Генно – инженерные биологические препараты (гибп). Генно-инженерная биологическая терапия – новая эра в ревматологии Биологическая терапия в ревматологии

Для цитирования: Белов Б.С., Насонов Е.Л. Генно–инженерные биологические препараты и инфекции у больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы // РМЖ. 2009. №21. С. 1418

В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза ревматических заболеваний (РЗ). По мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации.

На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе нарастания риска инфекций, обусловленных применением ГИБП, до конца не раскрыты. Однако восприимчивость больных к определенным типам инфекций может быть объяснена тем, что «мишенями» указанных препаратов являются ключевые компоненты иммунной защиты человека, а именно фактор некроза опухоли-a (ФНО-a ), интерлейкин-1, интерлейкин-6 (ИЛ-6), В- и Т-лимфоциты и др.

Обсуждение вопросов, связанных с ассоциацией «ГИБП-инфекции», необходимо вести с учетом фонового риска развития инфекционных осложнений, обусловленного как наличием аутоиммунного РЗ, так и необходимостью назначения иных широко применяемых антиревматических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием.

О высокой частоте коморбидных инфекций (КИ), осложняющих течение РА, известно в течение последних 45 лет. КИ у больных РА развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2-3-е мес-то по частоте среди причин смерти этих пациентов . По данным российских исследований, в 2002-2005 гг. (т.е. до активного применения ГИБП) частота КИ у стационарного контингента больных составляла 9,7%. При этом частота вторичных инфекций была максимальной среди пациентов с ревматоидным артритом (РА) - 38,1% .

В соответствии с результатами когортного исследования к наиболее частым инфекционным осложнениям РА относятся (в порядке убывания): септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония . По данным этих же авторов, основными предикторами развития КИ при РЗ являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора, увеличение СОЭ, а также лечение глюкокортикоидами . В ходе годового проспективного исследования показано, что применение метотрексата у больных РА вело к достоверному повышению общего числа вторичных КИ по сравнению с контролем (62,5 и 47% соответственно, р<0,05) .

Ингибиторы фактора некроза
опухоли- a

Открытие основных провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли-a (ФНО-a ), привело к созданию группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блокирующих его действие. Применение ингибиторов ФНО-a (иФНО-a ), в первую очередь при РА, имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований была выявлена такая проблема, как увеличение частоты развития и тяжести течения инфекций, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.), а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза (ТВ). Помимо этого регистрировались случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе с летальным исходом. Данные, касающиеся риска развития инфекций, были весьма противоречивыми. Так, в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) указывалось на низкую частоту развития тяжелых инфекций, схожую с таковой для иных БПВП (в частности, метотрексата) или в целом для больных РА (табл. 1). В то же время применение иФНО-α в реальной клинической практике при РА и других РЗ привело к явному нарастанию частоты инфекций, включая тяжелые. В ходе рандомизированного исследования, включавшего 709 пациентов с различными РЗ, британские авторы констатировали, что при активном применении иФНО-α в период с 1997 по 2004 г. частота развития серьезных инфекций, т.е. требовавших госпитализации и парентерального применения антибиотиков, возросла с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто-лет . Еще более впечатляющи данные швейцарских исследователей, согласно которым на фоне терапии инфликсимабом и этанерцептом серьезные инфекции развились в 18,3% случаев. При этом ежегодная частота серьезных инфекций у больных РА при лечении указанными ГИБП увеличилась с 0,008 до 0,181 на 100 пациенто-лет, т.е. в 22 (!) раза .

По данным крупного когортного исследования, включавшего более 5 тыс. больных РА, риск развития верифицированных бактериальных инфекций у пациентов, получавших иФНО-α , по сравнению с таковыми, принимавшими метотрексат, был в 2 раза выше в целом и в 4 раза выше в течение первых 6 мес. терапии .

