Метаболизм лекарственных средств. Фармакокинетика и её этапы

Понятия фармакокинетики Фармакокинетика– это раздел фармакологии (греч. pharmakon – лекарство и kinētikos – относящийся к движению), изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции лекарственных веществ в организме человека и животных.

Понятия фармакокинетики Абсорбция– всасывание лекарственного препарата. Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства (параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства достигла системного кровотока). Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%.

Понятия фармакокинетики Механизмы, обеспечивающие абсорбцию лекарственных средств: - пассивная диффузия – Перенос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область меньшей концентрации)(диакарб, тиопентал, аминазин, резерпин); - фильтрация - осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров (крупные молекулы не проникают);

Понятия фармакокинетики Механизмы, обеспечивающие абсорбцию лекарственных средств: - активный транспорт – это транспорт ЛС против градиента концентрации. Для этого вида транспорта необходимы энергетические затраты и наличие специфической системы переноса (йод в фолликулы щитовидной железы, цитостатик 5 -фторурацил); - пиноцитоз – транспорт ЛС путём выпячивания и «охватывания» биомембраной ЛС и перемещение его внутрь клетки (крупные молекулы -витамин B 12, комплексы железа).).

Понятия фармакокинетики Распределение– проникновение лекарственного средства в различные органы, ткани и жидкости организма. От распределения лекарства в организме зависит скорость наступления фармакологического эффекта, его интенсивность и продолжительность. Для того чтобы начать действовать, лекарственное вещество должно сконцентрироваться в нужном месте в достаточном количестве и оставаться там длительное время. Легче всего преодолеваются стенки капилляров, самые сложнодоступные барьеры между кровью и тканями мозга – гематоэнцефалический барьер и между кровью матери и плода – плацентарный барьер.

Понятия фармакокинетики На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются: Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро распространяются по всему организму. Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение связанной фракции лекарства на 10– 20% приведет к увеличению свободной фракции на 50– 100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона.

Понятия фармакокинетики Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки). Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения ЛС: плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер.

; Понятия фармакокинетики Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем - объемом распределения - Vd Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле; Vd =D/Сo где Vd - объем распределения; D - введенная доза лекарственного вещества, С 0 - начальная концентрация в крови.

; Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла. Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

; Vd = 400– 600– 1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина Vd = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Понятия фармакокинетики Для некоторых препаратов характерно также перераспределение. Эти лекарственные препараты, вначале накапливаясь в одной ткани, в последующем перемещаются в другой орган, являющийся мишенью для них. Например, средство для неингаляционного наркоза тиопентал натрия вследствие своей высокой липофильности накапливается в жировой ткани и лишь потом начинает проникать в ЦНС и оказывать свое наркотическое действие.

Понятия фармакокинетики Биотрансформация- изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Цель биотрансформации – перевести вещество в более водорастворимое соединение (гидрофильное), которое легко вывести из организма (с мочой, потом или желчью). В большинстве случаев при этом образуется менее активные и менее токсичные соединения, чем исходные лекарства. Основные превращения лекарственных веществ (более 90%) происходят в клетках печени при участии специальных ферментных систем.

Понятия фармакокинетики Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ в печени: Реакции метаболизма 1 -й фазы - окисление, восстановление, гидролиз. Конъюгация (реакции метаболизма 2 -й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Понятия фармакокинетики Экскреция – выведение лекарств из организма после того, как они частично или полностью превращаются в водорастворимые метаболиты (некоторые препараты экскретируются в неизмененном виде); Экскреция лекарств кишечная – выведение лекарств сначала с желчью, а затем с калом. Экскреция лекарств легочная – выведение лекарств через легкие, преимущественно средств для ингаляционного наркоза. Экскреция лекарств почечная – основной путь экскреции лекарств; Экскреция лекарств с грудным молоком – выделение лекарств во время лактации с молоком (снотворные, анальгетики, фенилин, амиодорон, ацетилсалициловая кислота, соталол, этиловый спирт).

