — в настоящее время основное средство для лечения больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стено-кардией. Внутривенную инфузию, как правило, начинают со скоростью 5—25 мкг/мин и далее титруют дозу, увеличивая скорость введения до снижения систолического давления на 10—20% (но не ниже 90 мм рт.ст.) или давления заклинивания в легочных капиллярах на 20—30%. Антиангинальный эффект обычно наступает быстро — через 2—5 мин, но поддерживающую инфузию у больных с острым инфарктом проводят, как правило, в течение приблизительно 10 ч. Наиболее известные препараты - перлинганит (концентрированный водный раствор ни-троглицерина в ампуле по 10 мг в 10 мл раствора либо во флаконе по 50 мг в 50 мл раствора) и изокет. Перед внутривенным введением его растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия либо в растворе глюкозы. Флаконы с растворами нитроглицерина следует защищать от света.

Таблетки для приема внутрь (оральные) — препараты пролонгирован-ного действия — изготавливаются таким образом, что часть нитрогли-церина быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и начина-ет действовать через 10 мин, а часть всасывается медленнее и обеспечи-вает эффект в течение 4—6 ч. Предназначаются только (!) для предуп-реждения, но не купирования приступов стенокардии. Как правило, выпускаются в двух дозировках — мите и форте (тринитраты), простых и ретардных (динитраты и мононитраты). Дозировка простых форм 2,5 — 20 мг, причем таблетки, содержащие 2,5—10 мг изосорбида динитрата, могут использоваться для сублингвального приема. Таблетки пролонги-рованного действия (ретардные) выпускаются в дозах по 20, 40, 60 и 120 мг. Все имеющиеся препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата в достаточных дозировках обладают при-мерно одинаковой антиангинальной эффективностью. Для тринитратов (нитроглицерина) разовая доза должна быть не менее 6,5 мг (эффект мите доз не отличается от эффекта плацебо — это доказано с помощью специальных фармакодинамических исследований). При первом про-хождении через печень мите формы практически полностью разруша-ются. Разовые дозы препаратов изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата составляют 10—30 мг. Преимущество мононитратов за-ключается в том, что они мало разрушаются в печени и к ним практически не развивается толерантность (мономак, моникор, пентакард, опикард, имдур и др.). Ретардные формы можно принимать один раз в день. Кратность приема простых форм определяется степенью тяжести стенокардии: чем выше функциональный класс коронарной недостаточности, тем с большей частотой они должны применяться.

Имеются и комбинированные препараты из группы нитратов, на-пример нитродурат (Германия), содержащий 0,5 мг глицеролтринитрата + 5 мг изосорбида динитрата.

Максимум действия нитратов при приеме внутрь начинается через 60—90 мин.

Буккалъные пластинки или таблетки для аппликации на слизистую верхней десны выпускаются в дозах 1, 2 и 4 мг, они способны купировать приступ стенокардии в те же сроки, что и таблетки для сублингвального приема, и предупреждать его в течение 3—5 ч. Обладают высокой биодоступностью. Отечественные препараты — тринитролонг и динитросорбилонг. Последний выпускается в пластинках по 40 мг и обеспе-чивает длительность действия более 10 ч. Импортные препараты анало-гичной формы: сусадрин, сустабукал, нитробукал (Югославия), нитрогард, сускард.

Трансдермальные формы (пластыри, диски, мази) применяются для предупреждения приступов стенокардии. Длительность действия 12—24 ч, начало действия — через 30—60 мин. Эта лекарственная форма уже прошла пик своей невероятной популярности. Ее недостатками являются нестабильная биодоступность, местное раздражающее дейст-вие, дороговизна, отсутствие стабильного эффекта в течение суток и способность вызывать не только толерантность, но и тахифилаксию (быстрое привыкание) к нитратам. Патентованные названия: нитро-дерм, нитро-лор, минитрон, нитродур, диафузор, нитромазь и др.

Нитраты являются препаратами выбора больным, у которых ангинальный синдром быстро купируется сублингвальным приемом нитрог-лицерина, при сочетании стенокардии с недостаточностью кровообра-щения, легочной гипертензией, при исходной брадикардии. Необходи-мо учитывать, что с увеличением дозы нитратов достоверно увеличива-ется продолжительность их действия.

Существенный момент в лечении нитратами — выявленный в последнее время факт снижения антиангинальной эффективности нит-ратов при длительном их применении из-за развития толерантности к нитроглицерину, т.е. состояния, при котором для достижения того же антиангинального или гемодинамического эффекта требуется постоян-ное увеличение дозы препарата.

Чаще всего толерантность развивается к трансдермальным формам нитратов. Считается, что развитие толерантности обусловливается воз-никновением дефицита сульфгидрильных групп и изменением синтеза ЦГМФ, поэтому для устранения или ослабления выраженности толе-рантности к нитратам предлагается использовать донаторы сульфгид-рильных групп, например унитиол, метионин, дибунол и даже капотен. Существует также мнение, что ослабление действия нитратов наблюда-ется вследствие системного падения артериального давления, в ответ на которое возникает нейрогуморальная реакция: повышается тонус сим-патической нервной системы и увеличивается синтез ренин-альдостерона с последующей ретенцией воды. Это приводит к возврату давления наполнения левого и правого желудочков до исходных или высших значений. В связи с этим через каждые 1,5—2 мес курсового приема нитратов необходимо делать перерыв на 1—2 нед. За это время эффек-тивность действия нитратов восстанавливается. Если нет возможности полностью отменить нитраты, то на время перерыва можно назначать корватон (сиднофарм) или коринфар.

По этой же причине оправдан прием нитратов перед предстоящей физической нагрузкой или перед ожидаемыми приступами стенокар-дии — так называемые прерывистые схемы назначения нитратов, при которых в течение суток остаются промежутки, свободные от действия препаратов (8—12 ч и более).

Следует учитывать, что время появления и выраженность ослабле-ния действия нитратов неодинаковы для каждого больного и разных сосудистых зон. По нашим данным, быстрее всего уменьшается дейст-вие нитратов на малый круг кровообращения, затем на объемы желудоч-ков и в последнюю очередь на периферические артериальные сосуды и коронарное кровообращение, поэтому, оценивая развитие толеран-тности, надо пользоваться комплексными данными. Для предотвраще-ния толерантности можно менять пути введения нитратов в организм, используя разные лекарственные формы, например пероральный при-ем заменить сублингвальным, тринитраты — динитратами, а еще лучше мононитратами.

