© НЕМЦОВ Л.М., 2014
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ И КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ХОЛЕЦИСТОКИНИНА ПРИ БИЛИАРНОЙ ПАТОЛОГИИ
НЕМЦОВ Л.М.
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Республика Беларусь
В обзоре представлены исследования по патофизиологическому и клинико-диагностическому значению холецистокинина при билиарной патологии, включая данные исследований автора данной статьи. Холе-цистокинин (ССК) является наиболее мощным гуморальным стимулом сокращения желчного пузыря и релаксации сфинктера Одди с выделением желчи в просвет тонкой кишки.
Сведения об уровне ССК в плазме крови при билиарной патологии (билиарной дисфункции, холелитиа-зе, хроническом холецистите) достаточно противоречивы, однако у определенной части пациентов имеет место резистентность желчного пузыря к ССК, проявляющаяся повышением стимулированной концентрации ССК в плазме крови при уменьшении эффективности эвакуаторной функции желчного пузыря. Возможные механизмы резистентности желчного пузыря и сфинктера Одди к ССК включают снижение количества ССК-рецепторов, дефекты CCK-A рецепторов и передачи сигнала в сочетании с аномальными ответами на окислительный стресс и воспалительные медиаторы, токсическое действие концентрированных растворенных желчных веществ, лейомиопатию желчного пузыря и сфинктера Одди.
Изменения концентрации ССК в плазме крови при билиарной патологии неспецифичны и имеют ограниченное диагностическое значение, так как необходимо учитывать возможность другой патологии, возникающей в результате чрезмерной или недостаточной секреции ССК. В клинических целях синтетический аналог ССК-8 может быть использован для оценки сократимости желчного пузыря во время холесцинтигра-фии с99шТе, в качестве стимулятора при манометрическом исследовании функции сфинктера Одди, а также для получения дуоденального аспирата образца концентрированной желчи и его анализа на микрокристаллы (билиарный сладж) и биохимическое исследование (холестерин, соли желчных кислот, фосфолипиды). Ключевые слова: билиарная патология, диагностика, холецистокинин.
This review presents the studies on pathophysiological and clinical-diagnostic value of cholecystokinin (CCK) in biliary pathology, including research data of the author of this article. CCK is the most potent humoral stimulus of the gallbladder contraction and relaxation of the sphincter of Oddi with the release of bile into the lumen of the small intestine.
Information about the blood plasma level of CCK in biliary pathology (biliary dysfunction, cholelithiasis, chronic cholecystitis) is rather controversial, but in a certain part of patients there is the gallbladder resistance to ССК, manifested by the increase of stimulated blood plasma CCK concentration and decreased effectiveness of the evacuation function of the gallbladder.
Possible mechanisms of the gallbladder and sphincter of Oddi resistance to CCK include reducing the number of CCK-receptors, defects of CCK-A receptors and signal transduction in combination with abnormal response to oxidative stress and inflammatory mediators, toxic effect of concentrated dissolved bile substances, leiomyopathy of the gallbladder and sphincter of Oddi.
Changes of the blood plasma CCK concentration in biliary pathology are nonspecific and their diagnostic value is limited, since it is necessary to consider the possibility of other pathology resulting from excessive or inadequate secretion of CCK. For clinical purposes synthetic analogue CCK-8 can be used to assess the gallbladder contractility during cholescintigraphy with 99mTc, and as a stimulator in manometric study of the sphincter of Oddi function, as well as for obtaining duodenal aspirate of concentrated bile sample and its microcrystals analysis (biliary sludge) and biochemical study (cholesterol, bile salts, phospholipids).
Key words: biliary pathology, diagnosis, cholecystokinin. 11
ХОЛЕЦИСТОКИНИН
Холецистокинин (CCK, устаревшее название панкреозимин) представляет собой группу cходных пептидов, осуществляющих до некоторой степени специфическую гормональную активность в пищеварительном тракте, связанную со стимулированием опорожнения желчного пузыря (ЖП) и секреции ферментов поджелудочной железы, и функции нейротрансмиттеров в центральной нервной системе (ЦНС) .
Э.К. Айви (A.C. Ivy) и Е. Олдберг (E. Oldberg) в 1928 г. обнаружили у собак в экстракте слизистой оболочки тонкого кишечника регуляторный пептид, вызывающий сокращение ЖП и выброс желчи в двенадцатиперстную кишку. Этот пептид, исходя из его свойств, исследователи назвали «холецисто-кинин» (от греч. choly - желчь, kystis - пузырь и kieo - двигать). А.А. Харпер (А.А. Harper) и Х.С. Рапер (H.S. Raper) в 1943 г. выделили из слизистой оболочки тонкой кишки пептид, способный стимулировать панкреатическую секрецию и назвали его за эту способность «панкреозимином». В 1964 г. из слизистой оболочки тонкого кишечника был выделен высокоочищенный пептид, состоящий из 33 аминокислотных остатков и обладающий активностью ССК и панкреозимина .
Исследования, посвященные ССК, сохраняют актуальность и в настоящее время в связи с широкой распространенностью и медико-социальной значимостью панкреатобилиарной патологии, и с открывшимися фактами о роли ССК в регуляции моторики желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта, в контроле аппетита и приема пищи, участием ССК в качестве нейромедиатора в контроле боли и поведения, применением препаратов ССК в целях диагностики и научных исследованиях .
Химическое строение
ССК представляет собой семейство гормонов, определенных по количеству аминокислот, например CCK-58, CCK-33 и CCK-8
Получают ССК и его биологически активные фрагменты путем химического синтеза или выделяют из слизистой оболочки тонкого кишечника животных. Молекулярные формы размером от 4 до 83 аминокислот были идентифицированы в тканях и крови с преобладающей молекулярной формой CCK-58 ,
реже CCK-8 и CCK-33. В слизистой оболочке кишечника выявлены 3 молекулярные формы ССК, различающиеся по числу аминокислотных остатков (ССК-8, ССК-12 и ССК-ЗЗ). Из них 60-70% приходится на ССК-8 .
Все формы CCK продуцируются одним и тем же геном посттрансляционный модификации прегормона ССК - прехолецистокинина, состоящим из 95 аминокислотных остатков. Все молекулярные формы CCK обладают активным участком, расположенным в пределах первых восьми аминокислот с карбоксильным концом и с сульфатной группой на седьмом остатке тирозина. Весьма сходны по структуре ССК и гастрин, еще один из гастроинтестинальных гормонов, имеющие одни и те же пять аминокислот в карбоксильных окончаниях. Полная биологическая активность сохраняется в CCK-8 (8 аминокислот), но пептиды из 33, 38 и 59 аминокислот также биологически активны. Во всех этих пептидах CCK остаток тирозина в 7-м положении от конца является сульфатированным, что необходимо для биологической активности. Десульфирование приводит к потере биологической активности пептида. С-концевые декапептидный и октапептидный фрагменты, полученные синтетически, обладают соответственно в 10-15 и 5-7 раз большей биологической активностью, чем ССК .
Распределение ССК в организме и концентрация в крови
В желудочно-кишечном тракте ССК продуцируется эндокринными I-клетками слизистой оболочки тонкой кишки, главным образом, в двенадцатиперстной кишке - 11-30 клеток-продуцентов ССК на мм2 . Распределение CCK в органах пищеварительной системы: наибольшее - в двенадцатиперстной и тощей кишке - до 26,5 пмоль/г; ниже - в по-вздошной кишке и антральном отделе желудка - 2,5-3,0 пмоль/г; и значительно ниже - в поджелудочной железе, пищеводе, фундальном отделе желудка, толстой кишке - около 0,6 пмоль/г .
Концентрация CCК по содержанию пептида ССК-26-33 в плазме крови у здоровых людей натощак в зависимости от использованного метода составляет от 1,13±0,10 пмоль/л (ИФА) до 8,0±6,3 пмоль/л (РИА) . Преоб-
ладающей формой ССК в плазме крови является ССК 26-33 .
Установлено, что нет значимых половых различий концентрации ССК в плазме крови, а также нет различий концентрации ССК у женщин в различные периоды менструального цикла . Огарение человека связано с повышением базальной и стимулированной приемом жирной пищи концентраций ССК в плазме крови . Из крови ССК может попадать через почки в мочу, сохраняя при этом биологическую активность (урохолецистоки-нин) .
CCK продуцируется в нейронах энтеральной нервной системы, в частности в энтероэндокринных клетках STC-1. CCK синтезируется также в нейронах центральной и периферической нервной системы, где играет роль нейромедиатора и модулятора .
Рецепторы к ССК
ССК и гастрин связываются на ССК-рецепторах конкурентно. Основываясь на их связывании, CCK-рецепторы классифицированы на три основные группы . CCK-А-рецепторы (alimentary type, ССК-1-рецепторы) обнаружены в гладких мышцах ЖП и желудочно-кишечного тракта, ацинарных клетках поджелудочной железы, D-клетках желудка, нервных клетках ЖКТ, непосредственно в блуждающем нерве также, как и в различных отделах ЦНС. Сродство этих рецепторов к CCK значительно более тесное (в 500-1000 раз), чем сродство к гастрину .
ССК-В-рецепторы (brain type, мозговой тип, ССК-2-рецепторы) имеют сродство к CCK в 10 раз более выраженное, чем сродство к гастрину. Они являются преобладающей формой в головном мозге и ЖКТ, а также представлены и в гладкой мускулатуре ЖП. Третий тип рецепторов является рецептором гастрина и находится в париетальных и гладкомышечных клетках желудка. Его способность связывания с CCK не столько тесная, чем с гастрином. CCK-В- рецепторы и рецепторы гастрина часто называют совместно как CCK-B-рецепторы гастрина из-за значительной генетической гомологии .