Понятия фармакокинетики Способ выведения необходимо знать, чтобы правильно дозировать препарат или при, например, заболеваниях почек или печени, для правильного лечения отравлений. Кроме того, знание способа выведения может повысить эффективность терапии. Например, антимикробное средство уросульфан выводится в неизменном виде почками, поэтому его назначают при инфекциях мочевыводящих путей, антибиотик тетрациклин выводится желчью, поэтому именно его назначают при инфекциях желчевыводящих путей; при бронхитах назначают камфару, которая, выделяясь легкими, разжижает мокроту и облегчает ее отхаркивание.

Понятия фармакокинетики Элиминация - это сумма всех процессов, связанных с метаболизмом и выведением лекарственного препарата, то есть прекращением его действия. Интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. а) период полужизни (Т 1/2) – время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Период полужизни может варьировать в очень большом интервале времени, например, у пенициллина он 28 минут, а у витамина Д - 30 дней.

б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) – объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т. д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса; в) почечный клиренс (Clr) – выведение лекарства с мочой; г) внепочечный клиренс (Cler) – выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Фармакодинамика Фармакодинамика(греч. pharmakon – лекарство и dynamikos – сильный)раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами клеток и тканей организма, при котором происходят биохимические и физиологические изменения течения патологического процесса. Изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества.

Фармакодинамика Фармакодинамика(греч. pharmakon – лекарство и dynamikos – сильный)раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества. Механизм действия – способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты.

Фармакодинамика Также фармакодинамика изучает: зависимость действия ЛС от различных условий; эффекты ЛС при повторном введении; комбинированное действие ЛС; несовместимость ЛС; побочные эффекты лекарственных веществ.

К основным механизмам действия лекарственных веществ относят: Физический. Действие лекарственного вещества связано с его физическими свойствами. Например, уголь активированный специально обработан, в связи с чем обладает большой поверхностной активностью. Это позволяет ему абсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др. Механизм прямого химического взаимодействия. Это достаточно редкий механизм действия ЛС, суть которого заключается в том, что ЛС непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. Таким механизмом действия обладает, например, препарат унитиол, относящийся к группе антидотов. В случае отравления тиоловыми ядами, в том числе солями тяжелых металлов, унитиол вступает с ними в прямую химическую реакцию, в результате чего образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма с мочой.

Мембранный (физико-химический). Связан с влиянием ЛС на токи ионов (Na+, K+, Cl ־ и др.), определяющих трансмембранный электрический потенциал. По такому механизму действуют средства для наркоза, антиаритмические препараты, местные анестетики и др. Ферментативный (биохимический). Этот механизм определяется способностью некоторых ЛС оказывать активирующее или угнетающее влияние на ферменты. Арсенал ЛС с таким механизмом действия весьма широк. Например, антихолинэстеразные препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, блокаторы протонной помпы и др.

Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные вещества (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма. Рецепторы - это макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определенным химическим соединениям. При взаимодействии ЛС с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме, сопровождающиеся тем или иным клиническим эффектом.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами.

Виды действия лекарственных веществ Главное и побочное действия. Под главным понимают основное, желательное действие лекарства, на которое рассчитывает врач. Побочное действие является, как правило, нежелательным, вызывающим осложнения. Например, главным для морфина является обезболивающее действие, а его способность вызывать эйфорию и наркоманию расценивается как существенный недостаток. Побочное действие может носить положительный характер. Например, кофеин оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, а также усиливает работу сердца. Побочное действие может носить и нежелательный (отрицательный) характер. Некоторые слабительные средства при своем действии вызывают боли в кишечнике.

Виды действия лекарственных веществ Обратимое, необратимое. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым, если они (субстрат и лекарство) связываются друг с другом на какое-то время. В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функции. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.

Виды действия лекарственных веществ Прямое, опосредованное (косвенное). Прямое действие подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным (косвенным). Сердечные гликозиды улучшают сократимость миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение в организме, что сопровождается улучшением диуреза (косвенное действие).

Виды действия лекарственных веществ Местное, резорбтивное. Местное действие препарата осуществляется до его всасывания в кровь (например, мази). Резорбтивное (системное) действие развивается после всасывания препарата в кровь. Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.