Противопоказания: гиперчувствительность к нитратам (сильная го-ловная боль, гипотония, тахикардия), острое нарушение мозгового кровообращения, повышенное внутричерепное давление, состояние шока или коллапса, острый инфаркт миокарда, протекающий с гипото-нией, коллапсом. Необходима осторожность при выраженном атерос-клерозе сосудов мозга и беременности.

В заключение следует отметить, что показания к употреблению нитратов в будущем безусловно будут расширяться, а лекарственные средства этой группы — успешно применяться в терапии многих заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Медицинские новости. - 1995. - №3. - С. 2-7.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Показания к приему нитратов. Побочные действия нитратов.

Показания к приему нитратов . периодические приступы Ст, малая эффективность АБ или БМКК, больные с АГ, малой ТФН и явной ХСН. У пациентов со Ст, но без наличия симптоматики или БИМ, либо сопутствующей ЛЖ недостаточности, назначение нитратов не показано. Нитраты с быстрым началом действия

Церебральные симптомы (самые частые) - резкая головная боль, чувство «распирания» и пульсации головы, головокружение, шум в ушах и голове не являются основанием для замены нитроглицерина менее действенными препаратами. Эти ощущения кратковременны (нередко проходят или ослабевают в течение нескольких дней), не угрожают жизни больного, к ним просто нужно (и можно!) привыкнуть. Уменьшает такие эффекты комбинация нитроглицерина с валидолом (ментолом), препаратами кофеина или венотонизирующими ЛС. Все же до трети больных не могут использовать нитраты из-за головных болей;

Сердцебиение, вызванное рефлекторной синусовой тахикардией (ее корригируют с помощью АБ);

Тошнота, рвота;

Эпизоды покраснения кожи;

Ортостатическая гипотония - снижение АД более чем на 15 мм рт. ст. от исходного уровня (при внутривенном введении больших доз нитратов, действующих и на артериальное русло). Ее можно уменьшить путем изменения положения тела. Нередко причиной падения АД является комбинация нитратов с ИАПФ и БМКК;

«синдром отмены» (при резком прекращении поступления их в организм) в виде обострения коронарной недостаточности и повышения АД;

Быстрое привыкание (тахифилаксия) и появление толерантности (снижение чувствительности) к нитратам, развивающиеся при стандартном приеме (по 1 таблетке 3 раза в сутки) препарата пролонгированного действия. Толерантность к нитратам зависит от дозы и может появляться через 24 ч от начала лечения. Поэтому для получения адекватного эффекта больному необходимо постепенно повышать дозы и кратность приема ЛС.

В основе феномена толерантности к нитратам лежат: появление дефицита внутриклеточных SH-групп (необходимых для появления N0); нейрогормональная активация (ренин-ангиотензиновой системы с последующим повышенным выбросом катехоламинов в кровоток); перестройка нитратных рецепторов; повышенная выработка свободных радикалов, разрушающих N0. Следует применять их в минимально эффективных дозах в периоды ухудшения состояния (за исключением больных с тяжелой Ст); заменять оральные формы нитратов на внутривенные при появлении данного феномена или чередовать с другими антиишемическими ЛС. Нитраты правильнее назначать перед предполагаемыми дополнительными ФН, вызывающими приступы Ст (лечение «по потребности», пик концентрации ЛС должен совпадать с максимумом ФН). Так, если больной в 8 ч утра идет на работу, то нитраты следует принять за 1 ч до предполагаемой нагрузки (т.е. в 7 ч утра).

Чувствительность к нитратам восстанавливается после некоторого периода, свободного от их приема. Поэтому, чтобы избежать тахифилаксии, лечение ими должно быть прерывистым - продолжительность «нитратного перерыва» должна быть достаточной, не менее 8 ч в течение дня (если свободный от нитратов период превышает 8-12 ч, то толерантность к ним обычно не развивается). Альтернатива - терапия молсидомином (отличается от нитратов по химической структуре, но ничем по механизму действия).

При стабильной стенокардии ФК3 назначают нитраты длительного действия.

Противопоказания к приему нитратов . аллергические реакции на них; ОЛЖН с низким КДД в ЛЖ; ИМ ПЖ; повышение внутричерепного давления; острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инсульт; низкое САД менее 100 мм рт. ст. или ДАД менее 60 мм рт. ст.; тяжелые стенозы аортального и митрального клапанов сердца.

Нитраты - лекарственные препараты, которые известны медицине уже более 150 лет. Используют эти средства для лечения широкого круга кардиологических проблем. Ежегодно ученые разрабатывают все новые медикаментозные препараты этой группы, что связано с лидирующей позицией нитратов на фармацевтическом рынке и их доказанной эффективностью. Такие препараты используются в качестве лечения и профилактики сердечных болезней.

Различие классов медикаментозных средств

Все лекарственные препараты этой группы различаются по химическому составу и продолжительности действия.

Нитраты производятся в разных формах, так как средство хорошо всасывается не только через слизистые поверхности, но и через кожу. Встречаются как привычные таблетки, так и пластинки, капли, аппликации, которые крепят на кожный покров.

В практической медицине используют 3 группы препаратов:

1. 1. Тринитраты, самый известный и распространенный среди которых - Нитроглицерин.
2. 2. Изосорбид-5-мононитрат.
3. 3. Изосорбида динитрат.

Главное различие между этими группами препаратов - продолжительность действия активного вещества. Врачи делят нитраты на:

1. 1. Средства, продолжительность действия которых не превышает 60 минут. Это спреи и аэрозоли Нитроглицерин и Изокет.
2. 2. Препараты среднего пролонгированного эффекта - продолжительность действия варьируется от 1 до 6 часов. К группе относят таблетки на основе изосорбида динитрата - Кардиаск, Кардикетт и др.
3. 3. Нитраты пролонгированного действия от 6 часов до суток. К ним относится часть средств из группы изосорбида динитрата и препараты изосорбида-5-мононитрата.