Связывание с CCK-А-рецепторами требует, чтобы остаток тирозина гептапептидного амида был сульфатированным, тогда как
CCK-B- рецепторы не различают сульфатиро-ванные CCK и несульфатированные пептиды, то есть пептиды CCK и гастрин .
Секреция и физиологические эффекты ССК в билиарной системе
Основными стимуляторами продукции ССК I-клетками в верхней трети тонкого кишечника являются белки и жиры пищи, поступающей в виде химуса в тонкую кишку из желудка, а также гормон гастрин-рилизинг пептид. Одним из эндогенных факторов, стимулирующих секрецию ССК, является трип-син-чувствительный CCK-рилизинг пептид, высвобождающий в сок поджелудочной железы, известный также как монитор-пептид (Monitor peptide, MP). Этот пептид взаимодействует непосредственно с I-клетками, сигнализируя o выделении CCK за счет увеличения внутриклеточного кальция .
I-клетки высвобождают CCK в кровоток, когда химус с высоким содержанием частично переваренных жиров и белков достигает их, особенно длинноцепочные жирные кислоты, составные компоненты желчегонных растений (алкалоиды - протопин, сангвина-рин; эфирные масла), кислоты. ССК из крови быстро поступает в ЦНС, желудок, печень, ЖП и поджелудочную железу. ССК побуждает ЖП к сокращению и выделению желчи в тонкую кишку, а поджелудочную железу - к выделению ферментов. Ферменты поджелудочной железы и желчь через протоки выделяются в двенадцатиперстную кишку, что приводит к перевариванию и всасыванию тех самых молекул, которые стимулируют секрецию CCK. Таким образом, когда всасывание будет завершено, секреция CCK прекращается .
ССК вызывает остановку опорожнения желудка посредством сокращения пилорического сфинктера, но снижает тонус кардиального сфинктера. Затем он выступает в качестве нейромедиатора в ЦНС, вызывая ощущение сытости. ССК сигнализирует печени об усилении желчеобразования и поджелудочной железе о выделении пищеварительных ферментов . Кроме того, ССК стимулирует моторику кишечника и содействует росту поджелудочной железы .
Прием пищи вызывает опорожнение ЖП на 75% исходного объема (и более) под вли-
ХОЛЕЦИСТОКИНИН
янием ССК с участием нервных механизмов (центральный и местный гастродуоденальный рефлексы), реализующихся через холинэргиче-ские нервы . У здоровых людей существует корреляция между концентрацией ССК в плазме крови и объемом ЖП. Выявлена линейная зависимость между стимулированным уровнем ССК и скоростью выделения пузырной желчи .
Неадренергические нехолинэргические нервы вызывают релаксацию сфинктера Одди (CO), выделяя вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и оксид азота, действующие как постганглионарные нейротрансмиттеры . По другим данным , ССК вызывает релаксацию СО через механизм, связанный с выделением оксида азота, увеличивая внутриклеточную концентрацию цАМФ и цГМФ.
Менее выраженным, чем у ССК, холеки-нетическим действием обладают гастрин, секретин, глюкагон, мотилин, бомбезин, гистамин, эстрогены; в то же время, нейротензин, ВИП, энкефалины, соматостатин, ангиотензин, дистальный кишечный гормон пептид YY (PYY) тормозят сокращение ЖП .
В нервной системе CCК играет роль нейромедиатора или модулятора. Иннервацию билиарного тракта обеспечивают вагусные эфферентные нервы, выделяющие ацетилхолин; симпатические волокна, выделяющие норадреналин; и чувствительные (сенсорные) нервы. ССК оказывает влияние на различные вегетативные нейроны в ЖП и СО. В ЖП ССК действует пресинаптически на холинергические нейроны. Обнаружены рецепторы ССК-А типа непосредственно в блуждающем нерве так же, как и в ЖП. Полагают, что постпран-диальное CCK-индуцированное сокращение ЖП вызывается через ССК-А-рецепторы на блуждающем нерве путем стимуляции выделения ацетилхолина и в ЖП при непосредственной стимуляции мышечного сокращения .
В то же время, в ЖП и СО обнаружены 11 типов пептидергических нервных волокон, в том числе, ССК /гастрин -, а также сомато-статин- , РР- (панкреатический полипептид), PYY- (пептид YY), NPY- (нейропептид Y), VIP- (ВИП), GIP- (желудочный ингибиторный пептид), нейротензин-, субстанция Р-, серотонин- и галанин- иммунореактивные нервные волокна. ССК также активирует непосредственно нехолинэргические неадренэр-
гические ингибирующие пути (NANC, nonadrenergic non-cholinergic inhibitory pathways) в CO, снижая как тонические, так и фазовые перистальтические сокращения .
Таким образом, следующие физиологические эффекты ССК в билиарной системе являются ЦНС-опосредованными - сокращение ЖП посредством ССК-индуцированного высвобождения ацетилхолина, и релаксация СО опосредована ССК-индуцированным высвобождением ВИП .
Клиническое значение изменений уровней ССК в плазме крови у пациентов с билиарной патологией
C. Ruixin и соавторы (2004) установили , что уровни ССК-8 в плазме крови у пациентов с холелитиазом значительно выше, по сравнению с контролем (42,91±2,88 пмоль/л vs 31,50±1,62 пмоль/л, p<0,05). После холецистэктомии уровни ССК снизились до 34,21±2,56 пмоль/л (p<0,05).
По другим данным , у пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) с нормальной эвакуаторной способностью ЖП обнаружено снижение стимулированной секреции CCK, при этом выявлена повышенная чувствительность гладкой мускулатуры ЖП к стимулированной концентрации CCK в плазме крови. У пациентов с холецистолитиазом со сниженной эвакуаторной способностью ЖП даже при нормальной стимулированной секреции CCK моторика ЖП была снижена, что свидетельствует о снижении чувствительности гладкомышечного аппарата ЖП к CCK.
Изменения сывороточной концентрации ССК-8 (снижение) и ВИП (подъем) в сыворотке крови могут быть важными причинами дисфункции CО и играть роль в формировании конкрементов ЖП . Исследования выявили возможность парадоксальной реакции сфинктерного аппарата желчевыводящих путей на инфузию физиологических доз CCK в виде спазма СO, либо стойкого сокращения пузырного протока . ССК вызывает сокращение ЖП, в то же время его высокая концентрация в плазме крови тормозит опорожнение ЖП .
Для возникновения функциональных расстройств ЖП и СО могут иметь значение изменения стимулированной секреции CCK и
ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, №4
чувствительности к CCK нервно-мышечного аппарата желчевыделительной системы .
По собственным данным автора обзора , во время холекинетической пробы с сорбитом к моменту максимального сокращения ЖП (в среднем через 30 минут после приема внутрь 20,0 г сорбита, растворенного в 100 мл воды) происходило статистически значимое (р<0,001) повышение концентрации CCK в плазме крови как у обследованных пациентов с заболеваниями билиарной системы (ЖКБ, хронический некалькулезный холецистит, дисфункция ЖП), так и в контрольной группе. Показатели как базальной (утром натощак), так и стимулированной концентрации ССК в плазме крови не имели статистически значимых различий с контрольной группой и в подгруппах пациентов, сформированных как по диагнозу билиарной патологии, так и по характеру опорожнения ЖП. У пациентов с гипокинетической дискинезией ЖП обнаружено повышение стимулированной концентрации CCK в плазме крови в сочетании с повышением порога ответа ЖП к приросту концентрации CCK, по сравнению с контрольной группой (p<0,01) и пациентами с сохраненной моторно-эвакуаторной функцией ЖП (p=0,005).
Чувствительность нейромышечного аппарата ЖП и сфинктерного аппарата ЖВП к ССК ассоциируется с вариантностью клинической манифестации билиарной патологии (ЖКБ, хронический некалькулезный холецистит, дисфункция ЖП). Для пациентов с сим-птомным вариантом клинической манифестации билиарной патологии, по сравнению с малосимптомным вариантом, характерны (p<0,05) более высокая частота гипокинезии ЖП в сочетании с повышением стимулированной концентрации ССК в плазме крови и повышением порога ответа ЖП к повышению концентрации CCK в плазме крови . Следовательно, у пациентов с симптомным вариантом клинической манифестации, как и у пациентов с гипокинетической дискинезией, возникает резистентность нейро-мышечного аппарата ЖП к повышению концентрации CCK в плазме крови .
По данным кластерного анализа определены статистически значимые ассоциации (p<0,05) ответа ЖП на увеличение концентрации ССК со следуюшими клинико-
лабораторными характеристиками пациентов с билиарной патологией (ЖКБ, хронический некалькулезный холецистит, дисфункция ЖП) - клинической симптоматикой (болевой синдром); эффективностью опорожнения ЖП; толщиной стенки ЖП; функциональной активностью надсегментарных и сегментарных уровней вегетативной регуляции .
Возможные механизмы резистентности ЖП к ССК проанализированы Portincasa P., Di Ciaula A., van Berge-Henegouwen G.P. (2004). Эпителий и гладкая мускулатура ЖП подвергаются воздействию концентрированных желчных растворенных веществ, в том числе холестерина и потенциально токсичных гидрофобных солей желчных кислот, которые способны влиять на мышечное сокращение. Нарушение сократимости гладкой мускулатуры и /или релаксации ЖП при холестериновых камнях указывают на лейомиопатию ЖП. Имеют место дефекты CCK-A рецепторов и передачи сигнала в сочетании с аномальными ответами на окислительный стресс и воспалительные медиаторы. Аномальная сократимость гладкой мускулатуры, нарушение моторики ЖП и увеличение застоя являются ключевыми факторами в патогенезе холестериновых желчных камней .