Повышенная частота развития инфекционных осложнений при лечении иФНО-α подтверждается данными национальных регистров. Так, среди больных РА, включенных в Британский регистр биологических препаратов, частота серьезных инфекционных осложнений в течение первых 90 дней терапии иФНО-α превышала таковую при лечении БПВП как в целом, так и для этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба в отдельности (в 4,6, 4,1, 5,6 и 3,9 раза соответственно) . По данным Германского регистра, частота развития серьезных бактериальных инфекций при лечении РА этанерцептом составила 6,4, инфликсимабом - 6,2, БПВП - 2,3 на 100 пациенто-лет (р=0,016) . Анализ данных Шведского регистра показал, что частота развития серьезных инфекций на фоне стартовой иФНО-α -терапии составила 5,4, а при неэффективности последней и замене одного иФНО-α на другой - 10 на 100 пациенто-лет

Учитывая, что ФНО-α играют ключевую роль в формировании гранулемы посредством индукции апоптоза и в ее сохранении, предполагается, что блокирование этого цитокина ведет к развитию (или обострению уже имеющейся) гранулематозной инфекции. В этом отношении достаточно показательны результаты исследования J. Keane et al., основанного на анализе базы данных AERS (Adverse Effects Report System) Американской комиссии по надзору за пищевыми продуктами и лекарствами (Food&Drug Administration - FDA), куда стекаются все спонтанные сообщения о нежелательных реакциях как от врачей, так и от производителей препаратов. Оказалось, что на фоне активного внедрения инфликсимаба в лечение больных РА частота активной ТВ-инфекции увеличилась в 4 раза . По данным испанского регистра BIOBADASER, частота активного ТВ у больных РА на фоне лечения иФНО-α возрастала в 6,2 раза . В Швеции за период 1999-2001 гг. констатировано 4-кратное увеличение риска развития ТВ . В результате 3-летнего проспективного исследования, выполненного во Франции (RATIO ), выявлено 69 новых случаев ТВ у больных РЗ, получавших иФНО-a . Из них 36 больных получали инфликсимаб, 28 - адалимумаб и 5 - этанерцепт. При анализе методом «случай-кон-троль» оказалось, что применение инфликсимаба или адалимумаба сопровождалось повышением риска ТВ-инфек-ции по сравнению с этанерцептом, в 13,3 и 17,1 раза соответственно. По мнению исследователей, данный факт обусловлен различиями в механизме действия двух видов иФНО-a на мембран-но-связанный ФНО и, следовательно, различным влиянием на эффекторные и регуляторные Т-клетки. Другими факторами риска развития ТВ были возраст, первый год лечения иФНО-a и проживание в эндемичном регионе . Сходные данные представлены в Британском регистре биологических препаратов, где активная ТВ-инфекция диагностирована у 29 больных, получавших иФНО-a . По сравнению с этанерцептом риск развития ТВ возрастал в 2,84 раза для инфликсимаба и в 3,53 - для адалимумаба . Предполагается, что на ранних этапах лечения иФНО-a происходит реактивация латентного ТВ-процесса, а в более поздние сроки - развитие ТВ-инфекции de novo . У таких пациентов могут вознинуть проблемы в ле-че-нии ТВ, обусловленные низкой эффективностью стандартных терапевтических схем .

Вышеизложенное вызвало необходимость разработки рекомендаций по раннему выявлению, диагностике и профилактике ТВ при планировании и проведении иФНО-a - терапии у больных РЗ. В настоящее вре-мя соответствующие рекомендации разработаны и внедрены в клиническую практику в различных странах, в т.ч. в России .

Данные исследований, касающихся применения иФНО-a у больных, инфицированных вирусом гепатита В (HBV) и С (HCV), представляются неоднозначными. В частности, у больных с HBV показана важная роль ФНО-a в клиренсе и, при взаимодействии с интерфероном, подавлении вирусной репликации. Следовательно, ингибиция ФНО-a может привести к снижению элиминации и нарастанию репликации HBV и, таким образом, к рецидиву гепатита. Подтверждением этому служат описания случаев реактивации HBV-инфекции, ведущей к развитию фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии инфликсимабом . В соответствии с опубликованным в 2008 г. консенсусом по применению ГИБП при РЗ назначение иФНО-a не показано больным с верифицированной HBV-инфекцией . Однако ряд авторов полагает, что при наличии четких показаний и отсутствии альтернативы иФНО-a -терапия может быть (с осторожностью!) проведена у HBV-носителей при обязательном профилактическом применении противовирусных препаратов расширенного спектра (ламивудин, энтекавир и др.). Последние назначают за 2-4 недели до начала иФНО-a -терапии и продолжают по меньшей мере 6-12 мес. после ее окончания .