Все эти лекарственные средства - органические нитраты, у них одинаковый принцип действия. При попадании в организм препарат вырабатывает оксид азота, который расслабляет стенки сосудов, снимая тем самым нагрузку с сердечной мышцы.

Препараты выпускаются в разных лекарственных формах:

1. 1. Самые привычные средства принимаются внутрь, всасываются в слизистую оболочку кишечника. Это таблетки Изосорбида мононитрат, Нитроглицерин, капсулы Изосорбида мононитрат.
2. 2. Все популярнее становятся препараты, воздействующие на слизистую ротовой полости: спрей Изо Мак, аэрозоль Нитроминт или Нитроглицерин.
3. 3. Внутримышечные препараты - растворы в ампулах, их вводят под кожу.
4. 4. Средства наружного применения - пластыри, мази, кремы. Редко используются в практической медицине.

Показания к назначению

Эти лекарства расслабляют стенки сосудов, расширяют их. В результате нагрузка на сердечную мышцу снижается, а клетки перестают испытывать нехватку кислорода. Многолетняя медицинская практика показала, что нитраты обладают общим успокаивающим действием, в некоторых случаях возможен седативный эффект, повышенная сонливость.

Благодаря способности расслаблять сосуды такие препараты прописывают пациентам с ишемией миокарда, испытывающим острую или хроническую нехватку кислорода в сердечной мышце.

Назначают эти лекарственные средства страдающим стенокардией разных типов при:

• первичных нарушениях;
• прогрессирующем заболевании;
• вариантной стенокардии;
• стабильной стенокардии.

Врачи советуют принимать нитраты, как только больной почувствует боль в грудной клетке. После приема препарата неприятный симптом пропадает спустя 2-3 минуты.

До сих пор ведутся споры об эффективности этих средств в случае острого инфаркта миокарда: некоторые врачи назначают их в комбинации с другими лекарственными средствами, другие же считают, что их употребление неэффективно.

При нарушениях в кровеносной системе сердца, хронических сбоях в его работе тоже назначаются нитраты. Эти препараты не являются основой лечения, а выступают в качестве дополнительной терапии, способной облегчить состояние больного, ослабить неприятные симптомы недуга.

Существуют данные исследований, доказывающие, что нитраты способны не только положительно влиять на работу сердечной мышцы, но и облегчать течение многих заболеваний. К ним относятся:

• печеночные колики;
• почечные колики;
• кардиоспазм пищевода;
• цирроз печени.

В настоящее время нитраты не используются в практической медицине для лечения этих заболеваний.

Применять такие лекарственные средства самостоятельно запрещается, ведь боли в грудной клетке не всегда свидетельствуют о болезнях сердца. Иногда болезни желудка или желчного пузыря могут отдавать неприятной тяжестью в области груди.

Противопоказания к применению

Пациентам, страдающим низким артериальным давлением, запрещено принимать нитраты. Такие лекарственные препараты могут снизить давление до критической отметки, в результате чего больному потребуется экстренная медицинская помощь.

Людям с нестабильным движением крови внутри сосудов нитраты назначают с осторожностью. Сперва лечение проходит малыми дозами под наблюдением врача. Если процесс протекает нормально, доктор сможет отрегулировать дозировку препарата.

Нитраты запрещены к применению больными с повышенным внутричерепным давлением, в случае кровоизлияния в мозг.

Ранее в медицинских кругах считали, что такие препараты негативно влияют на давление внутри глазного дна, повышают его. Сегодня врачи активно назначают нитраты пациентам, имеющим в анамнезе глаукому. Более того, ряд исследований доказал, что в случае открытоугольной формы болезни глазное давление снижается на фоне принятия этих лекарств.

Побочных эффектов у нитратов мало. Чаще всего встречаются аллергические реакции на компоненты препарата. В таком случае следует отказаться от его употребления, иначе можно спровоцировать тяжелые последствия.

Если дозировка была подобрана неправильно, в результате чего стенки сосудов расширились максимально, возникает головокружение, пациент может чувствовать недомогание, общую слабость, редко наблюдаются приступы тошноты и рвоты. В отдельных случаях на фоне резкого снижения давления у больного возникает предобморочное состояние. В данной ситуации необходимо уложить больного и дать ему понюхать нашатырного спирта.

На фоне регулярного употребления нитратов может возникнуть привыкание, и в случае резкой отмены средства пациент может почувствовать ухудшение состояния. Приступы болей в грудной клетке повторяются чаще, интенсивнее, продолжительнее. В таком случае врач должен составить схему отмены препарата.

В период беременности и грудного вскармливания нитраты разрешено принимать только в экстренных случаях.

Нитраты при – медикаментозные средства, обладающие способностью расширять сосуды. Они купируют приступ стенокардии и понижают нагрузку, оказываемую на сердечную мышцу. Натраты могут оказывать как кратковременное, так и долгосрочное действие.

Принцип действия препаратов

Нитраты, или нитровазодилататоры, – группа лекарственных средств, которые рекомендуют для подавления болевого синдрома при стенокардии, а также . Впервые они были использованы в 1879 году. На начальных этапах применения нитратов специалисты обнаружили, что эффект от их применения краткосрочный, поэтому работали над тем, чтобы средство давало долгосрочный эффект.

Принцип действия препаратов на основе нитратов состоит в расслаблении гладких мышц сосудов и расширении коронарных сосудов, благодаря чему к миокарду поступает достаточное количество артериальной крови и кислорода. Все это позволяет снизить гемодинамическую нагрузку на сердце.

Показаниями для назначения этих средств являются:

• стенокардические приступы;
• ишемия миокарда;
• повышение артериального давления;
• острая и хроническая сердечная недостаточность.

Терапевтический эффект нитратосодержащих препаратов заключаются в следующем:

• расширение коронарных сосудов, на фоне чего происходит усиление кровотока по коллатералям, а также улучшения питания участков ишемии миокарда;
• расширение артерий: этот эффект позволит снизить нагрузку, оказываемую на сердце, за счет снижения периферического сопротивления;
• расширение вен: в результате происходит уменьшение венозного оттока, снижается нагрузка на стенки желудочков сердечной мышцы, улучшается коронарный кровоток.