Виды действия лекарственных веществ Избирательное, общее Избирательное (селективное) действие - это действие терапевтических доз лекарств на специфические рецепторы. Например, действие сальбутамола на β 2 адренорецепторы. Общее действие когда лекарственные вещества не имеют выраженного избирательного действия (антибиотики).

ФАРМАКОКИНЕТИКА (от греч. pharmakon - лекарство и kinetikos - приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср-вом в . Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, и экскреция (выведение).

Основы фармакокинетики создавались учеными разных специальностей в разл. странах. В 1913 нем. биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили ур-ние кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания лек. ср-в (см. ). Швед, физиолога Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных ур-ний при анализе разл. способов введения лек. ср-в. Амер. физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистич. моментов для оценки параметров фармакокинетики по эксперим. данным. Основы лек. ср-в были заложены англ, биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951). Практич. аспекты применения фармакокинетики для фармако-терапии разрабатывали К. Лапп во (1948-56), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (I960) и Ф. Дост (1953-68) в (последний - автор термина "фармакокинетика").

Развитие фармакокинетики до нач. 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствит. и селективных методов анализа микроконцентраций лек. B-B в . средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьева и В. П. Яковлева.

Ф армакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путем исследования зависимости терапевтич., токсич. и побочных эффектов лек. ср-в от их в месте действия или в анализируемой . среде (чаще всего в ) и расчету оптим. режимов введения препаратов для создания и поддержания оптим. лек. B-B.

Для определения микроконцентраций лек. B-B и продуктов их используют , спектральные, иммунохим., радиоизотопные и др. методы.

Всасывание. Во всех случаях, когда лек. ср-во вводится не в сосудистое русло, оно попадает в путем всасывания; в случае твердой формы сначала происходит (высвобождение), а затем лек. в-ва проникают в системный кровоток, чаще всего путем простой из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. T. наз. пролонгированные (ретардированные) лек. формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лек. в-ва в .

При приеме внутрь лек. в-ва основного характера () всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лек. формы всасываются из ротовой полости, ректальные -из прямой кишки), лек. в-ва нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (т. наз. биодоступностью). Степень всасывания - кол-во лек. в-ва (в % или в долях), к-рое попадает в при разл. способах введения. На всасывание сильно влияют лек. форма, а также др. факторы. При приеме внутрь многие лек. в-ва в процессе всасывания под действием (или к-ты желудочного сока) биотранс формируются в , в результате чего лишь часть лек. в-в достигает кровяного русла. Степень всасывания лек. в-ва из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приеме лекарства после еды.

Влияние лек. форм на всасывание, пути и способы введения лек. ср-в изучает спец. раздел фармакокинетики- "биофармация".

Распределение по органам и . В лек. в-во распределяется между , межклеточной и . Распределение зависит от относит. сродства лек. в-ва к биомакромолекулам и . Необходимое условие реализации фармакологич. действия лек. в-ва - его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лек. в-ва в индифферентные снижает действующую и может привести к нежелат. побочным эффектам (напр., к ).

Для количеств, оценки распределения лек. в-ва делят на его начальную в ( , сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистич. моментов. Получают условную величину объема распределения (объем , в к-ром нужно растворить , чтобы получить , равную кажущейся начальной ). Для нек-рых водорастворимых лек. в-в величина объема распределения может принимать реальные значения, соответствующие объему , внеклеточной или всей водной фазы . Для жирорастворимых лек. ср-в эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объем благодаря избират. кумуляции лек. в-ва жировыми и др. .