Случаи реактивации HCV при лечении ГИБП на сегодняшний день не описаны. Тем не менее интерес исследователей к этой проблеме по-прежнему велик. Известно, что ФНО-a наряду с другими провоспалительными цитокинами вырабатывается при HCV-инфек-ции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНО-a может индуцировать продукцию трансформирующего фактора роста-b , экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса и долькового некроза у больных с хронической HCV-ин-фек-цией. Более того, высокие уровни ФНО-a оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного HCV при терапии интерфероном . Следо-вательно, блокирование ФНО-a могло бы иметь благоприятные последствия для больных с HCV-инфекцией. Показано, что комбинация этанерцепта со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибавирин) приводила к более благоприятному результату (p=0,04) . Однако длительность терапии в этом исследовании не превышала 3-9 мес. Для окончательной оценки безопасности применения иФНО-a , равно и других ГИБП при РЗ в сочетании с HCV, необходимы крупномасштабные исследования с более длительными сроками лечения и наблюдения.

Таким образом, повышенный риск развития инфекций - это нежелательное явление, специфичное для всей группы иФНО-a . Наличие его в целом не зависит от конкретного механизма блокады ФНО, технологии производства, способа введения и других характеристик препарата. Частота серьезных бактериальных инфекций при лечении иФНО-a возрастает в 2-4 раза, особенно в первые 90 дней лечения, и увеличивается при сочетании с метотрексатом. По данным плацебо-контролируемых исследований, частота инфекций и их структура являются примерно одинаковыми для инфликсимаба, этанерцепта (кроме TB) и адалимумаба.

Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные (т.е. состоящие из человеческого и мышиного белка) моноклональные антитела к CD-20-антигену В-клеток. Основное показание для его назначения - ле-чение среднетяжелого и тяжелого РА, резистентного к иФНО-a . Кроме того, ритуксимаб с успехом применяют и при других РЗ (системная красная волчанка, синдром Шегрена, васкулиты и др.).

По данным РКИ (табл. 2), при лечении ритуксимабом отмечено повышение частоты развития инфекций (в т.ч. серьезных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей), однако достоверных отличий от препаратов сравнения не наблюдалось. В частности, в рамках IIB фазы исследований частота инфекций составила 28% среди больных, получавших терапию метотрексатом, и 35% для каждой из групп ритуксимаба. В ходе исследования REFLEX показатели серьезных инфекций составили 3,7 и 5,2 на 100 пациенто-лет для плацебо и ритуксимаба соответственно . По данным РКИ, в целом частота серьезных инфекций среди больных РА, получавших ритуксимаб, составила 5,0, в группе контроля 3,4, на 100 пациенто-лет . При длительном проспективном наблюдении за обширной когортой больных РА (1053 человека), получавших ≥1 инъекции ритуксимаба, показана сохраняющаяся (но не нарастающая) частота развития инфекций (включая тяжелые) (табл. 3) .

Данные, свидетельствующие о повышении риска развития ТВ или оппортунистических инфекций, вызываемых условно-патогеными возбудителями, у больных, принимавших ритуксимаб по поводу РА, отсутствуют. В то же время имеются описания случаев реактивации HBV-инфекции у больных с лимфомами. Это может накладывать ограничения на применение ритуксимаба при РА в сочетании с упомянутой инфекцией. Заслуживают внимания факты успешного и безопасного применения ритуксимаба у больных с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с HCV . Тем не менее у некоторых из этих пациентов имели место случаи транзиторной HCV-виремии . В соответствии с рекомендациями Французского общества ревматологов, у больных с активными HBV- и HCV-ин-фекциями вопрос о назначении ритуксимаба необходимо решать только после консультации гепатолога .

Таким образом, применение ритуксимаба, как и других иммуномодулирующих препаратов, повышает риск развития инфекций у больных РА. Частота развития серьезных инфекций составляет 5/100 пациен-то-лет и существенно не меняется после повторных инъекций препарата. Несмотря на отсутствие указаний на развитие ТВ в рамках исследований по ритуксимабу, необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство больных, включенных в РКИ, составляли пациенты с предшествующей безуспешной иФНО-a -терапией. Следовательно, всем им уже проводили скрининг на ТВ. По мнению экспертов уже упоминавшегося консенсуса-2008, в настоящее время недостаточно данных для принятия решения о необходимости (или нецелесообразности) скринингового обследования на ТВ пациентов с РА до начала применения ритуксимаба. Поэтому врачу следует сохранять настороженность в отношении возможного развития ТВ на фоне терапии этим препаратом.