Одним из механизмов ССК-резистентности ЖП является уменьшение количества рецепторов ССК. По результатам иммуногистологических исследований удаленных при холецистэктомии желчных пузырей установлена корреляция количества ССК-рецепторов в ЖП с его сократительной функцией у пациентов с ЖКБ. Уменьшение количества рецепторов ССК может быть ранним событием в патогенезе камней в ЖП, вызывая снижение моторики ЖП у пациентов .
Установлено снижение медиаторной функции простагландина F2 в реализации действия ССК на ЖП при гипокинетической дисфункции ЖП. Имеются также сведения о сенсибилизации лимфоцитов к ССК, которые могут сопровождаться накоплением антител к этому пептиду и приводить к его инактивации и формированию холецистокининовой недостаточности .
На уровень секреции CCK и характеристики билиарной дисфункции влияет патология органов панкреатодуоденальной зоны и состояние желудка - быстрота эвакуации его
ХОЛЕЦИСТОКИНИН
содержимого, кислотность желудочного сока, состояние верхнего отдела тонкого кишечника и самого ЖП . Важная роль в становлении дисфункции ЖП и ЖВП принадлежит эндогенной недостаточности образования ССК, что наблюдается при пептической дуоденальной язве, целиакии, в некоторых случаях при дуодените. Нарушение выработки рилизинг-факторов при заболеваниях поджелудочной железы и проксимальных отделов тонкого кишечника может быть одним из механизмов развития моторной дисфункции билиарного тракта.
Влиянием повышенного уровня прогестерона на чувствительность ЖП к ССК и функцию СО можно объяснить значительное преобладание женщин среди пациентов с функциональными нарушениями билиарной системы .
Следовательно, сведения о взаимосвязи секреции CCK и моторно-эвакуаторной функции ЖП и ЖВП у пациентов с билиарной патологией носят неполный характер и в определенной степени противоречивы . К изученным механизмам дисфункции ЖП относят как резистентность ЖП и СО к ССК за счет абсолютного снижения количества ССК-рецепторов , так и снижение чувствительности к ССК нейромышечного аппарата ЖП и СО , а также эндогенную ССК-недостаточность за счет недостаточного образования гормона либо сенсибилизации с накоплением аутоантител к ССК .
Значение ССК в диагностике билиарной патологии
Повышенный уровень CCK-8 в плазме крови у пациентов с холелитиазом может быть дополнительным маркером при клинической диагностике. После холецистэктомии уровни ССК значительно снижаются (vs до операции, p<0,05) .
Концентрация CCK<0,5 нг/мл косвенно свидетельствует о наличии гипертонуса СО, а при сочетании этого показателя с характерными клиническими проявлениями, изменениями биохимических показателей крови во время приступа, отсутствии органической патологии по данным ультразвукового исследования (УЗИ) и фиброэзофагогастродуоденоскопии
(ФЭГДС) свидетельствует о наличии дисфункции СО функциональной природы .
При оценке концентрации ССК в крови необходимо учитывать возможность другой патологии, возникающей в результате чрезмерной или недостаточной секреции ССК. Дефицит CCK был описан в организме человека как часть полигландулярного аутоиммунного синдрома I типа, проявляющегося клинически как синдром мальабсорбции вследствие экзокринной недостаточности поджелудочной железы . Низкий уровень ССК описан при целиакии, у пациентов с атрофией слизистой оболочки кишечника и в случаях bulimia nervosa . В других исследованиях , при нарушениях пищевого поведения, включая нервную анорексию, и у пациентов в крови обнаружены повышенные уровни ССК.
Повышенные уровни ССК были обнаружены у некоторых пациентов с хроническим панкреатитом, предположительно, вследствие пониженной секреции ферментов поджелудочной железы и прерывания регуляции обратной связи с выделением ССК . Концентрация ССК в плазме крови повышена при острых желудочно-кишечных инфекциях и у пациентов с синдромом раздраженного кишечника .
Использование препаратов ССК в диагностике билиарной патологии
Синтетический аналог ССК-8 (синкалид, sincalide), по физиологическому действию соответствующий натуральному октапептиду ССК-8 , используется в клинических целях для оценки сократимости ЖП во время рент-генконтрастной холецистографии, ультразвукового исследования или холесцинтиграфии (гепатобилиарного сканирования) с99mТc, а также при получении дуоденального аспирата образца концентрированной желчи для микроскопии на микрокристаллы и биохимического анализа на холестерин, соли желчных кислот, фосфолипиды.
Для подтверждения связи болевого синдрома с билиарной патологией предлагали проведение в неясных случаях провокационной пробы с CC^ а также с использованием морфина в сочетании с простигмином (или без последнего) , однако такие тесты характеризуются низкой чувствительностью
ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, №4
и специфичностью . Для исключения заболеваний, вызывающих сходные с билиарной дисфункцией клинические симптомы, необходимо выполнение скрининговых исследований: проведение печеночных тестов, измерение уровня ферментов поджелудочной железы, проведение ультрасонографии брюшной полости, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, холесцинтигра-фии с99mТc, эндоскопии желудочно-кишечного тракта .
Существует различный подход к оценке сократимости ЖП при введении ССК во время проведении ультразвукового или рентгеноконтрастного исследования ЖП и ЖВП, что связано, прежде всего, с отсутствием стандартов проведения холекинетической пробы с ССК при данных методах диагностики .
Если другие расстройства исключены у пациентов с типичной болью билиарного типа, соответствующей по описанию критериям Римского III консенсуса , то следует выполнить CCK- стимулированную холесцин-тиграфию с99mТc, чтобы вычислить фракцию выброса желчного пузыря. Холесцинтиграфия с99mТc на фоне внутривенной инфузии ССК является наиболее точным методом оценки степени опорожнения ЖП. Нарушение опорожнения ЖП может быть связано со сниженной сократительной способностью ЖП или увеличенным сопротивлением, например, повышенным тонусом пузырного сфинктера и/ или сфинктера Одди . После инфузии CCK невизуализируемый при холесцинтигра-фии ЖП согласуется с острым холециститом, в то время как визуализация ЖП практически исключает этот диагноз . Пациенты, у которых отсутствует типичная боль билиарного типа (эпизоды болей в эпигастрии и/или правом верхнем квадранте живота 30 минут и более, не ежедневные, устойчивой интенсивности - от средней до высокой), не должны подвергаться ССК-стимулированной холес-цинтиграфии .
ССК-стимулированная холесцинтигра-фия позволяет рассчитать фракцию выброса ЖП (GBEF). По данным различных авторов , нормальная фракции выброса (GBEF) ЖП после 60-минутной инфузии CCK в дозе 0,02 нг/кг составляет не менее 35-40% - до 90% максимально. Если пациенты
имеют клинику типичной боли билиарного типа при низкой фракции выброса ЖП (GBEF <40%), то диагноз функционального расстройства ЖП следует считать вероятным.
Ложноположительные результаты CCK-стимулированной холесцинтиграфии могут быть при заболеваниях, связанных со снижением опорожнения ЖП - при сахарном диабете, целиакии, ожирении, циррозе печени, и приеме некоторых лекарств, включая блокаторы кальциевых каналов, оральные контрацептивы, прогестерон, Н2 -блокаторы, опиаты, бензодиазепины, атропин, октреотид и теофиллин .
Воспроизведение билиарной боли во время ССК-стимулированной холесцинтигра-фии при фракции выброса ЖП менее чем 40% делает диагноз дисфункции ЖП и СО весьма вероятным. Наличие болевого синдрома сопутствующего внутривенной инфузии ССК указывает на необходимость проведения манометрии СО и ретроградной холангиопан-креатографии .
ССК-стимулированная холесцинтигра-фия позволяют определить показания к холецистэктомии у пациентов с болью билиарного типа. Пациенты являются кандидатами на холецистэктомию, если они удовлетворяют клиническим критериям функционального расстройства ЖП, если альтернативные объяснения их симптомов были исключены и если фракция выброса их ЖП (GBEF) снижена (<40%) (уровень рекомендаций - 2В). Кроме того, некоторые пациенты с нормальным опорожнением ЖП и болью билиарного типа могут также извлечь пользу из операции. При этом необходимо отличать боль билиарного типа от ощущений при спазме гладкой мускулатуры ЖП, которые могут возникать при слишком быстрой инфузии ССК и прекращаются при замедлении либо остановке инфузии .
Воспроизведение клинических симптомов, следующих за ССК-провокацией, превосходит по значению снижение фракции выброса (GBEF) для диагностики хронического холецистита и обоснования показаний к холецистэктомии . Холецистэктомия рассматривается как возможный вариант лечения у пациентов с типичной болью билиарного типа и нормальной фракцией выброса ЖП, при условии, что никакие другие вероятные диагно-
ХОЛЕЦИСТОКИНИН
зы не были определены, эмпирические методы лечения других заболеваний (например, терапия подавляющая желудочную кислотную секрецию) не эффективны, и боль воспроизводится при инфузии ССК .
Lindholm E.B. и соавторы (2013) показали в своем исследовании , что и при гиперкинетическом ЖП (GBEF>80%) у пациентов с воспроизведением типичной билиарной боли во время CCK-стимулированной холесцинти-графии, холецистэктомия является высокоэффективным методом лечения.