Нитраты беспрепятственно проникают как через слизистые оболочки, так и через кожу. Именно этим фактором обусловлено разнообразие лекарственных форм этих препаратов.

Нитраты используются как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии:

• В первом случае применяются быстродействующие формы (таблетки, которые кладут под язык, либо аэрозоли). При использовании аэрозолей эффект наступает быстрее, чем при закладывании таблетки.
• Профилактика приступов при стабильном течении стенокардии осуществляется с помощью средств продолжительного действия.

Когда в организм поступает препарат с содержанием нитратов, от их молекул отделяется специфическая группа, активизирующая выработку и накопление вещества, которое способствует расслаблению гладких мышц стенок коронарных сосудов. Также нитраты действуют на головной мозг, блокируя звенья коронаросуживающих рефлексов, ослабляя контроль над сердцем и сосудами.

Еще одно важное свойство нитратосодержащих препаратов заключается в препятствовании склеиванию тромбоцитов и улучшении текучести крови, благодаря чему сердце лучше переносит нагрузки.

Противоболевое действие таких лекарственных средств гораздо сильнее, чем у медикаментов других групп.

Для средств-нитратов характерно явление индивидуальной вариабельности эффекта . Речь идет о том, что для каждого больного эффективная дозировка препарата разная и колеблется в пределах от 5 до 100 мг. То же можно сказать и о продолжительности действия медикамента после приема стандартной дозы: у разных больных она колеблется от 1 до 8 часов. Именно поэтому при назначении нитратов используется индивидуальный подход к каждому больному.

При регулярном приеме лекарственных средств с содержанием нитратов больные, страдающие стабильной стенокардией, лучше переносят физическую активность.

При использовании нитратов необходимо помнить, что распечатанные таблетки теряют свои свойства при контакте с воздухом. Хранить их после вскрытия упаковки можно не более одного месяца.

Привыкание организма к нитратам и синдром отмены

При приеме препаратов описанной группы поддерживается одинаковый уровень нитратов в организме, из-за чего коронарные артерии прекращают реагировать на них. В результате желаемого эффекта не удается добиться.

Чтобы не допустить подобного, назначают такой режим приема препаратов, при котором в определенный промежуток времени нитраты отсутствуют в крови. Для этого корректируют режим приема препаратов: их используют 2-3 раза в день вместо четырех.

Больным следует учитывать, что при резком отказе от приема нитратов возможен синдром отмены, который выражается в резком ухудшении состояния.

Назначение препаратов в зависимости от функционального класса стенокардии

У больных со стенокардией 1-2 функционального класса прием нитратов должен осуществляться прерывисто, перед ситуациями, которые могут вызвать приступ. Это несложно, так как при указанных видах патологии приступы возникают предсказуемо, в определенное время и суток и при конкретных видах физических нагрузок.

При первом и втором классах стенокардии показаны нитратосодержащие средства короткого и умеренно продолжительного действия.

Больным, у которых стенокардия протекает более тяжело, прием нитратов назначают таким образом, чтобы обеспечить эффект на протяжении всех суток. Связано это с тем, что при таких формах патологии приступы возникают даже в состоянии покоя. Чтобы достичь этой цели, назначают либо средства обычной продолжительности 3-4 раза в день, либо препараты длительного действия 1-2 раза в день.

Совместимость с другими лекарственными средствами

Совместимые препараты

Для больных, которые страдают от стабильной стенокардии третьего или четвертого функционального класса, особенно при наличии в анамнезе инфаркта миокарда, прием нитратов комбинируют с бета-адреноблокаторами. Последние оказывают кардиопротективный эффект. При сочетании нитратов и бета-блокаторов значительно снижается выраженность побочных эффектов.

Хорошо сочетаются нитраты с антагонистами кальция, которые уменьшают частоту сердечных сокращений. При таком способе приема возрастает эффект снижения нагрузки на сердце, ослабляется выраженность побочных эффектов.

Нитраты хорошо комбинируются с диуретиками. Мочегонные препараты снижают риск привыкания организма к лекарственным средствам и могут назначаться для борьбы с этим явлением.

Отмечено, что действие нитратов усиливается при одновременном приеме ингибиторов АПФ (Рамиприл, Эналаприл).

Несовместимые препараты

Не рекомендовано сочетать нитраты и дигидропиридиновые антагонисты кальция (Амлодипин, Нифедипин), поскольку последние также обладают выраженным сосудорасширяющим действием. При совместном применении терапевтический эффект существенно ослабевает. Кроме того, возрастает риск развития побочных действий.

Препараты группы нитратов не совместимы с Виагрой.

Способность этих средств снижать давление усиливается, если они сочетаются с алкоголем, сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками.

Формы и виды нитратов

• таблетки и гранулы, которые следует класть под язык;
• таблетки для перорального приема;
• раствор для введения внутривенно;
• аэрозоли для впрыскивания под язык;
• пластинки или таблетки буккальные (закладываемые за щеку);
• мази, диски и пластыри для трансдермального использования.

Все препараты, содержащие нитраты и предназначенные для закладывания под язык, характеризуются коротким действием и используются для купирования стенокардических приступов. Другие формы лекарственных препаратов с содержанием нитратов предназначаются для предотвращения приступов.

В зависимости от продолжительности эффекта, различают такие виды нитратов:

• короткой продолжительности (до часа);
• умеренно продолжительного действия (до 6 часов);
• значительно продолжительного действия (от 6 до 24 часов).

Нитраты, особенно те, которые относятся к группе короткодействующих нитроглицериновых препаратов, рекомендовано принимать в положении сидя, особенно на начальных этапах лечения. Такая необходимость связана с вероятностью развития головокружения.

Названия препаратов, в которых присутствуют частицы «лонг», «ретард» или «форте», указывают на то, что они относятся к группе средств продолжительного действия.

Группы нитратов

Основные группы средств, содержащих нитраты, представлены в аптеках:

• нитроглицерином (Нитроглицерин, Нитролонг, Сустак Форте): такие лекарственные средства назначают в целях подавления приступа, их пролонгированные формы подходят для профилактики, а также для лечения в постинфарктный период;
• изосорбида динитратами (Изокет, Динисорб): лекарственные средства этой группы переносятся пациентами несколько легче по сравнению с нитратами и используются как для купирования, так и для профилактики приступов;
• изосорбида-5-мононитратами (Эфокс Лонг, Монизол), особенностью которых является хорошая переносимость практически всеми группами больных.