Абатацепт

Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из 2 компонентов - внеклеточного домена CTLA4 и фрагмента Fc глобулина IgG1. Связываясь с CD80/86, молекулы CTLA4 конкурентно препятствуют взаимодействию с ними CD28 на поверхности Т-лимфоцитов, тем самым блокируя активацию последних.

В ходе РКИ частота развития инфекций (включая серьезные) при лечении абатацептом была достаточно низкой (табл. 2). Однако в ходе годового исследования AIM серьезные инфекции преобладали в группе пациентов, получавших абатацепт . При оценке безопасности абатацепта в реальной клинической практике (исследование ASSURE ) частота инфекционных осложнений, включая тяжелые инфекции, достоверно не отличалась от контроля (56,0 и 54,1%, 2,9 и 1,9% соответственно) . Продемонстрировано нарастание частоты серьезных инфекций при комбинации абатацепта с другими иФНО-a . В целом при оценке 5 крупных РКИ частота развития серьезных инфекций при лечении абатацептом превышала таковую в контроле (3 и 1,3% соответственно). Наиболее частой локализацией серьезных инфекций были органы дыхания (пневмония, бронхит, синусит), урогенитальный тракт (пиелонефрит), кожа и мягкие ткани, а также пищеварительная система (дивертикулит). Зарегистрировано 6 случаев ТВ, что составило 0,06 на 100 пациенто-лет. Также отмечено нарастание частоты герпес-вирусной инфекции по сравнению с контролем (2 и 1% соответственно). Случаев развития HBV, HCV, ВИЧ- и JC-вирус-ной инфекции не наблюдалось .

Таким образом, лечение абатацептом ассоциируется с умеренным риском развития бактериальных инфекций, возрастающим при одновременном применении абатацепта и иФНО-a .

Тоцилизумаб

Тоцилизумаб - препарат, являющийся рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6), блокирующим оба сигнальных пути ИЛ-6-зависимой клеточной активации.

В настоящее время программа клинических исследований тоцилизумаба включает около 4 тыс. больных РА, что позволяет составить определенное впечатление не только об эффективности, но и о безопасности этого препарата.

Как видно из рисунка 1, частота серьезных инфекций, развивавшихся при лечении тоцилизумабом, была аналогичной таковой у больных, получавших иФНО-a . Также сходной была структура инфекционных осложнений, которые включали пневмонию, флегмону, herpes zoster -инфекцию, бактериальный артрит и реактивацию, латентных инфекций, в т.ч. микобактериальных. В отдельных случаях серьезные инфекции приводили к летальному исходу. Описано 2 случая развития ТВ у больных РА, длительно (1,5 и 2 года) получавших тоцилизумаб , что обусловливает необходимость проведения соответствующего скрининга до начала лечения. Кроме того, по мнению экспертов Японского колледжа ревматологов , в целях минимизации развития оппортунистических инфекций больные с РА перед назначением тоцилизумаба должны соответствовать следующим условиям; а) число лейкоцитов периферической крови ≥4000/мм3, б) число лимфоцитов периферической крови ≥1000/мм3, в) отрицательный сывороточный тест на 1,3-b -D-глюкан (маркер глубоких инвазивных микозов).

При формировании антибактериальной защиты макроорганизма особая роль ИЛ-6 состоит еще и в том, что он, с одной стороны, являясь эндогенным пирогеном, инициирует повышение температуры тела, с другой - стимулирует продукцию белков острой фазы. Вследствие этого при лечении больных РА тоцилизумабом клинические (лихорадка, слабость) и лабораторные (повышение СОЭ и СРБ) симптомы инфекционного процесса могут быть стертыми или отсутствовать. Сле-до-вательно, необходимо сохранять высокую степень настороженности с целью раннего выявления инфекционных осложнений, в т.ч. серьезных. В качестве ка-зуистики приводят описание случая тяжелой пневмонии с минимальными поначалу клиническими проявлениями и развитием шокового состояния в течение 1-х суток от начала терапии тоцилизумабом .

Вакцинация

В настоящее время в арсенале врачей имеется достаточное количество антиинфекционных препаратов. Но только с их помощью решить все проблемы, связанные с инфекциями в ревматологии, как и в других областях медицины, невозможно. Поэтому в ближайшем будущем большое внимание будет уделено созданию, совершенствованию и активному внедрению в клиническую практику различных вакцин.