ССК применяется в качестве стимулятора при манометрическом исследовании СО, которое считается «золотым стандартом» при диагностике дисфункции СО. У здоровых пациентов следствием введения ССК должно быть уменьшение частоты и амплитуды фазовых манометрических волн, а также базального давления СО. Иная реакция на тест с ССК является признаком дисфункции СО . Однако парадоксальное увеличение давления в сфинктере на введение ССК или его аналогов возникает далеко не во всех случаях, и это снижает информативность данного метода .
Значение ССК для разработки методов лечения
ССК обладает наиболее быстрым и мощным желчегонным холекинетическим действием - начало сокращения ЖП через 1-2 минуты, максимум - 5-15 минут, длительность действия - 2 часа. Однако препараты ССК не нашли применения в клинической практике при лечении билиарной патологии ввиду особенностей фармакологического действия, так как необходима длительная внутривенная инфузия, и наличия побочных эффектов - абдоминальные боли и/или дискомфорт, тошнота. Эти эффекты более выражены после быстрой инфузии .
На основе изученных механизмов действия ССК в качестве мощного ССК-антагониста был предложен локсиглумид (loxiglumide), эффективность которого при приступе билиарной колики была продемонстрирована .
Разработаны и описаны фармакологические свойства многих лиганд CCK-A-рецепторов, однако их клинический потен-
циал еще полностью не изучен. Исследуют пептидные аналоги ССК (JMV180, OPE, Ас-CCK-7 и другие), действующие как агонисты ССК-А-рецепторов, а также непептидные агонисты ССК-рецепторов, тиозоловые производные (SR14613), производные 1,5-бензо-диазепина. Важны разработки более селективных частичных агонистов и аллостерических модуляторов этих рецепторов, которые могут иметь важную роль в преодолении ССК-резистентности ЖП и СО при лечении билиарной патологии .
Заключение
ССК представляет собой наиболее мощный гуморальный стимул сокращения ЖП и релаксации СО с выделением желчи в просвет тонкой кишки. Сведения об уровне ССК в крови при билиарной патологии достаточно противоречивы, однако у значительной части пациентов имеет место резистентность ЖП к ССК, проявляющаюся повышением стимулированной концентрации ССК в плазме крови при уменьшении эффективности эвакуатор-ной функции ЖП. К изученным механизмам дисфункции ЖП и СО относят резистентность к ССК за счет абсолютного снижения количества ССК-рецепторов и/или снижения чувствительности нейромышечного аппарата ЖП и СО, а также эндогенную недостаточность образования ССК, не исключена сенсибилизация с накоплением аутоантител к ССК.
Синтетический аналог ССК-8 может быть использован для оценки сократимости ЖП во время холесцинтиграфии с99тТс, в качестве стимулятора при манометрическом исследовании функции СО, а также для получения дуоденального аспирата образца концентрированной желчи и его анализа на микрокристаллы (билиарный сладж) и биохимического исследования (холестерин, соли желчных кислот, фосфолипиды).
Литература
1. Кравец, А. В. Исторические представления о поджелудочной железе / А. В. Кравец, В. П. Кравец // Вісник Сумського держ. ун-ту. Сер. Медицина. - 2008. - № 1. - С. 26-31.
2. Ramus, N. I. Cholecystokinin metabolism in normal man and patients with duodenal ulcer / N.
ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, ТОМ 13, №4
Vol. 64, N 6. - P. 383-390.
3. Cawston, E. E. Therapeutic potential for novel drugs targeting the type 1 cholecystokinin receptor / E. E. Cawston, L. J. Miller // British Journal of Pharnacology. - 2010 Mar. - Vol. 159, N 5. - P. 1009-1021.
4. Liddle, R. A. Cholecystokinin / R. A. Liddle // Gut Peptides: Biochemistry and Physiology / eds J. H. Walsh, G. J. Dockray. - New York: Raven Press, 1994. - P. 175.
5. Rehfeld, J. F. Accurate measurement of cholecystokinin in plasma / J. F. Rehfeld // Clinical Chemistry. - 1998 May. - Vol. 44, N 5. - P. 9911001.
6. Plasma cholecystokinin levels after vertical banded gastroplasty: effects of an acidified meal /
7. Sayegh, A. I. The role of cholecystokinin receptors in the short-term control of food intake / A. I. Sayegh // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2013. -Vol. 114. - P. 277-316.
8. Identification of cholecystokinin-secreting cells / J. M. Polak // Lancet. - 1975 Nov. - Vol. 2, N 7943. - P. 1016-1018.
9. The Predominant Cholecystokinin in Human Plasma and Intestine Is Cholecystokinin-33 /
J. F. Rehfeld // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2001 Jan. -Vol. 86, N 1. - P. 251-258.
10. Comparison of cholecystokinin released gallbladder emptying in men and women at estrogen and progesterone phases of the menstrual cycle / G. M. Fried // Surgery. - 1984 Mar.
Vol. 95, N 3. - P. 284-288.
11. Release of cholecystokinin in responce to food and intraduodenal fat in pigs, dogs and man / P. Lilja // Surgery Gynecology et Obstetrics. - 1984 Dec. - Vol. 159, N 6. - P. 557-661.
12. Effects of age on concentrations of plasma cholecystokinin, glucagon-like peptide 1, and peptide YY and their relation to appetite and pyloric motility / C. G. Maclntosh // Am. J. Clin. Nutr. - 1999 May. - Vol. 69, N 5. - P. 999-1006.
13. Acute and chronic effects of dietary fatty acids on cholecystokinin expression, storage and secretion in enteroendocrine STC-1 cells / K. V. Hand // Molecular Nutrition and Food Research. - 2010 May. - Vol. 54, S. 1. - P. S93-S103.
14. Owyang, C. New insights into neurohormonal regulation of pancreatic secretion / C. Owyang,
15. Nakajima, S. Calcium-sensing receptor mediates dietary peptide-induced CCK secretion in
enteroendocrine STC-1 cells / S. Nakajima, T. Hira, H. Hara // Molecular Nutrition and Food Research. - 2012 May. - Vol. 56, N 5. - P. 753-760.
16. Functional disorders of the biliary tract and pancreas / Е. Corazziari // Gut. - 1999 Sep.
Vol. 45, S. 2. - P. 1148-1154.
17. Control of gallbladder contractions by
cholecystokinin through cholecystokinin-A
receptors in vagal pathway and gallbladder in the dog / K. Sonobe // Regul. Pept. - 1995 Dec.
Vol. 60, N 1. - P. 33-46.
18. Ballal, M. A. Physiology of the sphincter of Oddi: the present and the future? - part 2 / M. A. Ballal, P. A. Sanford // Saudi Journal of Gastroenterology. -2001 Jan. - Vol. 7, N 1. - P. 6-21.
19. Nitric oxide mediates cerulein-induced relaxation of canine sphincter of Oddi / Y. Shima // Dig. Dis. Sci. - 1998 Mar. - Vol. 43, N 3. - P. 547553.
20. Humoral mechanisms and clinical aspects of biliary tract motility / J. Lonovics // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. - 1998. - Vol. 228. - P. 73-89.
21. El-Salhy, M. Peptidergic innervation of the human gallbladder / M. El-Salhy, R. Stenling, L. Grimelius // Ups. J. Med. Sci. - 1996. - Vol. 101, N 1. - P. 87-96.
22. Clinical significance of changes of plasma CCK-8 levels in patients with cholelithiasis / C. Ruixin // Journal of Radioimmunology. - 2004 Oct. -Vol. 17, N 5. - P. 336-337.
23. Roles of sphincter of Oddi motility and serum vasoactive intestinal peptide, gastrin and cholecystokinin octapeptide / Z. H. Zhang // World J. Gastroenterol. - 2014 Apr. - Vol. 20, N
16. - P. 4730-4736.
24. Krishnamurthy, S. Biliary dyskinesia: role of the sphincter of Oddi, gallbladder and cholecystokinin /
S. Krishnamurthy, G. T. Krishnamurthy // J. Nucl. Med. - 1997 Nov. - Vol. 38, N 11. - P. 1824-1830.
25. Немцов, Л. М. Секреция холецистокинина при нарушениях моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря / Л. М. Немцов // Здравоохранение. - 2003. - № 3. - С. 9-11.
26. Немцов, Л. М. Дисмоторика желчного пузыря при билиарной патологии: (клинико-патофизиологическая характеристика и коррекция) / Л. М. Немцов. - Витебск: ВГМУ, 2004. - 183 с.
27. Гирса, В. Н. Характеристика вариантности билиарной патологии / В. Н. Гирса // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 60-72.
28. Гирса, В. Н. Сравнительная характеристика вариантов клинической манифестации билиарной патологии / В. Н. Гирса, Л. М. Немцов // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации: материалы 68-й науч.
ХОЛЕЦИСТОКИНИН
сес. сотр. ун-та. - Витебск, 2014. - С. 88-89.
29. CCK receptor dysfunction in muscle membranes from human gallbladders with cholesterol stones /
30. Portincasa, P. Smooth muscle function and dysfunction in gallbladder disease / P. Portincasa, A. Di Ciaula, G. P. van Berge-Henegouwen // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2004 Apr. - Vol. 6, N 2. - P. 151-162.
31. Correlation of cholecystokinin receptors with gallbladder contractility in patients with gallstones / J. R. Upp // Ann. Surg. - 1987 Jun. - Vol. 205, N 6. - P. 641-648.
32. Cholecystokinin - postcholecystectomy syndrome marker / Yu. S. Vinnik // International Journal of Advanced Studies. - 2012 Sep. - Vol. 2, N 2. - P. 26-27.