Назначаемые при стенокардии нитратосодержащие препараты

Средство в таблетках для закладывания за язык. Препарат необходим для подавления уже произошедшего стенокардического приступа.

Эффект от использования этого препарата возникает достаточно быстро – через 1-3 минуты. В случае, если одна таблетка не оказала необходимого действия, допускается повторить прием, но только через 5 минут после предыдущего.

Эффект сохраняется примерно 30 минут после применения таблетки Нитроглицерин. Лекарственное средство обладает рядом побочных действий, а его длительный прием вызывает привыкание.

Препарат является периферическим вазодилататором. Его основные формы: концентрат для приготовления растворов, предназначенных для введения внутривенно, а также спрей.

Введение раствора проводится в условиях стационара. Использование спрея подразумевает его впрыскивание в полость рта. Аэрозоль нельзя использовать внутрь, поэтому следует задержать дыхание при впрыскивании.

Разовая доза составит 3 впрыскивания. Интервал между каждым применением аэрозоля – 5-10 минут. Всего допустимо принимать 3 дозы спрея Изокет.

Раствор Изокет применяют при нестабильной стенокардии, спрей – для быстрого подавления и профилактики стенокардических приступов. При применении препарата необходимо воздержаться от управления транспортными средствами либо делать это с предельной осторожностью.

Таблетки обладают длительным действием, поэтому использовать их рекомендуется для профилактики стенокардических приступов. Выпускают препарат в дозировке 40 и 60 мг.

Начальная доза – 40 мг в сутки. Принимают препарат утром, после еды. Но если приступы происходят ночью, тогда следует выпить таблетку вечером, а не утром. Возможное увеличение дозы – 60 мг 1 раз в день или по 40 мг 2 раза в день (интервал между приёмами должен составлять 12 часов).

Нитродерм ТТС

Швейцарский пластырь от компании Novartis (Новартис) накладывают на кожные покровы грудной клетки, шеи, запястья. Основное действующее вещество – нитроглицерин.

Продолжительность действия патча “Нитродерм” – сутки. Рекомендуется оставлять пластырь для действия на 10 часов, затем делать перерыв на 14 часов, поскольку Нитродерм быстро вызывает привыкание. Выпускается пластырь с дозировкой 5, 10 и 15 мг.

Повторно на один и тот же участок кожи можно накладывать пластырь только через несколько дней.

Средство доступно в виде таблеток. Подходит для долгосрочного лечения стенокардии и других проявлений сердечной недостаточности.

Прием средства Моночинкве начинают с минимальной дозы, которая составляет 5-10 мг. Принимать таблетки нужно 2 раза в день с интервалом в 7 часов. Дозировка может быть увеличена по назначению лечащим врачом до 10 мг в сутки, кратность приемов остается прежней – 2 раза в сутки.

Препарат выпускают в виде капсул и таблеток пролонгированного действия.

Принимать препарат следует за час до приема пищи или через два часа после него. Начальная доза препарата составит 10-20 мг, кратность приемов – дважды в день. Увеличение дозы возможно только на 3-4 день терапии до 20-40 мг 2 раза в сутки. Нельзя принимать более 80 мг/сутки.

Также возможен вариант приема средства один раз в сутки. В этом случае разовая доза составит 40-60 мг.

Эффект препарата обусловлен действием линсидомина – активного метаболита молсидомина. Действие таблеток наблюдается примерно через 20-30 минут и продолжается до 6 часов.

Молсидомин используется для снятия приступов стенокардии, а также профилактики их появления. Если с помощью Молсидомина лечат стенокардию, то начальная доза составляет 1 мг. Количество приемов не должно превышать четырех раз. По мере увеличения дозировки уменьшается количество приемов.

С аналогичным основным веществом в продаже имеются препараты Корватон и Сиднофарм.

Средство доступно в таких лекарственных формах: концентрат для приготовления раствора для инфузий и спрей подъязычный. Подходит и для профилактики, и для купирования приступа. Аналог – Изо-мик.

Спрей распыляют под язык, при этом не вдыхая пары. Для этого следует поднести распылитель максимально близко к слизистой рта под языком, задержать дыхание и произвести разбрызгивание раствора (возможно появление жжения). После этого можно дышать через нос. Если необходимо купировать приступ, то рекомендуется повторить описанную выше процедуру 2-3 раза с интервалом в 30 секунд.

Концентрат чаще всего разводят, например, с 0,9% раствором натрия хлорида или 5-30% раствором глюкозы. Вводят препарат внутривенно, медленно (начальная доза – 1-2 мг/ч, средняя – 7,5 мг/ч, максимальная – до 10 мг/ч).

Начало терапии таким препаратом начинают с дозировки 10-20 мг. Кратность приемов – от 1 до 3 раз в сутки. На третий или четвертый день терапии возможно увеличение дозировки. Максимальная суточная дозировка – 80 мг.

Особенностью этого препарата является то, что при продолжительном приеме не развивается привыкание к активному компоненту препарата – молсидомину. Благодаря этому существует возможность применения Сиднофарма при непереносимости больным нитроглицерина и других нитратов.

Этот препарат выпускают в форме таблеток. Максимальная доза средства, допустимая для приема в течение суток, составит 12 мг.

Болгарское лекарственное средство доступно в виде порошка и жидкости для приготовления раствора, который впоследствии вводят инъекционным путем.

Раствор готовят непосредственно перед его применением, обязательно разбавляя содержимое ампулы раствором декстрозы. Вводится раствор внутривенно, капельно. Дозировка и продолжительность лечения определяются специалистом в больничных условиях при строгом контролировании артериального давления.

Форма выпуска этого вазодилататора – тонкие пленки, которые клеят на десну. Активное вещество – нитроглицерин. Действие этого средства направлено в большей степени на венозные сосуды.