В соответствии с рекомендациями Центра по контролю за заболеваниями (Center of Disease Control - CDC) и Североамериканского общества по инфекционным болезням от 2009 г., всем взрослым пациентам с иммуносупрессией, обусловленной как самим заболеванием, так и применением иммуномодулирующих препаратов, целесообразно проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции . Данное положение с полным правом можно экстраполировать на большинство больных РЗ, включая и категорию пациентов, рассматриваемую в настоящей статье.

Не могут ли механизмы, которые обусловливают повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям, вызвать ослабленный иммунный ответ на вакцину? Не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы к развитию или обострению уже имеющегося РЗ? Эти два вопроса оставались до последнего времени главными сдерживающими факторами широкого применения вакцинации в ревматологии. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния иммунизации на течение основного РЗ, а также о сохранении или небольшом статистически незначимом уменьшении уровня индуцируемых вакциной противоинфекционных антител, в т.ч. у больных РА, получающих ГИБП.

Данные о влиянии иФНО-a на поствакцинальный иммунный ответ суммированы в таблице 4. В работе Kaine и соавт. после назначения противогриппозной вакцины протективный уровень антител у больных РА, получавших адалимумаб, не отличался от такового в плацебо-контроле (98 и 94,55% соответственно). По данным этих же авторов, протективные уровни антител после введения 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины также были аналогичными в указанных группах (85,9 и 81,7% соответственно). В проспективном когортном исследовании голландских авторов протективный уровень антител в ответ на вакцинацию против гриппа сохранялся у 80% больных, получавших иФНО-a , 82-93% - прочие БПВП и 89-94% - в здоровом контроле. Поствакцинальные титры антипневмококковых антител у больных РА, получавших иФНО-a , не отличались от таковых в контроле и значимо превосходили данные, полученные при лечении метотрексатом .

Таким образом, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции имеет важное значение в курации больных РА, получающих ГИБП, несмотря на то, что в некоторых исследованиях иммунный ответ на указанные вакцины был неполным. Назначение живых вакцин противопоказано. Иммунизацию указанными вакцинами целесообразно проводить не менее чем за 4 недели до начала лечения ГИБП. В целях отработки более четких показаний для вакцинации и оценки влияния на ее результаты различных ГИБП необходимы дальнейшие многоцентровые крупномасштабные исследования.

В заключение считаем целесообразным акцентировать внимание врачей на наиболее важных моментах, связанных с минимизацией влияния инфекции на терапию ГИБП.

На исходном этапе :

.  тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями;

.  исключение больных с клинически значимой инфекцией в активной форме;

.  тщательное обследование с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае ее обнаружения, отсрочка начала терапии ГИБП;

.  крайняя осторожность при решении вопроса о лечении ГИБП у больных с повышенной восприимчиво-стью к инфекциям, с хронической инфекцией или нали-чием в анамнезе рецидивирующих инфекций.

Во время и после лечения :

.  информация больных о возможности ГИБП повышать способность к развитию инфекций;

.  инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышение tº тела, общая слабость, кашель или гриппоподобные симптомы) или признаков, позволяющих заподозрить туберкулез (субфебрилитет, длительно сохраняющийся кашель, снижение массы тела и др.);

.  тщательное наблюдение как минимум в течение 6 мес. после окончания лечения ГИБП (в частности, иФНО-a );

1. Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е. Актуальные вопросы применения ингибиторов фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите // Современная ревматология. – 2008. – №4. – C. 46-51.

2. Белов Б.С. Терапия генно-инженерными препаратами и инфекции у больных ревматоидным артритом: актуальность и перспективы // Научно-практическая ревматология. – 2014. – №3(52). – C. 322-330.

3. Марусенко И.М. Терапия ревматоидного артрита с применением генно-инженерных биологических препаратов в Республике Карелия // Современная ревматология. – 2013. – №4. – C. 97-100.

4. Чичасова Н.В. Инфликсимаб (Ремикейд): возможности в лечении ревматоидного артрита // Современная ревматология. – 2011. – №1. – С. 67-75.

5. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л. Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите // Современная ревматология. – 2010. – №1. – С. 46-58.

6. Внутренние болезни: в 2-х томах: учебник / под ред. Н.А. Мухина, В.С. Моисеева, А.И. Мартынова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 1264 c.