33. Диагностические критерии дисфункции сфинктера Одди после холецистэктомии / Ю. С. Винник [и др.] // Анналы хирургии. - 2012. - №
34. Creutzfeldt, W. Malabsorption due to cholecystokinin deficiency in a patient with autoimmune polyglandular syndrome type I / W. Creutzfeldt // N. Engl. J. Med. - 2001 Jul. -Vol. 345, N 1. - P. 64-65.
35. Feed intolerance in critical illness is associated with increased basal and nutrient-stimulated plasma cholecystokinin concentrations / N. Q. Nguyen // Crit. Care Med. - 2007 Jan. - Vol. 35, N 1. - P. 82-88.
36. Plasma cholecystokinin concentrations are elevated in acute upper gastrointestinal infections /
37. Correlation of gut hormones with irritable bowel syndrome / H. Zhang // Digestion. - 2008. -Vol. 78, N 2/3. - P. 72-76.
38. Comparison of gallbladder function obtained with regular CCK-8 and pharmacy-compounded CCK-8 / S. Krishnamurthy // J. Nucl. Med. - 2003 Apr. - Vol. 44, N 4. - P. 499-504.
39. Битти, А. Д. Диагностические тесты в гастроэнтерологии / А. Д. Битти. - М. : Медицина,
40. A requiem for the cholecystokinin provocation test? / A. Smythe / Gut. - 1998 Oct. - Vol. 43, N 4. - P. 571-574.
41. Functional Gallbladder and Sphincter of Oddi Disorders / J. Bechar // Gastroenterology. -2006 Apr. - Vol. 130, N 5. - P. 1498-1509.
42. Correlation Between Gallbladder Size and Release of Cholecystokinin After Oral Magnesium Sulfate in Man / K. Inoue // Ann Surg. - 1983 Apr. - Vol. 197, N 4. - P. 412-415.
43. Пиманов, С. И. Римский III Консенсус: избранные разделы и комментарии: пособие для врачей / С. И. Пиманов, Н. Н. Силивончик. - Витебск, 2006. - 152 с.
44. Variability of gallbladder emptying after oral stimulation / P. Schiedermaier // Scand. J. Gastroenterol. - 1997 Jul. - Vol. 32, N 7. - P. 719724.
45. Duncan, C. B. Evidence-based current surgical practice: calculous gallbladder disease / C. B. Duncan, T. S. Riall // J. Gastrointest. Surg. - 2012 Nov. - Vol. 16, N 11. - P. 2011-2025.
46. Sincalide-stimulated cholescintigraphy: a
multicenter investigation to determine optimal infusion methodology and gallbladder ejection fraction normal values / H. A. Ziessman // J. Nucl. Med. - 2010 Feb. - Vol. 51, N 2. - P. 277281.
47. Laparoscopic cholecystectomy for biliary dyskinesia: Which patients have long term benefit? / C. A. Wybourn // Surgery. - 2013 Oct. -Vol. 154, N 4. - C. 761-767.
48. The cholecystokin provocation HIDA test: recreation of symptoms is superior to ejection fraction in predicting medium-term outcomes / G. Morris-Stiff // J. Gastrointest. Surg. - 2011 Feb. - Vol. 15, N 2. - P. 345-349.
49. Hyperkinetic gallbladder: an indication for
cholecystectomy? / E. B. Lindholm // Am. Surg. - 2013 Sep. - Vol. 79, N 9. - P. 882-884.
50. CCK-1 receptor blockade for treatment of biliary colic: a pilot study / A. Malesci // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003 Aug. - Vol. 18, N 3. - P. 333-337.
Поступила 27.08.2014г. Принята в печать 07.10.2014 г.
Немцов Л.М. - д.м.н., доцент, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет».
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 210027, г. Витебск, пр-т Черняховского, д.20, корп. 4,
кв.51. E-mail: [email protected] - Немцов Леонид Михайлович. 20
Желчь в организме человека выполняет ряд важных функций: эмульгирует жиры, превращая жирные кислоты в водорастворимые; способствует всасыванию тригилцеридов; активирует расщепление жиров; стимулирует двигательную активность тонкой кишки; нейтрализует желудочный секрет в двенадцатиперстной кишке; угнетает патогенные микроорганизмы в кишечнике; стимулирует обновление слизистой кишечника; усиливает расщепление и всасывание белков и углеводов; стимулирует желчеобразование и желчевыделение. Избыток желчных кислот усиливает двигательную активность кишечника и приводит к поносу, а недостаток желчных кислот ведет к запорам, аутоинтоксикации, ухудшению всасывания жирорастворимых витаминов.
Нарушение образования и выделения желчи встречается при различных печеночных заболеваниях (гепатит, цирроз, рак печени), желчного пузыря (холецистит, желчнокаменная болезнь) и желчевыводящих путей (холангит).
Клиническим проявлением желчного застоя является желтуха (пожелтение белков глаз, уздечки языка, кожи), потемнение мочи и осветление кала.
Желчегонные средства
Желчегонные препараты принято делить на средства, усиливающие образование желчи и препараты, стимулирующие выделение желчного пузыря в кишечник. Соответственно, холеретики и холекинетики.
1) Холеретики.
Препараты, содержащие желчь и желчные кислоты. Механизм их действия связан с рефлексами со слизистой кишечника и влиянием этих препаратов на выделение желчи печенью. Препараты увеличивают разницу осмотического давления между желчью и кровью, увеличивая фильтрацию в желчные канальцы воды и солей, усиливают ток желчи по желчным путям, снижают выпадение в осадок желчи холестерина, предупреждая образование камней. Эти средства усиливают двигательную активность кишечника. Препараты могут использоваться для заместительной терапии при внутреннем недостатке желчных кислот. Препараты этой группы: аллохол, холензим, лиобил, вигератин, дигидрохолевая кислота – хологон, натриевая соль дегидрохолевой кислоты – дехолин.
Растительные препараты:
кукурузные рыльца, флакумин, берберин, конвафлавин. Действие растительных препаратов связано с действием эфирных масел, смол, флавонов, фитонцидов. Препараты этой группы увеличивают секрецию желчи, повышают содержание в ней холатов, снижают вязкость желчи.
Синтетические препараты:
гидроксиметилникотинамид (никодин), осалмид (оксафенамид), циквалон, гимекромон (одестон, холонертон, холестил. Синтетические препараты оказывают выраженное холеретическое действие, не изменяя выделение в желчь холатов, фосфолипидов. После всасывания в кровь, синтетические препараты секретируются в желчь и образуют органические анионы. Высокие концентарции анионов образуют разницу осмотического давления между желчью и кровью, обеспечивая фильтрацию в желчные капилляры воды и солей.
2) Холекинетики
делятся на собственно повышающие тонус желчного пузыря и способствующие выделению желчи (сульфат магния, холецистокинин, питуитрин, холеретин, сорбитол, маннитол, ксилит) и снижающие тонус желчевыводящих путей и сфинктера Одди (холеспазмалитики): но-шпа, дротаверина гидрохлорид, олиметин, атропин, платифиллин, мебеверин (дюспаталин), эуфиллин.
Действие холекинетиков связано с раздражением рецепторов слизистой оболочки кишечника, что приводит к рефлекторному увеличению выделения собственного холецистокинина (полипептида, вырабатываемое в 12-перстной кишке). Холецистокинин стимулирует сокращения желчного пузыря и расслабляет сфинктер Одди. В результате этого увеличивается выброс желчи в 12-перстную кишку и устраняется ее застой.
На сегодняшний день растительные препараты используются значительно реже, чем прежде. Из холеретиков на первое место вышли препараты дегидрохолевой кислоты.
Самолечение при нарушениях желчеобразования и желчевыделения нежелательно и опасно, так как застой желчи может быть вызван различными причинами. Тактика назначения холеретиков или холекинетиков должна определяться специалистом, так как самостоятельное назначение препаратов, увеличивающих секрецию желчи противопоказано при ряде заболеваний (например, при желчнокаменной болезни).
д.м.н., проф. Лобанова Е.Г., к.м.н. Чекалина Н.Д.
Желчегонные средства — лекарственные средства, усиливающие желчеобразование или способствующие выделению желчи в двенадцатиперстную кишку.
Желчь (bilis — лат., fel — англ.) — секрет, вырабатываемый гепатоцитами. Продукция желчи происходит в организме непрерывно. Желчь, вырабатываемая в печени, выделяется во внепеченочные желчные протоки, которые собирают ее в общий желчный проток. Избыток желчи накапливается в желчном пузыре, где она концентрируется в 4-10 раз в результате всасывания воды слизистой оболочкой желчного пузыря. В процессе пищеварения желчь из желчного пузыря выделяется в двенадцатиперстную кишку, где включается в процессы переваривания и всасывания липидов. Поступление желчи в кишечник регулируется с помощью нервно-рефлекторных механизмов. Из гуморальных факторов в процессе желчеотделения наибольшее значение имеет холецистокинин (панкреозимин), который вырабатывается слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки при поступлении в нее желудочного содержимого и стимулирует сокращение и опорожнение желчного пузыря. По мере продвижения по кишечнику основная часть желчи всасывается через его стенки вместе с питательными веществами, остальная (около трети) — удаляется с фекалиями.
Основными компонентами желчи являются желчные кислоты (ЖК) — 67%, около 50% — первичные ЖК: холевая, хенодеоксихолевая (1:1), остальные 50% — вторичные и третичные ЖК: деоксихолевая, литохолевая, урсодеоксихолевая, сульфолитохолевая. В состав желчи также входят фосфолипиды (22%), белки (иммуноглобулины — 4,5%), холестерин (4%), билирубин (0,3%).