Экскреция. Лек. в-ва выводятся из с , калом, потом, слюной, с выдыхаемым . Выведение зависит от скорости доставки лек. в-ва в выделит. орган с и от собственно выделит. систем. Водорастворимые лек. в-ва выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется алгебраич. суммой трех осн. процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна своб. лек. в-ва в ; канальцевая реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для нек-рых орг. , и амфотерных соед.; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лек. в-в. Полярные лек. в-ва с мол. м. более 300 выводятся преим. с и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку и отношению лек. в-ва в и . Остальные пути выделения менее интенсивны, но м. б. исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лек. в-ва в слюне, поскольку в слюне для мн. препаратов пропорциональна их в , исследуют также лек. в-в в грудном , что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

Математические модели. Для обработки и интерпретации фармакокинетич. эксперимента используют разл. варианты мат. . В т. наз. компартментальной (частевой, камерной) модели представлен как совокупность взаимосвязанных абстрактных частей (камер), между к-рыми и внутри к-рых происходят процессы распределения, и выведения лек. в-ва. При условии, что скорости этих процессов пропорциональны (или кол-ву) лек. в-ва в той части, где этот процесс происходит, изменение определяется ур-нием:

где n - число камер модели, A ij - предэкспоненциальные множители, a j - , t - время.

Принципиальные недостатки такой модели - неопределенность понятия "часть", невозможность строгой числа частей и параметров, погрешности в статистич. оценках последних.

Для решения задач прикладной фармакокинетики широко используют методы системного подхода и теории вероятности. В первом случае систему - лек. в-во рассматривают как целое ("черный "). Для оценки параметров применяют принцип материального баланса, т. е. равенства между кол-вами поступившего и выведенного лек. в-ва (после однократной ) или достижения равенства скоростей поступления и выведения лек. ср-ва (при длит. введении):

F·D=CL·AUC; F·R = CL·C ss

В современной фармакотерапии особенно большое значение придаётся изучению фармакокинетики лекарственных средств, включающей определение скорости и полноты всасывания препарата при разных путях введения, в том числе при пероральном применении, связывания с белками плазмы (при всех способах введения), начала действия, времени достижения максимальной концентрации в плазме крови, периода полувыведения (Т 1/2), времени полного выведения (после прекращения введения препарата), путей выведения и количества препарата (в процентах), выводимого разными путями (в неизменённом виде или в виде метаболитов). Определение этих параметров и их сопоставление с динамикой терапевтического эффекта позволяет установить оптимальные дозы и режим (частоту, длительность) применения препарата, оценить (по сопоставлению доз и эффективности) преимущества разных препаратов, осуществить выбор наиболее приемлемого из них, корригировать дозировки в случаях нарушений функций внутренних органов и др.

Изучение в полном объёме фармакокинетических параметров для каждого больного в повседневной практике почти неосуществимо в силу сложности исследования и, иногда, недостатка необходимой аппаратуры - хроматографов, масс-спектрометров и т. д. Проводятся эти исследования в основном в клинико-фармакологических лечебных учреждениях и в экспериментальных лабораториях. Однако знание имеющихся данных о фармакокинетических параметрах применяющихся лекарственных средств необходимо каждому современному врачу.

К фармакокинетическим исследованиям примыкает изучение метаболизма лекарственных средств. Попадая в организм, большинство лекарственных средств подвергается метаболическим превращениям (фрагментированию молекул, гидроксилированию, восстановлению, деметилированию и др.). Лишь отдельные лекарства выделяются из организма в неизменённом виде. Образующиеся метаболиты (а их количество у разных соединений составляет от единиц до десятков) могут быть активными, малоактивными, неактивными, а в некоторых случаях и токсичными. Нередко основной фармакологический и лечебный эффект определяется активным метаболизмом, т. е. действует, собственно, не применяемое лекарственное средство, а продукт его метаболического превращения. В этих случаях используемое лекарственное средство рассматривается как «пролекарство».

Первыми пролекарствами были давно известные «старые» препараты. Гексаметилентетрамин (уротропин) действует, высвобождая в организме (в кислотной среде) формальдегид. Фенилсалицилат (салол) метаболизирустся с образованием фенола и салициловой кислоты, а первый сульфаниламидный антибактериальный препарат пронтозил («красный» стрептоцид) - активного метаболита сульфаниламида («белого» стрептоцида), полностью заменившего в качестве лекарственного средства пролекарство.