7. Внутренние болезни: учебник / Р.И. Стрюк, И.В. Маев. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 496 с.

8. Насонов E.Л., Чичасова Н.В., Супоницкая Е.В. Глюкокортикоиды при ревматоидном артрите: за и против // Русский медицинский журнал. – 2004. – №6. – C. 408-415.

9. Лучихина Е.Л. Прогнозирование и длительное поддержание низкой активности заболевания на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите // Современная ревматология. – 2014. – №2. – С. 55-59.

10. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Позднякова Е.С. и др. Инфликсимаб в российской клинической практике // Современная ревматология. – 2012. – №3. – С. 37-43.

11. Алексеева Е.И., Алексеева А.М., Базарова Т.М. и др. Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы современной педиатрии. – 2006. – №2(т5). – С. 20-30.

12. O’Gradaigh D., Ireland D., Bord S. et al. Joint erosion in RA: interaction beetween tumor necrosis factor alfa, interleukin 1 and receptor activator of nuclear factor kB ligand (RANKL) regulate osteoclasts // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2004. – № 63. – Р. 354-363.

По современным данным ревматоидному артриту (РА) подвержено около 0,7% населения земного шара (около 0,42% в Российской Федерации) , при этом максимальное число случаев заболеваний отмечается в возрасте 35-50 лет . Недостаточная эффективность и частое развитие побочных эффектов у препаратов базисной терапии делают необходимым поиск новых способов лечения данной нозологии.

Патогенез РА заключается в развитии аутоиммунного воспаления, приводящего к деструкции суставов, околосуставной ткани, а также к генерализованным системным нарушениям. Особое значение, наряду с активацией CD4+-Т-лимфоцитов, имеет гиперсекреция провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-18) и фактора некроза опухоли -альфа (ФНО-α), на фоне недостаточности противовоспалительных пептидов (ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-β) . ФНО-α активирует B-лимфоциты, продуцирующие в больших количествах ревматоидные факторы (IgM, IgG) к измененному Fc-фрагменту IgG. Данные иммунные комплексы обуславливают развитие висцеральных проявлений РА. Кроме того, ФНО-α способствует активации пролиферативной активности фибробластов, синовиоцитов, эндотелиоцитов в синовиальной ткани, что ведет к образованию паннуса - ткани, инфильтрирующей суставной хрящ, суставную поверхность кости и связочный аппарат сустава . Таким образом, одной из “мишеней” в терапии РА может служить ФНО-α.

Фармакотерапия РА основана на использовании базисных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов, а также нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) .

Терапия НПВП направлена на контроль продуктивной симптоматики - боли, воспаления, отечности - и не может быть использована в виде монотерапии, поскольку не останавливает прогрессирование заболевания. Кроме того, данные препараты обуславливают развитие ряда нежелательных побочных эффектов (поражение слизистой желудочно-кишечного тракта с развитием язвенных очагов, сердечно-сосудистой патологии, аллергических реакций и др.) .

Глюкокортикоиды показаны к применению при РА в случае неэффективности или наличии противопоказаний к использованию НПВП и базисных противовоспалительных средств. Наиболее распространенным препаратом этой группы является преднизолон. Для подавления активного воспаления в короткие сроки возможно применение пульс-терапии метилпреднизолоном и дексаметазоном . Однако данный вид лечения ограничен возможностью развития остеопоретических переломов, тяжелых инфекций, гипергликемии и других побочных эффектов .

Основная роль в лечении РА отводится базисным противовоспалительным препаратам: цитостатики (метотрексат, циклофосфан, азатиоприн и др.), препараты золота, производные 5-аминосалициловой кислоты, ингибиторы матриксных металлопротеиназ. Их применение позволяет достичь ремиссии на длительный срок. Эффективность данной терапии основана на иммуносупрессии. Ограничения применения этих препаратов обусловлены их высокой токсичностью, широким спектром побочных эффектов (тяжелая иммуносупрессия, панцитопения и др.), которые, в ряде случаев, требуют прекращения лечения .