По химической структуре ЖК являются производными холановой кислоты и представляют собой основной конечный продукт обмена холестерина. Бóльшая часть ЖК конъюгирована с глицином и таурином, что делает их устойчивыми при низких значениях pH. Желчные кислоты облегчают эмульгирование и всасывание жиров, ингибируют синтез холестерина по механизму обратной связи, от их присутствия зависит всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E, K). Кроме того, желчные кислоты повышают активность панкреатических ферментов.
Нарушения образования или оттока желчи в двенадцатиперстную кишку могут быть разной природы: заболевания печени, дискинезия желчевыводящих путей, повышение литогенности желчи и пр. При выборе рационального желчегонного средства необходимо учитывать фармакодинамику желчегонных препаратов.
В зависимости от ведущего механизма действия желчегонные средства делят на две подгруппы: средства, усиливающие образование желчи и желчных кислот (Choleretica, Cholesecretiса ), и средства, способствующие ее выделению из желчного пузыря в двенадцатиперстную кишку (Cholagoga, или Cholekinetica ). Это деление является достаточно условным, т.к. большинство желчегонных средств одновременно и усиливает секрецию желчи, и облегчает ее поступление в кишечник.
Механизм действия холеретиков обусловлен рефлексами со слизистой оболочки кишечника (особенно при применении препаратов, содержащих желчь, желчные кислоты, эфирные масла), а также их влиянием на экзосекрецию печени. Они увеличивают количество секретируемой желчи и содержание в ней холатов, повышают осмотический градиент между желчью и кровью, что усиливает фильтрацию в желчные капилляры воды и электролитов, ускоряют ток желчи по желчным путям, снижают возможность выпадения в осадок холестерина, то есть предупреждают образование желчных камней, усиливают переваривающую и двигательную активность тонкого кишечника.
Препараты, способствующие выделению желчи, могут действовать, стимулируя сокращения желчного пузыря (холекинетики), либо расслабляя мускулатуру желчных путей и сфинктера Одди (холеспазмолитики).
Клиническая классификация желчегонных средств (см. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К., 1997)
[* - помечены ЛС или ДВ, препараты которых не имеют в настоящий момент действующей регистрации в РФ].
I. Препараты, стимулирующие желчеобразование — холеретики
А. Увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики):
1) препараты, содержащие желчные кислоты: Аллохол, Холензим, Вигератин, дегидрохолевая кислота (Хологон*) и натриевая соль дегидрохолевой кислоты (Дехолин*), Лиобил* и др.;
2) синтетические препараты: гидроксиметилникотинамид (Никодин), осалмид (Оксафенамид), цикловалон (Циквалон), гимекромон (Одестон, Холонертон*, Холестил*);
3) препараты растительного происхождения: цветки бессмертника песчаного, кукурузные рыльца, пижма обыкновенная (Танацехол), плоды шиповника (Холосас), Берберина бисульфат, почки березы, цветки василька синего, трава душицы, масло аирное, масло терпентинное, масло мяты перечной, листья скумпии (Флакумин), трава ландыша дальневосточного (Конвафлавин), корень куркумы (Фебихол*), крушина и др.
Б. Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики): минеральные воды, салицилат натрия, препараты валерианы.
II. Препараты, стимулирующие желчевыделение
А. Холекинетики — повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей: холецистокинин*, магния сульфат, питуитрин*, холеритин*, препараты барбариса, сорбитол, маннитол, ксилит.
Б. Холеспазмолитики — вызывают расслабление желчных путей: атропин, платифиллин, метоциния йодид (Метацин), экстракт белладонны, папаверин, дротаверин (Но-шпа), мебеверин (Дюспаталин), аминофиллин (Эуфиллин), Олиметин.
Препараты, содержащие желчные кислоты и желчь — это ЛС, содержащие либо сами желчные кислоты, либо комбинированные ЛС, в состав которых, кроме лиофилизированной желчи животных, могут входить эстракты лекарственных растений, экстракт ткани печени, тканей поджелудочной железы и слизистых оболочек тонкого кишечника крупного рогатого скота, уголь активированный.
Желчные кислоты, всасываясь в кровь, стимулируют желчеобразовательную функцию гепатоцитов, невсосавшаяся часть выполняет заместительную функцию. В этой группе препараты, являющиеся желчными кислотами, в большей мере увеличивают объем желчи, а препараты, содержащие желчь животных, в большей мере повышают содержание холатов (солей желчных кислот).
Синтетические холеретики обладают выраженным холеретическим действием, однако не изменяют существенным образом экскрецию в желчь холатов, фосфолипидов. После поступления из крови в гепатоциты эти ЛС секретируются в желчь и диссоциируют, образуя органические анионы. Высокая концентрация анионов создает осмотический градиент между желчью и кровью и обусловливает осмотическую фильтрацию воды и электролитов в желчные капилляры. Кроме желчегонного, синтетические холеретики имеют ряд других эффектов: спазмолитическое действие (оксафенамид, гимекромон), гиполипидемическое (оксафенамид), антибактериальное (гидроксиметилникотинамид), противовоспалительное (цикловалон), а также подавляют процессы гниения и брожения в кишечнике (особенно гидроксиметилникотинамид).
Эффект препаратов растительного происхождения связан с влиянием комплекса компонентов, входящих в их состав, в т.ч. таких, как эфирные масла, смолы, флавоны, фитостерины, фитонциды, некоторые витамины и другие вещества. Препараты этой группы повышают функциональную способность печени, увеличивают секрецию желчи, увеличивают содержание в желчи холатов (например бессмертник, шиповник, Холагол), уменьшают вязкость желчи. Наряду с усилением секреции желчи, большинство фитопрепаратов этой группы повышают тонус желчного пузыря с одновременным расслаблением гладкой мускулатуры желчных путей и сфинктеров Одди и Люткенса. Желчегонные фитопрепараты обладают также существенным влиянием на другие функции организма — нормализуют и стимулируют секрецию желез желудка, поджелудочной железы, повышают ферментативную активность желудочного сока, усиливают перистальтику кишечника при его атонии. Они оказывают также противомикробное (например бессмертник, пижма, мята), противовоспалительное (Олиметин, Холагол, шиповник), диуретическое, противомикробное действие.
В качестве лекарственных препаратов из растений, кроме экстрактов и настоек, готовят настои и отвары из сборов трав. Обычно принимают фитопрепараты за 30 мин до еды, 3 раза в сутки.
Гидрохолеретики. К этой группе относят минеральные воды — «Ессентуки» №17 (сильно минерализованная) и №4 (слабо минерализованная), «Джермук», «Ижевская», «Нафтуся», «Смирновская», «Славяновская» и др.
Минеральные воды увеличивают количество секретируемой желчи, делают ее менее вязкой. Механизм действия желчегонных средств этой группы обусловлен тем, что, всасываясь в ЖКТ, они выделяются гепатоцитами в первичную желчь, создавая повышенное осмотическое давление в желчных капиллярах и способствуя увеличению водной фазы. Кроме того, понижается обратное всасывание воды и электролитов в желчном пузыре и желчевыводящих путях, что значительно снижает вязкость желчи.
Эффект минеральных вод зависит от содержания анионов сульфата (SO 4 2-), связанных с катионами магния (Mg 2+) и натрия (Na +), имеющими желчегонное действие. Минеральные соли способствуют также повышению коллоидной устойчивости желчи и ее текучести. Например, ионы Ca 2+ , образуя комплекс с желчными кислотами, понижают вероятность возникновения труднорастворимого осадка.
Минеральные воды обычно употребляют в теплом виде за 20-30 мин до еды.
К гидрохолеретикам относят также салицилаты (натрия салицилат) и препараты валерианы.
К холекинетикам относят средства, которые повышают тонус и двигательную функцию желчного пузыря, снижают тонус общего желчного протока.
Холекинетическое действие связано с раздражением рецепторов слизистой оболочки кишечника. Это приводит к рефлекторному повышению выделения эндогенного холецистокинина. Холецистокинин — полипептид, вырабатывающийся клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Основные физиологические функции холецистокинина — стимулирование сокращения желчного пузыря и секреции пищеварительных ферментов поджелудочной железой. Холецистокинин попадает в кровь, захватывается печеночными клетками и секретируется в желчные капилляры, оказывая при этом непосредственное активирующее влияние на гладкую мускулатуру желчного пузыря и расслабляя сфинктер Одди. В результате происходит поступление желчи в двенадцатиперстную кишку и устраняется ее застой.
Желчегонное действие оказывает магния сульфат при пероральном приеме. Раствор магния сульфата (20-25%) назначают внутрь натощак, а также вводят через зонд (при дуоденальном зондировании). Кроме того, магния сульфат оказывает и холеспазмолитическое действие.
Многоатомные спирты (сорбитол, маннитол, ксилит) оказывают как холекинетическое, так и холеретическое действие. Они благоприятно влияют на функцию печени, способствуют нормализации углеводного, липидного и других видов обмена, стимулируют выделение желчи, вызывают высвобождение холецистокинина, расслабляют сфинктер Одди. Применяются многоатомные спирты при проведении дуоденального зондирования.
Холекинетическим действием обладают также оливковое и подсолнечное масло, растения, содержащие горечи (в т.ч. одуванчик, тысячелистник, полынь и др.), эфирные масла (можжевельник, тмин, кориандр и др.), экстракт и сок плодов клюквы, брусники и др.