Пролекарствами являются различные современные лекарственные средства. Применяемый для лечения язвенного колита салазосульфапиридин метаболизируется с образованием активных сульфаниламидного и салицилового компонентов. Имипрамин имеет активный метаболит дезипрамин, применяемый в качестве самостоятельного антидепрессанта. Действующим веществом ингибитора АПФ эналаприла является его метаболит эналаприлат. Блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан образует активный метаболит, специфически связывающийся с АТ1-рецепторами, и т. д.

Метаболизм лекарственных средств осуществляется под влиянием различных ферментных систем организма. Особенно важную роль играют при этом микросомальные и другие ферменты печени, под действием которых происходит инактивирование (дезинтоксикация) лекарственных средств. При нарушениях функций печени её дезинтоксикационная способность может изменяться. Имеется ряд лекарственных средств, являющихся как «индукторами», так и «ингибиторами» ферментов печени, которые соответственно усиливают или подавляют метаболизм и дезинтоксикацию других лекарственных средств. К наиболее известным «индукторам» относятся барбитураты, а также дифенин, карбамазепин, рифампицин. Впервые «индукция» ферментов привлекла внимание в связи с развитием опасных кровотечений при применении барбитуратов одновременно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами (дикумарином и др.). Антикоагулянты назначали больным в дозах, необходимых для создания противосвёртывающего эффекта, но они были выше обычных, так как активность антикоагулянтов снижалась под влиянием барбитуратов. При отмене же последних и продолжении применения анти коагулянта в прежних дозах развивались тяжёлые геморрагические осложнения (вплоть до летальных исходов).

Сами антикоагулянты (производные кумарина), а также циметидин, изониазид, левомицетин, тетурам и ряд других лекарственных средств являются ингибиторами ферментов печени (в частности, усиливают действие пероральных гипогликемических препаратов, теофиллина, дифенина, β-адреноблокаторов и некоторых других лекарственных средств). Изучение влияния новых лекарственных средств на активность ферментов печени стало одним из важных элементов фармакокинетических исследований. Учёт этих особенностей играет важную роль при совместном применении (взаимодействии) разных лекарственных средств.

Фармакокинетика –изучает «судьбу» ЛСтв в организме человека от момента их введения до обезвреживания и выведения.

От «kinesis» — движение. Движение лекарства в организме человека. Или, «что организм делает с лекарством».

Фармакодинамика , наоборот, изучает «что лекарство делает с организмом».

Лекарственное вещество, принятое перорально проходит в организме три фазы: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую . Во время первой фазы лекарство подвергается растворению, чтобы

оно могло пройти через биологические мембраны. Если лекарство назначается парентерально

(подкожно, внутримышечно или внутривенно), то фармацевтическая фаза отсутствует.

Вторая фаза, фармакокинетическая , включает в себя четыре основных процесса: всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Результатом фармакодинамической фазы является биологическое или физиологическое действие лекарственного средства.

Характеристика путей введения ЛС.

1. К энтеральным путям введения относят пероральный, сублингвальный, буккальный, ректальный, в 12-перстную кишку через зонд.
2. Парентеральные пути введения:

А. Иньекционные:п/к, в/м, в/в, внутриартериальный, субарахноидальный, интракардиальный

Б. Неиньекционные: накожный, ингаляционный, на слизистые оболочки (интраназальный, коньюнктивальный)

Проникновение ЛС через биологические барьеры .

Барьеры: — Сл/о ЖКТ, ротовой полости и носоглотки, кожные покровы,

— Гематоэнцефалический барьер, плацентарный, эпителий молочных желез, почечный

Любой барьер состоит из мембран входящих в него клеток. Принципиальное строение всех барьеров одинаковое.

Проникновение через мембрану зависит от водо – и жирорастворимости и ионизации ЛС.

• Наиболее легко проникают через билипидный слой (а значит во все клетки и ч/з все барьеры) жирорастворимые вещества (этиловый спирт, ацетон).
• Некрупные незаряженные водорастворимые молекулы (сахара) проникают в клетки ч/з поры.
• Сильнополярные жиронерастворимые в/ва не проникают ч/з мембрану. Они не всасываются в ЖКТ, не проходят через гематоэнцефаличекский барьер, ч/з плаценту. Они могут проходить только через стенку сосудов, т.к. в капиллярах значительно больше диаметр пор.
• Жизненно необходимые для клеток вещества попадают в клетку путем облегченного транспорта с помощью белков –переносчиков.
• Пиноцитоз (образование вакуолей).