Представленные виды фармакотерапии РА в силу ряда своих отрицательных качеств (развития устойчивости к лечению, отсутствие длительной стойкой ремиссии, высокая токсичность, широкий спектр побочных эффектов и противопоказаний) показывают необходимость внедрения инновационных методов лечения, чем является антицитокиновая терапия, относящаяся к группе генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

ГИБП влияют непосредственно на ключевые звенья в развитии аутоиммунного воспаления - ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, Т- и B-лимфоциты и представлены следующими классами: ингибиторы ФНО и ИЛ, поверхностных антигенов лимфоцитов, рекомбинантные молекулы - рецепторы цитокинов, аналоги молекул-активаторов Т- и В-лимфоцитов. Таким образом, ряд ГИБП являются селективными ингибиторами синтеза провоспалительных цитокинов и активности лимфоцитов .

Главным достоинством генно-инженерной биологической терапии является максимальная избирательность воздействия на механизмы иммунной системы без влияния на клетки других органов и систем .

Применение препаратов антицитокинового ряда (инфликсимаб, адалимумаб и др.) особенно показано при устойчивости к предшествующей терапии базисными противовоспалительными препаратами. Их использование позволяет снизить активность аутоиммунного воспаления, замедлитель прогрессирование РА . Достоверно установлено дозозависимое торможение костной деструкции у больных РА при назначении ингибиторов ФНО-α . Замедление эрозивного процесса у больных РА при лечении моноклональными ФНО-α обусловлено тем, что блокирование антителами этого цитокина приводит к снижению не только функции, но и пролиферации остеокластов в присутствии рецептора активации лиганда ядерного фактора к В .

Ингибиторам ФНО-α свойственно достижение клинического эффекта в течение первых 12-24 недель терапии, а нередко и в первые дни лечения. Эффект сохраняется на протяжении 12 месяцев и более . Наиболее выраженный эффект препаратов группы ГИБП выявляется при их раннем назначении, а также комбинации с компонентами стандартной терапии (в частности, с метотрексатом). Комбинация метотрекстата с инфликсимабом более эффективна, чем монотерапия метотрексатом.

У части больных отмечается первичная неэффективность ингибиторов ФНО-α, что связывают с появлением к ним антител. Избежать этого осложнения можно путем назначения другого ГИБП с иным механизмом действия .

Назначение антицитокиновых антител должно сочетаться с выявлением скрытых и стертых инфекционных заболеваний, так как в условиях данной терапии возрастает риск обострения латентных вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний дыхательных путей (пневмония) и системы мочевыделения. Возможно развитие тяжелой специфической инфекции: туберкулеза легких (необходимо проведение рентгенографии органов грудной клетки и постановка реакции Манту), вирусного гепатита, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, гнойничковых поражений кожи и мягких тканей . Отмечается повышение риска малигнизации в случае применения ГИБП в дозах, превышающих предусмотренные производителем. Кроме того, терапия отдельными антицитокиновыми препаратами, по некоторым данным, сопряжена с возможностью развития лимфомы . К другим нежелательным последствиям антицитокиновой терапии относятся постинфузионные реакции в первые 2 часа: одышка, незначительные гипертензия и гипертермия. В связи с возможными осложенениями, предварительно показано внутривенное введение 100 мг метилпреднизолона. При подкожном введении может развиваться зуд, отек, гиперемия на месте инъекции . Возможно развитие анафилактоидных реакций .

Ограниченное применение ГИБП в ревматологии, как и других областях медицины, связано с высокой стоимостью курсового лечения . Однако применение генно-инженерных биологических препаратов, несмотря на ряд нежелательных эффектов, является перспективным направлением в терапии ревматоидного артрита в комбинации со стандартным лечением или в виде монотерапии.

Библиографическая ссылка

Врачам я хотел бы сказать, что цель медицины – не продление жизни.

Это устранение страданий и улучшение качества жизни

Кристиан Барнард, 1922-2001

Великий Хирург, впервые осуществивший многолетнюю мечту человечества- пересадку сердца, хорошо знал, что такое болезнь. И хотя он прожил достаточно долго, многие годы он не мог полноценно жить, оперировать из-за очень серьезной болезни – ревматоидного артрита. Он умер на рубеже веков, как раз тогда, когда в медицине появилось мощное оружие в борьбе с этой болезнью (и не только с нею) – биологическая терапия.