К холеспазмолитикам относятся ЛС с различным механизмом действия. Основной эффект при их применении — ослабление спастических явлений в желчевыводящих путях. м-Холинолитики (атропин, платифиллин), блокируя м-холинорецепторы, оказывают неселективное спазмолитическое действие в отношении различных отделов ЖКТ, в т.ч. в отношении желчевыводящих путей.
Папаверин, дротаверин, аминофиллин — оказывают непосредственное (миотропное) действие на тонус гладкой мускулатуры.
Холеспазмолитическим действием обладают также другие ЛС. Однако они редко применяются в качестве желчегонных средств. Так, нитраты расслабляют сфинктер Одди, нижний пищеводный сфинктер, снижают тонус желчевыводящих путей и пищевода. Для продолжительной терапии нитраты непригодны, т.к. имеют выраженные системные побочные эффекты. Глюкагон может временно снижать тонус сфинктера Одди. Но и нитраты, и глюкагон имеют кратковременный эффект.
Показаниями к назначению холеретиков являются хронические воспалительные заболевания печени и желчевыводящих путей, в т.ч. хронический холецистит и холангит, применяют их при дискинезии желчевыводящих путей, при лечении запоров. При необходимости холеретики комбинируют с антибиотиками, анальгетиками и спазмолитиками, со слабительными средствами.
В отличие от других желчегонных ЛС, препараты, содержащие желчные кислоты и желчь, являются средствами заместительной терапии при эндогенной недостаточности желчных кислот.
Холекинетики вызывают повышение тонуса желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди, поэтому их назначают в основном при гипотонической форме дискинезии желчевыводящих путей. Показаниями к их применению являются атония желчного пузыря с застоем желчи при дискинезии, хроническом холецистите, хроническом гепатите, при анацидных и сильных гипоацидных состояниях. Их используют также при проведении дуоденального зондирования.
Холеспазмолитики назначают при гиперкинетической форме дискинезии желчевыводящих путей и при желчно-каменной болезни. Их применяют для купирования болевого синдрома умеренной интенсивности, часто сопровождающего патологию желчевыводящих путей.
Холеретики противопоказаны при острых гепатите, холангите, холецистите, панкреатите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, при желчно-каменной болезни с закупоркой выводящих протоков, при обтурационной желтухе, а также при дистрофических поражениях паренхимы печени.
Холекинетики противопоказаны при острых заболеваниях печени, при наличии камней в желчном пузыре, при обострении гиперацидного гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения препаратов, используемых при нарушении желчеотделения:
Лабораторные: определение желчных кислот в крови и пузырной желчи (при патологии количество ЖК в крови увеличивается, а в желчи — снижается, изменяется соотношение между тремя их основными формами — холевой, хенодеоксихолевой, деоксихолевой — и глициновыми и тауриновыми конъюгатами), анализ крови (повышение ЖК в крови приводит к гемолизу, лейкопении, нарушает процессы свертывания крови), определение в крови непрямого и прямого билирубина, АЛТ, АСТ, желчных пигментов и др.
Параклинические, в т.ч. дуоденальное зондирование, контрастная холецистография, УЗИ.
Клинические: высокие концентрации холатов в крови вызывают брадикардию, артериальную гипертензию, кожный зуд, желтуху; появляются симптомы невроза; боль в правом подреберье или эпигастрии, увеличение размеров печени.
К препаратам, применяемым при повышенной литогенности желчи (при отсутствии конкрементов), относят Аллохол, Холензим, гидроксиметилникотинамид (Никодин), сорбитол, Олиметин. Средства этой группы имеют разные механизмы действия, поскольку литогенность желчи зависит от многих факторов.
Холелитолитические средства . Ряд производных деоксихолевой кислоты, в частности урсодеоксихолевая, изомерная хенодеоксихолевая, способны не только препятствовать образованию в желчном пузыре холестериновых камней, но и растворять имеющиеся.
Холестерин, составляющий основу большинства желчных камней, в норме находится в растворенном состоянии в центре мицелл, наружный слой которых формируют желчные кислоты (холевая, деоксихолевая, хенодеоксихолевая). Фосфолипиды, концентрирующиеся в центре мицеллы, повышают ее способность препятствовать кристаллизации холестерина. Уменьшение содержания в желчи желчных кислот или дисбаланс между концентрацией фосфолипидов и холестерина и перенасыщение желчи холестерином могут привести к тому, что желчь становится литогенной, т.е. способной к образованию холестериновых камней. Изменение физико-химических свойств желчи приводит к преципитации кристаллов холестерина, которые затем формируют ядро с образованием холестериновых желчных камней.
Как урсодеоксихолевая, так и хенодеоксихолевая кислоты изменяют соотношение желчных кислот, уменьшают секрецию липидов в желчь и понижают содержание в желчи холестерина, уменьшают холато-холестериновый индекс (соотношение между содержанием в желчи кислот и холестерина), снижая тем самым литогенность желчи. Их назначают в качестве холелитолитических средств при наличии холестериновых камней малого размера как дополнение к хирургическому или ударно-волновому способам лечения холелитиаза.
Литература
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей.- 2-е изд., испр. и доп.- М.: Универсум Паблишинг, 1997.- С. 423-427.
Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Левина Е.Е. Болезни желчевыводящей системы у детей.- М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ и СР РФ, 2006.- 60 с.
Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой/ Под ред. В.М. Виноградова.- 4-е изд, испр.- СПб.: СпецЛит, 2006.- С. 637-641.
Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. USP DI, рус. изд.- Вып. 4.- М.: РЦ Фармединфо, 1998.- С. 90-91.
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общ. ред. А.Г. Гилмана, ред. Дж. Хардман и Л. Лимберд. Пер. с англ.- М.: Практика, 2006.- С. 810-811.
Маев И.В., Самсонов А.А., Салова Л.М., Шах Ю.С., Ульянкина Е.В. Диагностика и лечение заболеваний желчевыводящих путей: Учебное пособие.- М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.- 96 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.- Т.1 .- С. 501-505, 509-510.
Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант, 2001.- С. 242-249.
Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей/ В.Т. Ивашкин, Т.Л.Лапина, Е.К. Баранская и др.; под общ. ред. В.Т. Ивашкина.- М.: Литтерра, 2003.- С. 77-81. (Рациональная фармакотерапия: Сер. Руководство для практикующих врачей; Т. 4)
Регистр лекарственных средств России Пациент/ Под ред. Г.Л. Вышковского.- М.: РЛС-2006, 2005.- С. 141-143.
Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 7-е изд., перераб. и доп.- М.: Гэотар-Медицина, 2003.- С. 371-372.
В желудочно-кишечном тракте выделяется много веществ, принимающих участие в пищеварении. Часть из них переносится кровью к тканям-мишеням и поэтому может рассматриваться как гормоны.
Гормоны, вырабатываемые в желудочно-кишечном тракте, представляют собою пептиды; многие из них существуют в нескольких молекулярных формах. Наиболее изученными являются гастрин, секретин, холецистокинин (панкреозимин). В желудочно-кишечном тракте вырабатывается также глюкагон (энтероглюкагон),его молекулярная масса в два раза больше, чем у глюкагона, синтезируемого в островках Лангерганса поджелудочной железы.
Кроме того, в эпителии пищеварительного тракта вырабатываются и другие гормоны, которые пока менее изучены.
Многие из этих пептидов обнаружены не только в кишечнике, но и в мозгу; некоторые, например холецистокинин, найдены в коже амфибий. По-видимому, эти вещества могут играть роль гормонов и нейротрансмиттеров, а также влиять иногда паракринным путем.
Молекулы этих пептидов, очевидно, рано возникли в процессе эволюции, они обнаружены у животных разных групп. Так, секретиноподобная активность найдена в экстрактах кишечника у позвоночных всех классов и у некоторых моллюсков.
Гастрин
Гастрин (от греч. gaster - «желудок») - гормон, участвующий в регуляции пищеварения. Он вырабатывается G-клетками, относящимися к диффузной эндокринной системе желудочно-кишечного тракта, которые располагаются в слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки, а также в поджелудочной железе. В организме человека гастрин представлен тремя формами. Условия для выработки гастрина - понижение кислотности желудка, потребление белковой пищи, растяжение стенок желудка. G-клетки также отвечают за активность блуждающего нерва. Действие гастрина направлено на париетальные клетки слизистой оболочки желудка, вырабатывающие соляную кислоту. Кроме того, он влияет на выработку желчи, секрета поджелудочной железы и на моторику желудочно-кишечного тракта, рост эпителия и эндокринных клеток. Нормальным является усиление выработки соляной кислоты при приёме пищи и снижение её уровня по окончании переваривания. Повышение уровня соляной кислоты по механизму обратной связи уменьшает выработку гастрина.
Синдром Золлингера-Эллисона развивается при усиленной выработке гастрина. Причиной этого является гастринома - опухоль, чаще злокачественная, продуцирующая гастрин, при этом секреция не угнетается повышением кислотности желудка. Опухоль может быть расположена в пределах желудочно-кишечного тракта (в поджелудочной железе, двенадцатиперстной кишке, желудке) или вне его (в сальнике, яичниках). Клиническая картина синдрома Золлингера-Эллисона включает в себя устойчивые к обычной терапии язвы желудочно-кишечного тракта, нарушение функционирования кишечника (диарею). Гастринома часто встречается при синдроме Вермера (МЭН-1) - наследственном заболевании, при котором опухолевая трансформация затрагивает паращитовидные железы, гипофиз и поджелудочную железу.