Виды транспорта веществ через мембрану

А. Пассивный – без затрат энергии (простая и облегченная диффузия)

Б. Активный – с затратами энергии АТФ (транспорт с помощью белков- переносчиков, пиноцитоз)

Фармакокинетика
Фармакокинетикой называются процессы перемещения лекарственного средства по организму. Она включает в себя всасывание (или абсорбцию), распределение, метаболизм (или биотрансформацию) и выведение (или элиминацию).
Зная особенности фармакокинетики лекарственного средства, можно обеспечить его эффективное и безопасное применение.

Всасывание, или абсорбция.
Абсорбцией называется перемещение молекул лекарства из ЖКТ в жидкости организма. Подавляющее большинство лекарств всасывается в тонком кишечнике, слизистая которого снабжена большим количеством микроворсинок, значительно увеличивающих всасывающую поверхность. Если количество микроворсинок уменьшается в результате каких-либо заболеваний (кишечные инфекции), воздействия химических веществ или удаления части тонкого кишечника, всасывание лекарства уменьшается. Препараты белкового происхождения (например, или гормон роста) разрушаются в тонком кишечнике под воздействием пищеварительных ферментов, и поэтому назначать их перорально бесполезно.
Абсорбция осуществляется посредством разных процессов: пассивной диффузии, активной абсорбции и пиноцитоза. Мембрана ЖКТ состоит главным образом из липидов (жиров) и белков, и поэтому вещества, обладающие хорошей жирорастворимостью, всасываются легко. Водорастворимые вещества нуждаются в переносчике.

На абсорбцию лекарственных веществ оказывают влияние кровоток в ЖКТ, боли, стресс, голодание, прием пищи и рН. Ухудшение кровотока в стенке ЖКТ может быть результатом шока, приема сосудосуживающих средств или болезней кишечника. Боли и стресс, а также твердая, горячая или жирная пища замедляют опорожнение желудка, и лекарство остается в нем дольше. Физические нагрузки тоже снижают кровоток в стенке ЖКТ, за счет перераспределения крови в скелетные мышцы.

После попадания в ЖКТ лекарства не сразу поступают в системный кровоток, а сначала проникают в воротную вену, несущую кровь от кишечника в печень. В печени одни лекарства разрушаются с образованием неактивных форм, что значительно уменьшает количество вещества, попавшего в системный кровоток; другие образуют метаболиты, иногда даже более эффективные, чем исходное вещество. Процессы, происходящие в печени, когда лекарство впервые проходит через нее, называются эффектом первого прохождения

2. пути введения (пероральный, ректальный, местный, парентеральный);

3. лекарственные формы (порошки, таблетки, капсулы, трансдермальные пластыри и т.п.);

4. состояние слизистой ЖКТ и его моторики(при поносе все «пролетает мимо»);

5. пища и другие лекарственные средства (с углем акт.);

изменения метаболических возможностей печени в результате нарушений ее функций или печеночного

кровотока. Снижение функции печени в результате ее заболевания или уменьшение печеночного кровотока

приведет к увеличению биодоступности препарата (но только в том случае, если он метаболизируется в печени).
Распределение – это процесс, посредством которого лекарственное вещество попадает в жидкости и ткани организма. На распределение лекарства влияют скорость кровотока, аффинность (способность к связыванию) к тканям, и степень связывания его с белком.

Многие лекарственные вещества по мере их проникновения в плазму связываются в различной степени (выражаемой в процентах) с ее белками, главным образом – с альбумином.