Как только больной чувствует начало приступа, ему следует наклеить пленку в зоне верхней десны и прижать на несколько секунд, оставить до растворения. Для усиления эффекта нужно 2-3 раза провести по пленке языком. Вначале следует использовать пленки с дозировкой активного вещества в 1 или 2 мг.

Средство обладает пролонгированным действием. Пленки способны купировать стенокардический приступ через 1-1,5 минуты. Продолжительность эффекта – от 3 до 5 часов. Тринитролонг имеет противопоказания и может стать причиной побочных реакций.

Препарат выпускают в форме дозированного спрея, который используется подъязычно. На одну емкость – 200 лекарственных доз. Средство купирует стенокардический приступ, а также используется в целях предотвращения его развития.

Чтобы снять приступ, нужно распылить одну-две дозы спрея под язык. При необходимости повторное распыление осуществить только через 30 секунд. Максимальная суточная доза Нитроспрея составляет 16 доз.

В целях профилактики распылять средство нужно за 5-10 минут до предполагаемой физической нагрузки, уровень которой вызывает у больного боль в груди, одышку и другие симптомы стенокардии.

Корватон выпускают в виде обычных таблеток, а также таблеток продолжительного действия. Применяется препарат как при стабильной, так и при нестабильной стенокардии.

Если используются обычные табелетки, то показан прием 2-3 штук в течение суток. Действие таблеток начинается через 20 минут после их приема, максимальный эффект наступает через 30-60 минут. Продолжительность эффекта – от 3 до 6 часов.

При приеме таблеток Корватон пролонгированного действия дозировка не должна превышать 1-2 таблеток в сутки.

Лекарственное средство выпускается в форме таблеток. Препарат действует комплексно и обеспечивает продолжительный эффект, который возникает через 20-30 минут после приема.

В начале терапии назначают прием средства Кардикет дважды в сутки в дозировке 20 мг либо один раз в дозировке 40 мг. Если лечебного эффекта не наблюдается, дозировку повышают до 60-120 мг.

Длительность курса определяется лечащим врачом. Принимать таблетки можно вне зависимости от приемов пищи.

Лекарственное средство выпускают в виде таблеток, подъязычного аэрозоля, капсул пролонгированного действия, дозированного спрея.

Если Нитросорбид используют в форме таблеток, то принимать их нужно 4-5 раз в сутки, через 2 часа после приема пищи или за час до него. Если улучшений не наблюдается, с пятого дня терапии дозировку повышают.

Если используется спрей, то впрыскивать его нужно от 1 до 3 раз в день.

Классы стенокардии и особенности приема нитратов

Принципы терапии зависят от того, какой функциональный класс стенокардии был выявлен у больного:

• В случае первого класса патологии препарат рекомендуется принимать перед предполагаемой нагрузкой. В зависимости от вида принимаемых нитратов, это нужно сделать или за час, или за 5 минут до активности.
• Второй класс стенокардии также требует приема препарата перед нагрузками. Если приступы повторяются часто, показан прием продленных форм.
• При стенокардии третьего класса принимают препараты длительного действия (до 12 часов).
• При патологии четвертого класса принимают формы препаратов с длительностью до 16 часов.

После того, как больной почувствует боль в загрудинной области, ему следует принять сидячее положение и положить под язык таблетку. Если приступ начинается в момент, когда пациент находится в лежачем положении, ему необходимо присесть: так быстрее пройдет приступ.

Методы оценки эффективности нитратов

При лечении страдающих от стенокардии больных нитратами проводятся мероприятия по объективной оценке эффективности используемых лекарственных средств. К ним следует отнести такие процедуры, как:

• стресс-ЭКГ;
• фармакодинамические исследования с тредмилом;
• радиоизотопные исследования перфузии миокарда.

Лечение нитратами рассматривают как результативное при условии, что количество стенокардических приступов уменьшилось как минимум в 2 раза. Такое сравнение целесообразно, если пациент занимается физической активностью более-менее постоянного уровня. Если это не так, то возможна либо недооценка, либо переоценка эффективности препарата.

Еще одним косвенным признаком для оценки эффективности нитратов является показатель артериального давления: доказано, что дозы, которые позволяют добиться нужного результата, способствуют понижению систолического артериального давления на 15-20 мм.рт.ст.

Что касается прогноза пациентов, страдающих от ишемической болезни сердца и принимающих нитраты, то достоверных данных по этому поводу нет. Связано это с невозможностью их длительного и непрерывного приема из-за развития привыкания.

Противопоказания

Противопоказаниями к использованию нитратосодержащих препаратов любой лекарственной формы являются:

• тяжелый аортальный клапанный стеноз;
• индивидуальная непереносимость активных веществ препаратов;
• любые формы коллапса либо шока;
• тяжелая почечная или печеночная недостаточность;
• инфаркт миокарда со снижением уровня кровяного давления;
• констриктивный перикардит;
• тяжелые формы анемий;
• глаукома с повышенным внутриглазным давлением;
• травмы мозга;
• тиреотоксикоз;
• возраст до 18 лет;
• отек легких, спровоцированный проникновением в организм отравляющих веществ;
• сердечная тампонада.

С особой осторожностью нитратосодержащие препараты назначают пациентам, у которых наблюдаются выраженные проявления атеросклероза сосудов головного мозга.

Применение препаратов указанной группы при беременности или периоде лактации может быть назначено только по строгим показаниям.

Побочные эффекты

К нежелательным эффектам от приема средств-нитратов можно отнести следующие:

• цефалгии;
• отечность лица;
• резкое снижение артериального давления;
• обмороки;
• повышение внутриглазного давления;
• привыкание к препарату;
• головокружение;
• кожные аллергические реакции;
• тошнота, рвота;
• изжога;
• сухость во рту;
• сонливость;
• незначительное жжение языка;
• диарея;
• ощущение жара;
• нечеткость зрения и другие зрительные расстройства;
• усиление приступов стенокардии (в редких случаях);
• боли в загрудинной области.

Наиболее частый побочный эффект от приема препаратов с содержанием нитратов – головные боли, особенно в первые дни терапии. Через 2-5 дней выраженность цефалгии уменьшается либо этот нежелательный эффект исчезает вообще.

К опасным побочным эффектам от приема нитратов, которые также называют парадоксальными, относят усиленный приступ стенокардии, ишемию миокарда вплоть до инфаркта и внезапного летального исхода.