К тому же секреция гастрина значительно увеличивается при пернициозной анемии - болезни Аддисона-Бирмера, - когда нарушается синтез внутреннего фактора Касла, ответственного за всасывание витамина В12, и разрушаются париетальные клетки стенки желудка. Помимо фактора Касла, эти клетки секретируют соляную кислоту. Клиническая картина заболевания определяется атрофическим гастритом и дефицитом витамина В12 (анемия, нарушение регенерации эпителия, кишечные нарушения, неврологические симптомы).
Другие заболевания желудочно-кишечного тракта также увеличивают выработку гастрина, но в меньшей степени, чем вышеописанные состояния.
Секретин
Это гормон, вырабатываемый слизистой оболочкой верхнего отдела тонкого кишечника и участвующее в регуляции секреторной деятельности поджелудочной железы. Открыт в 1902 английскими физиологами У. Бейлиссом и Э. Старлингом (Старлинг на основе изучения С. в 1905 ввёл в науку само понятие гормона). По химической природе секретин -- это пептид, построенный из 27 аминокислотных остатков, из которых 14 имеют такую же последовательность, как и в глюкагоне. Секретин получен в чистом виде из слизистой оболочки кишечника свиньи. Выделяется в основном под влиянием соляной кислоты желудочного сока, попадающего в двенадцатиперстную кишку с пищевой кашицей -- химусом (выделение секретина можно вызвать экспериментально, вводя в тонкую кишку разбавленную кислоту). Всасываясь в кровь, он достигает поджелудочной железы, в которой усиливает секрецию воды и электролитов, преимущественно бикарбоната. Увеличивая объём выделяемого поджелудочной железой сока, секретин не влияет на образование железой ферментов. Эту функцию выполняет другое вещество, вырабатываемое в слизистой оболочке кишечника, -- панкреозимин. Биологическое определение секретина основано на его способности (при внутривенном введении животным) увеличивать количество щёлочи в соке поджелудочной железы. В настоящее время осуществляется химический синтез этого гормона.
Холецистокинин.
Холецистокинимн (ранее также имел название панкреозимин) -- нейропептидный гормон, вырабатываемый клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимальным отделом тощей кишки. Кроме того, он обнаружен в панкреатических островках и различных кишечных нейронах. Стимуляторами секреции холецистокинина являются поступающие в тонкую кишку из желудка в составе химуса белки, жиры, особенно с наличием жирных кислот с длинной цепью (жареные продукты), составные компоненты желчегонных трав (алкалоиды, протопин, сангвинарин, эфирные масла и др.), кислоты (но не углеводы). Также стимулятором выделения холецистокинина является гастрин-рилизинг пептид.
Холецистокинин стимулирует расслабление сфинктера Одди; увеличивает ток печёночной желчи; повышает панкреатическую секрецию; снижает давление в билиарной системе: вызывает сокращение привратника желудка, что тормозит перемещение переваренной пищи в двенадцатиперстную кишку. Холецистокинин является блокатором секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка
Глюкагон.
Глюкагон, гормон животных и человека, вырабатываемый поджелудочной железой. Стимулирует расщепление в печени запасного углевода - гликогена и тем самым повышает содержание глюкозы в крови
Люди, которые озабочены проблемой лишнего веса, безусловно, знакомы с гормоном голода – грелином и гормоном насыщения – лептином. Правильно реагируя на сигналы, которые посылает один и другой гормон, можно быстро привести фигуру в порядок и поспособствовать укреплению здоровья. Однако далеко не всегда знания о действии этих гормонов помогают похудеть. Возможно все дело в том, что изменения в питании не учитывают действия еще одного вещества, вырабатываемого двенадцатиперстной кишкой, а именно гормона холецистокинина. Этот пептидный гормон, имеющий в медицинских кругах аббревиатуру ССК, играет важнейшую роль в пищеварительной системе человека и может оказать существенное влияние на процесс похудения. Пора познакомится с ним поближе.
Роль холецистокинина в организме
Гормон холецистокинин присутствует в пищеварительной системе, а также в человеческом мозге. Главной его функцией считается стимуляция работы поджелудочной железы для активной выработки пищеварительных ферментов и стимуляция сократительной деятельности желчного пузыря для поддержания желчевыделительной функции. К тому же холецистокинин стимулирует блуждающий нерв, а значит, подавляет психическое напряжение и нервные расстройства, обеспечивает спокойствие и нормализует сон.
Исходя из вышеописанного, можно сделать вывод, что недостаток этого пептидного гормона приводит к нарушениям в работе пищеварения, а также негативно отражается на психическом состоянии. Однако исследования ученых выявили еще одно важное обстоятельство. Оказывается, холецистокинин отвечает за чувство насыщения ничуть не меньше, чем гормон лептин! По словам исследователей, именно холецистокинин первым информирует мозг о наполнении желудка, сообщая о том, что пора прекратить прием пищи. Данная функция как раз и осуществляется через блуждающий нерв.
Что интересно, сам холецистокинин вырабатывается при попадании в тонкую кишку жиров. Получается, что для своевременного получения сигнала о насыщении человек просто обязан употреблять жирную пищу!
Холецистокинин и психика
Оказывается, малоизвестный большинству обывателей гормон ССК не один десяток лет исследуется учеными. В частности исследования 1989 года показали, что повышенная выработка холецистокинина связана с приступами беспричинной паники. По этой причине врачи рекомендуют воздерживаться от обилия жирной пищи, ведь в долгосрочной перспективе такое питание делает человека более раздражительным, тревожным и даже трусливым. Таким образом, ученые пришли к выводу, что чем жирнее пищу употребляет человек, тем сильнее стресс, который он переживает. В то же время известно, что сильные переживания вызывают желание употреблять пищу, богатую жирами, причем в больших количествах. Получается замкнутый круг.
Если пытаться разорвать этот круг, исключив из рациона жиры, бороться со стрессом становится намного труднее. Именно этот фактор для многих людей и является непреодолимой преградой в борьбе с лишним весом.
Холецистокинин провоцирует и избавляет от зависимостей
Как уже упоминалось выше, гормон ССК – это своеобразный антидепрессант, колебания которого непременно сказываются на психическом самочувствии человека. Исследования голландских ученых показали, что дефицит гормона холецистокинина приводит к появлению у человека различных зависимостей, к примеру, зависимости от алкоголя или наркотиков. Напротив, нормализация синтеза этого гормона стабилизирует нейрохимические процессы в мозге, помогая бороться с абстинентным синдромом. Недаром же это вещество используется в препаратах для лечения от наркозависимости.
Как поддерживать уровень холецистокинина
Как можно заметить, для организма человека очень важно, чтобы рассматриваемый гормон вырабатывался в норме. Предупреждая избыток и недостаток этого гормона можно без особых усилий поддерживать работу пищеварения и здоровье психики, крепко спать и с легкостью избегать различных зависимостей, в том числе зависимости от еды. То есть, зная как поддержать уровень этого гормона в норме можно чувствовать себя здоровым и планомерно худеть!
Тут следует вспомнить, что холецистокинин вырабатывается при попадании в организм жиров. Но ведь в понимании многих обывателей именно жирная пища является главной причиной лишнего веса. К тому же злоупотребление жирами грозит нервными расстройствами и стрессовыми состояниями. Не противоречим ли мы сами себе?
Оказывается, нет! Эти вещи вполне гармонично можно сочетать. Главное выполнять ниже перечисленные рекомендации:
1. Отдавайте предпочтение Омега-3 жирным кислотам
Многие уже знают, что не все жиры одинаково полезны. Есть легкоусвояемые жиры, которые провоцируют ожирение и «забивают» сосуды, создавая немало других проблем со здоровьем. Как правило, это животные жиры, содержащиеся в мясных и рыбных продуктах, а также создаваемые искусственным путем транс-жиры, используемые для приготовления фаст-фуда и многих кондитерских изделий. В то же время существуют незаменимые жирные кислоты Омега-3, так называемые «полезные» жиры, которые жизненно необходимы организму для поддержания полноценной работы системы пищеварения. На них-то и следует сделать акцент в своем питании.
Таким образом, чтобы поддерживать уровень холецистокинина в организме и при этом не провоцировать стресс, следует получать жиры из продуктов, богатых Омега-3 жирными кислотами. А это морская рыба (тунец и палтус, лосось и сельдь), рыбий жир, морепродукты (креветки и крабы, кальмары и мидии), а также яйца и грецкие орехи, пророщенная пшеница и конопляное семя, оливковое и рапсовое масла.
2. Совсем отказываться от жиров нельзя
Что же касается «вредных» жиров, которые наносят немало вреда организму, то их количество стоит свести к минимуму. Причем от фаст-фуда и продуктов, содержащих транс-жиры, следует отказаться полностью, а мясо и рыбу, содержащую животные жиры, употреблять небольшими порциями и не чаще 2 раз в неделю. Совсем отказываться от этих веществ нельзя, так как, по мнению гарвардских ученых, полное исключение легкоусвояемых жиров только мешает худеть.
3. Регулируйте свое настроение
Зная, как действует холецистокинин на нервную систему, вы можете регулировать собственное настроение посредством употребления жиров. К примеру, лица, подверженные приступам паники или склонные к тревожности могут временно отказаться от употребления жиров, если причиной их нервного состояния стал высокий уровень гормона ССК.
4. Не забывайте об овощах и зелени
Растительные продукты, богатые пищевыми волокнами, известны своей способностью подавлять аппетит. К примеру, растительные клетки шпината и капусты превосходно подавляют чувство голода и позволяют долгое время чувствовать насыщение. Включив эти продукты в свой рацион, вы будете избавлены от мучительного чувства голода, что станет еще одним естественным помощником в похудении. Здоровья вам и красивой фигуры!