Та часть дозы препарата, которая связалась с белками плазмы, считается неактивной, поскольку она недоступна для рецепторов тканей. Та часть дозы, которая осталась несвязанной, называется свободной фракцией. Именно свободная фракция является активной и может оказывать фармакологический эффект. По мере уменьшения в плазме свободной фракции лекарства все большее количество его молекул высвобождается из связи с белком, тем самым поддерживая в плазме баланс между свободной и связанной фракциями (так называемое динамическое равновесие).
Когда два интенсивно связывающихся с белком препарата назначаются одновременно, они конкурируют за связывающие участки молекул белка, и поэтому свободные фракции каждого из них в кровотоке увеличиваются. В такой ситуации возможны накопление (кумуляция) препаратов и появление их токсических эффектов.

Кроме того, уровень свободного препарата в плазме возрастает при снижении содержания белка в ней (за счет уменьшения количества связывающих участков молекул белка), это также может вести к передозировке. Снижение уровня белка может наблюдаться при голодании, массивных ожогах, опухолях, заболеваниях печени,у пожилых людей и т.д.

В связи с этим при расчете дозы лекарства учитывается степень его связывания с белками плазмы.

Метаболизм, или биотрансформация
Основной орган, в котором происходит метаболизм, – это печень.

Выделяют 2 вида биотрансформации :

1. Метаболическая происходит за счет окисления, восстановления или гидролиза
2. Коньюгационная – происходит путем присоединения к ЛВ нек-х соединений (глюкуроновой к-ты) или химических групп (метилирование, ацетилирование).

Большинство лекарств инактивируется ферментами печени и затем превращается под влиянием других ферментов в растворимые вещества, пригодные для выведения почками. Подавляющее большинство препаратов жирорастворимы и в печени превращается в водорастворимые вещества.

Существует, однако, целый ряд препаратов, которые в печени, наоборот, превращаются в активные метаболиты, вызывающие усиление фармакологического эффекта.

Период полувыведения лекарства, обозначаемый как Т 1/2 , – это время, в течение которого концентрация этого лекарства в плазме снижается наполовину. На величину периода полувыведения оказывают влияние как метаболизм, так и выведение. Например, при нарушениях функции печени или почек период полувыведения удлиняется. Длительный прием лекарств в таких ситуациях ведет к их накоплению. Коротким считается период полувыведения, составляющий 4–8 ч, длительным – 24 ч и более. Если у лекарства длительный период полувыведения (как, например, у дигоксина – 36 ч), то до полного выведения лекарства после его однократного приема может потребоваться много дней.
Выведение, или элиминация
Основной путь элиминации лекарств – с мочой. Другие возможные пути выведения – с желчью, калом, слюной, потом, грудным молоком и через легкие.

В почках выведение ЛС может идти либо путем пассивной фильтрации, либо активной секреции.

Водорастворимые и не связанные с белком лекарства фильтруются почками. Связанные с белком препараты не могут вывестись с мочой. Если препарат высвобождается из связи с белком, то он тут же может быть выведен.

На экскрецию лекарств с мочой влияет ее рН. рН мочи варьирует от 4,5 до 8,0. Кислая реакция мочи способствует выведению слабых оснований, а щелочная – слабых кислот. Так, апирин, будучи слабой кислотой, быстрее экскретируется при щелочной реакции мочи. При передозировке аспирина можно назначить бикарбонат натрия (соду), которая сдвинет рН мочи в щелочную сторону и ускорит выведение этого препарата. Употребление больших количеств кислого клюквенного сока снижает рН мочи, и, тем самым, замедляет выведение аспирина.
При заболеваниях почек, сопровождающихся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или канальцевой секреции, выведение лекарств замедляется. В результате, опять же, возможно накопление препарата в организме и появление серьезных побочных эффектов. На экскрецию лекарств влияют также изменения кровотока в почках.
Наиболее точный тест для оценки почечной функции – клиренс креатинина (CLсr).

Коэффициент элиминации – процент однократной дозы вещества, элиминированной в течении суток.

По К.Э. судят о продолжительности действия препарата. Чем выше коэф.э, тем короче продолжительность действия.

Быстрее всего из организма выводятся водорастворимые вещества, не связанные с белками крови.