Факторами, которые повышают риск возникновения побочных эффектов, являются:

• параллельный прием лекарственных препаратов, которые обладают выраженными гипотензивными свойствами;
• употребление алкогольных напитков в период терапии;
• прием диуретических средств в ходе лечения нитратами;
• пребывание в условиях повышенной температуры (посещение сауны, бани, прием душа с горячей водой).

Чтобы избежать такого побочного эффекта, как привыкание организма к нитратам, специалисты используют один из способов:

• увеличение привычной дозы препарата;
• прерывистый прием нитратов в течение 24 часов, что обеспечивает свободный от поступления средства в кровь период (он должен длиться около 10-12 часов);
• чередование приемов нитратов и средств-антагонистов кальция в течение суток.

Нитраты – лекарственные средства, которые назначают при стенокардии. В зависимости от действия, они предназначаются либо для купирования болевого синдрома, либо в целях его предупреждения. Средства используются только по назначению лечащего врача.

Н итраты используются в кардиологии с конца XIX века. Первоначально их использовали для купирования приступов стенокардии. С середины XX века, когда появились препараты пролонгированного действия, их стали назначать и для предупреждения приступов стенокардии. В настоящее время существует огромное количество препаратов из группы нитратов, относящихся к различным химическим веществам и лекарственным формам, что ставит врача перед трудным выбором оптимального лекарства для конкретного больного.

Нитраты - препараты для лечения стенокардии

Согласно современным рекомендациям по лечению ИБС нитраты наряду с b -адреноблокаторами и антагонистами кальция относятся к основным группам антиангинальных препаратов . Следует помнить, однако, что нитраты, в отличие от b -адреноблокаторов и антагонистов кальция, не обладают никаким иным действием, кроме антиангинального, поэтому единственным показанием для назначения нитратов является наличие приступов стенокардии у больного ; их не назначают (как b -адреноблокаторы) для улучшения прогноза ИБС, а также для лечения других сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, гипертонической болезни (как b -адреноблокаторы и антагонисты кальция). В настоящее время нитраты практически не используют для лечения застойной сердечной недостаточности, их место при этой патологии заняли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Нитраты эффективны при всех видах стенокардии - стабильной стенокардии напряжения, вариантой стенокардии, нестабильной стенокардии. На фоне терапии нитратами существенно возрастает переносимость больными физической нагрузки, при этом уменьшаются признаки ишемии миокарда. Это действие нитратов можно четко объективизировать с помощью проб с дозированными физическими нагрузками.

По выраженности антиангинального эффекта нитраты не уступают или даже превосходят b -адреноблокаторы и антагонисты кальция. Так, в исследовании КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившемся в середине 80-х годов в нескольких клиниках СССР, у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III-го функционального класса было продемонстрировано, что нитраты у 27% больных являются самыми эффективными антиангинальными препаратами, т.е. существенно превосходят по выраженности антиангинального эффекта антагонисты кальция и b -адреноблокаторы. Еще у 50% больных нитраты обладали равной эффективностью с антагонистами кальция и b -адреноблокаторами . Это свидетельствует о том, что в ряде случаев нитраты являются препаратами выбора для лечения стенокардии.

Проблема лечения стенокардии представляется особенно актуальной в России, так как частота ИБС очень высока (об этом можно судить по крайне высокому и, к сожалению, продолжающему расти уровню смертности от этого заболевания), а такие методы лечения стенокардии, как операция аорто-коронарного шунтирования и коронарная ангиопластика, к сожалению, пока недоступны для большинства больных (по данным исследования ATP - Angina Treatment Pattern, проводившегося в различных регионах России в 2001 г., операции аорто-коронарного шунтирования выполняются 3,75% больных стабильной стенокардией напряжения, а процедуры ангиопластики - не более чем 1% больных). Вот почему потребность в назначении нитратов в нашей стране остается крайне высокой.

Классификация нитратов

Нитраты классифицируются по химической структуре, лекарственной форме, продолжительности действия. Из препаратов, относящихся к группе органических нитратов, в настоящее время используются три: нитроглицерин (точнее глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат . Последний препарат в качестве самостоятельного лекарственного средства стал использоваться сравнительно недавно, он является естественным метаболитом изосорбида динитрата, т.е. образуется из него при прохождении через печень.

Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому они доступны в самых различных лекарственных формах. Эти лекарственные формы можно подразделить на следующие:

Всасывающиеся через слизистую оболочку рта . К ним относятся таблетки нитроглицерина для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Для приема внутрь . Это различные таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина. Таблетки могут быть обычными (тогда они действуют относительно недолго) либо изготовленными по специальной технологии, обеспечивающей постепенное высвобождение препарата, что позволяет продлить его действие.

Для накожного применения . Мази нитроглицерина и специальные наклейки (пластыри) нитроглицерина для аппликации на кожу. Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 часов.

Для внутривенного введения . Ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Нитраты можно подразделить также по продолжительности действия:

Препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч). К ним относятся прежде всего таблетки нитроглицерина для приема под язык, различные аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч). Сюда относятся обычные таблетки изосорбида динитрата, обычные таблетки изосорбид-5-мононитрата, а также таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь. К этим препаратам относятся также и так называемые буккальные лекарственные формы нитратов - предназначенные для аппликации на слизистую оболочку десны или щеки.

Препараты значительно пролонгированного действия специальные таблетки или капсулы изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (например, Оликард - капсулы, содержащие микросферы с дозированным высвобождением активного вещества); пластыри с нитроглицерином для накожного применения. Действие таких таблеток и капсул может продолжаться до 15 и более часов, а пластырей - до 24 ч.

Проблемы при лечении нитратами

Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Их следует осторожно назначать при артериальной гипотензии, гиповолемии, а также пациентам с пролапсом митрального клапана. Нитраты не следует применять у пациентов с обструктивной кардиомиопатией, их применение противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг.

Побочные действия нитратов немногочисленны , однако иногда они могут создавать определенные проблемы. В первую очередь это головная боль. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она часто значительно уменьшается по интенсивности, а иногда совсем проходит. У некоторых больных, однако, при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается (как правило, у таких больных в анамнезе выявляются травмы головы), в таких случаях от приема нитратов приходится отказываться.