Креатинин – метаболический продукт мышечной деятельности, экскретируемый почками. Его клиренс зависит от возраста и пола. Меньшие значения CLсr следует ожидать у пожилых лиц и женщин, учитывая их меньшую мышечную массу. Снижение СКФ ведет к увеличению уровня креатинина в сыворотке и уменьшению клиренса креатинина с мочой.
При нарушениях функции почек в результате их болезней дозу вводимого лекарства целесообразно уменьшать. Для подбора оптимальной дозы необходимо оценить клиренс креатинина. Если он снижен, то доза препарата тоже должна быть снижена. Длительный прием лекарств согласно их обычному режиму дозирования может привести к .
Через легкие элиминируются летучие вещества и препараты, распадающиеся до СО2 и Н2О.

Всасывание (абсорбция) - есть преодоление барьеров, разделяющих место введения лекарства и кровяное русло.

Для каждого лекарственного вещества определяется специальный показатель – биодоступность . Она выражается в процентах и характеризует скорость и степень всасывания ЛС с места введения в системный кровоток и накопление в крови в терапевтической концентрации.

В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа.

Этап - всасывание.

В основе всасывания лежат следующие основные механизмы:

1. Пассивная диффузия молекул, которая идет в основном по градиенту концен­трации. Интенсивность и полнота всасывания прямо пропорциональны липофильности, то есть, чем больше липофильность, тем выше способность вещества всасываться.

2. Фильтрация через поры клеточных мембран. Этот механизм задействован только при всасывании низкомолекулярных соединений, размер которых не превышает размер клеточных пор (вода, многие катионы). Зависит от гидростатического давления.

3. Активный транспорт обычно осуществляется с помощью специальных транспортных систем, идет с затратой энергии, против градиента концентрации.

4. Пиноцитоз характерен лишь для высокомолекулярных соединений (полимеров, полипептидов). Происходит с образованием и прохождением везикул через клеточные мембраны.

Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механиз­мами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.

Этап - распределение.

После попадания лекарственного вещества в кровь, оно разносится по всему организму и распределяется в соответствии со своими физико-химическими и биологическими свойствами.

В организме есть определенные барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани: гематоэнцефалический (ГЭБ), гематоплацентарный (ГПБ), гематоофтальмологический (ГОБ) барьеры.

3 этап - метаболизм (превращение). Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ:

ü биотрансформация , происходит под дей­ствием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

ü конъюгация , при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул, с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных веществ (детоксикацию), образование менее активных соединений, гидрофильных и легко выводимых из организма.

В ряде случаев лекарственный препарат становится активным лишь после реакций метаболизма в организме, то есть он является пролекарством , превращающимся в лекарство только в организме.

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальным ферментам печени.

4 этап - выведение (экскреция) . Лекарственные вещества через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Гидрофильные вещества выделяются почками. Таким способом выделяется большинство ЛС.

Многие липофильные лекарственные вещества выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, повторно всосаться в кровь и снова через печень выделится с желчью в кишечник (энтерогепатическая циркуляция).

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Элиминация - процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения.

Общий клиренс ЛС (от англ. сlearance – очистка) – объем плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и другими путями.

Период полувыведения (Т 0,5) – время, в течение которого концентрация активного лекарствен­ного вещества в крови снижается в два раза.

Фармакодинамика

изучает локализацию, механизмы действия ЛС, а также изменения в деятельности органов и систем организма под влиянием лекарственного вещества, т.е. фармакологические эффекты.

Механизмы действия ЛС

Фармакологический эффект - воздействие лекарственного вещества на организм, вызывающее изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиление работы сердца, устранение спазма бронхов, понижение или повышение артериального давления и т.д.).

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.

Лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем. Рецепторы – это активные участки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гормоны.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.

Аффинитет определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор».

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы), получили название миметиков, стимуляторов или агонистов . Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, связывающиеся с рецепторами и препятствующие действию эндогенных веществ (нейромедиаторов, гормонов) называются блокаторами, ингибиторами или антагонистами.

Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты;

Иногда лекарственные средства угнетают транспорт ионов через клеточные мембраны или стабилизируют клеточные мембраны.

Ряд веществ влияют на метаболические процессы внутри клетки, а также проявляют другие механизмы действия.

Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния ЛС на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.