Недавно получены данные, свидетельствующие, что частота головной боли в определенной степени зависит от того, в какой лекарственной форме назначается нитрат. Было показано, что обычные таблетки изосорбида динитрата существенно чаще вызывали головную боль, чем таблетки изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия (препарат Оликард).

Нитраты иногда дают избыточный вазодилатирующий эффект (как правило, он возникает в начале лечения). Это проявляется значительным снижением артериального давления, тошнотой, в редких случаях - коллаптоидным состоянием. Все эти явления, однако, не требуют специальной терапии, они быстро проходят при придании больному горизонтального положения. Эти побочные эффекты значительно чаще возникают при использовании лекарственных форм короткого действия и менее характерны для лекарственных форм пролонгированного действия.

При регулярном назначении нитратов их действие может ослабевать, это явление называется привыканием (толерантностью). Иногда (но далеко не всегда) привыкание к нитратам может представлять серьезную клиническую проблему. Это бывает тогда, кода эффект нитратов полностью исчезает (развитие полного привыкания). Чаще, однако, сталкиваются с тем, что эффект нитратов ослабевает, но остается клинически значимым (частичное привыкание).

Привыкание развивается не у всех больных и не всегда, его частота зависит от способа назначения препарата. Общая закономерность такова: риск развития привыкания выше тогда, когда препарат длительно находится в организме и когда его концентрации мало изменяются с течением времени. Поэтому чаще всего привыкание развивается при регулярном назначении лекарственных форм значительно пролонгированного действия, в первую очередь при назначении трансдермальных лекарственных форм.

Привыкание к нитратам - обратимое явление. Если препарат в течение определенного срока исчезает из организма, чувствительность к нитратам восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Он подразумевает назначение нитратов таким образом, чтобы в течение суток создавался так называемый «период, свободный от действия нитрата» (по-английски - «nitrate-free period»). Продолжительность этого периода, как считается, должна составлять в сутки 6-8 ч. Поэтому нитраты стремятся назначать таким образом, чтобы в ночное время (когда в действии нитратов у большинства больных стабильной стенокардией напряжения нет необходимости) препарата не было в крови или его концентрация была бы минимальной. Формы выпуска препарата Оликард полностью удовлетворяют этим требованиям.

Прерывистый способ назначения нитратов значительно уменьшает риск развития привыкания, однако не исключает его полностью. У него есть ряд недостатков: во-первых, он не позволяет обеспечить эффект препарата в течение 24 ч (некоторым больным это все же необходимо), во-вторых, при его использовании иногда может возникнуть так называемый синдром рикошета, или синдром отрицательного последействия (по-английски - «rebound» - синдром). Он проявляется ухудшением состояния больного (иногда парадоксальным появлением приступов стенокардии в покое у больных, у которых ранее они отсутствовали) в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма. Этот синдром является фактически частным случаем синдрома отмены. Он характерен в первую очередь для лекарственных форм нитратов короткого и умеренно пролонгированного действия и не возникает при использовании лекарственных форм для приема внутрь значительно пролонгированного действия, поскольку концентрация препарата при их назначении спадает плавно. Так, этот синдром не возникал при использовании таблеток изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия - препарата Оликард, назначаемых 1 раз в день утром.

Как назначать нитраты в клинической практике

Единственным способом реализовать на практике высокую терапевтическую эффективность нитратов и одновременно максимально снизить риск их побочных и нежелательных эффектов (прежде всего развития привыкания к ним) эти препараты назначают дифференцированно - в зависимости от тяжести ИБС и особенностей возникновения ишемии миокарда у конкретного больного . Во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, таким образом, чтобы в течение дня оставался промежуток, свободный от действия нитрата - это защищает больного от развития привыкания к препарату.

При нетяжелой стенокардии (I-го или II-го функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают прерывисто - в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ стенокардии. Для этого наиболее подходят формы с быстрым началом действия - аэрозоли НГ или ИД, лекарственные формы НГ для аппликации на десну, обычные таблетки ИД.

При более тяжелом течении стенокардии , когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое, нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если это возможно, также стараются в течение суток создавать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии III функционального класса нитраты назначают таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки ИД и ИМН 3-4 раза в день, либо, что удобнее, таблетки ИД или ИМН значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром (например, препарат изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия Оликард, выпускающийся фирмой Solvay Pharma в России).

При стенокардии IV функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение всех 24 ч, т.е. непрерывно. Для этого назначают лекарственные формы ИД или ИМН значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.

Как практическому врачу контролировать действие нитрата

Безусловно, практический врач, назначая лечение нитратами, должен стремиться оценить эффективность лечения. Желательно, чтобы во время лечения больной вел дневник, в котором отмечал количество приступов стенокардии и уровень физической активности. Об эффекте лечения можно говорить лишь в том случае, если количество приступов стенокардии на фоне лечения сократилось не менее чем в 2 раза при том же уровне физической активности.

Наиболее надежный способ объективизировать эффект антиангинальной терапии вообще и терапии нитратами, в частности, - проведение пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре на фоне действия препарата и сравнение ее с результатами такой же пробы, проведенной до назначения препарата. Однако этот способ мало реален в клинической практике.

Существует и косвенный способ оценки действия нитрата. Показано, что эффективные дозы нитратов вызывают снижение систолического артериального давления (САД) в покое на 15-20 мм рт. ст. Если САД снижается в меньшей степени - эффект, как правило, недостаточный, если в большей степени - возрастает риск побочных явлений. Практический врач может легко оценить, в какой степени снизилось САД на фоне терапии, измерив этот показатель до приема препарата, а затем на фоне его максимального действия (оно обычно наступает через 1-2 ч после приема препарата).

Таким образом, нитраты являются высокоэффективными антиангинальными препаратами , они безусловно должны использоваться, как основные препараты для предупреждения приступов стенокардии и улучшения переносимости больным физической нагрузки. Лечение этими препаратами, однако, не должно проводиться шаблонно. Лишь в том случае, когда терапия нитратами максимально индивидуализирована, она принесет желаемый результат.