Преимущества ГИБТ генно-инженерной биологической терапии

«Одним из самых крупных достижений медицины ХХ столетия является патогенетическое обоснование и применение биологической терапии» - эти слова на сегодня стали аксиомой в медицине и уже более 2 миллионов больных опробовали этот инновационный метод . Вот лишь некоторые преимущества нового инновационного метода лечения: Высокий лечебный эффект более чем у 50% ранее резистентных больных

• Патогенетическая направленность
• Частое развитие клинических ремиссий
• Торможение суставной деструкции
• Торможение развитие остеопороза независимо от лечебного действия
• Торможение развития атеросклероза
• Уменьшение риска развития инсультов
• Снижение уровня смертности

Как все хорошее, этот метод очень дорог: инъекция препарата обходится в несколько тысяч долларов, а необходима не одна инъекция в год. Во многих странах государство обеспечивает пациентов препаратами бесплатно.

В России открыто более 100 центров для проведения бесплатной терапии ГИБП - генно-инженерные биологические препараты, в ближайшем будущем такие центры будут и у нас. Отсутствие центров не говорит о том, что в Казахстане не освоили этот метод лечения. Врачи нашего центра первыми в Шымкенте начали применять ГИБТ - генно-инженерную биологическую терапию (более 10 лет назад), пролечено более 100 больных.

Немного истории:

• 1980 г проф. Р. Маини и проф. М. Фельдман выявили у больных РА 12 цитокинов, которые отсутствуют в суставах у здоровых. Все они стимулируются ФНО (фактором некроза опухоли)
• 90-е гг – накопление данных, 1998 г 1-й препарат (инфликсимаб) зарегистрирован для лечения б. Крона, 1999 г – комбинация с метотрексатом при ревматоидном артрите
• 21-й век- эпоха антицитокиновой терапии

Препараты для ГИБТ генно-инженерной биологической терапии Адалимумаб, Инфликсимаб, Ритуксимаб, Голимумаб

На данный момент в мире существует около 20 подобных препаратов, каждый год появляются новые. В республике Казахстан, в основном применяют следующие генно-инженерные препараты:

• Толицизумаб (Актемра)
• Этанерцепт (Энбрел)
• Белимумаб (Бенлиста)
• Деносумаб (Пролиа)

Если в начале ГИБТ применялась лишь у больных ревматоидным артритом, то теперь можно лечить такие болезни как системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), остеопороз, псориаз и другие.

У всех этих препаратов есть свои сильные и слабые стороны, у всех есть противопоказания и побочные эффекты, прежде всего это повышенный риск развития инфекций, в том числе туберкулез. Необходимо взвесить все «за» и «против», и конечно это может сделать только квалифицированный врач-ревматолог, прошедший обучение по ГИБТ генно-инженерной биологической терапии. Консультации по всем вопросам, связанным с ГИБТ вы можете получить в клинике «Медицинского центра болезней суставов г. Шымкента».

В настоящий момент в России зарегистрировано 9 препаратов, принадлежащих к классу биологических агентов, или, точнее, биологических модификаторов иммунного ответа (таблица 4).

Таблица 4

Характеристика генно – инженерных биологических препаратов

К ГИБП относятся: ингибиторы ФНО-a (Инфликсимаб, Адалимумаб, Голимумаб, Цертолизумаб-Пэгол), рецепторов к ФНО-a (Этанерцепт), рекомбинантные антагонисты рецепторов к цитокинам (интерлейкину – 6 – Тоцилизумаб, интерлейкину – 1 - Анакинра), ингибитор ко – стимуляции Т – лимфоцитов (Абатацепт), ингибитор активации В-лимфоцитов (Ритуксимаб).

Для биологических препаратов характерны все полезные свойства, присущие БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но эффект наступает, как правило, гораздо быстрее и значительно более выражен, в том числе в отношении деструкции суставов. Клинический лечебный эффект и антидеструктивное действие биологических препаратов в ряде случаев не совпадают и у ряда больных ревматоидным артритом без признаков клинического улучшения наблюдается, тем не менее, отчетливое торможение деструкции.

Показания к назначению биологической терапии при ревматоидном артрите:

Тяжелый ревматоидный артрит, резистентный к терапии как минимум двумя БПВП (метотрексатом, лефлуномидом) в максимально эффективной и переносимой дозе;

Ранний ревматоидный артрит при отсутствии эффекта от других БПВП в максимально переносимой дозе.

Побочные эффекты биологических препаратов:

Инфекции, включая сепсис и туберкулез;

Злокачественные новообразования, в том числе лимфомы;

Гематологические нарушения (анемия, панцитемия);

Демиелинизирующие заболевания;

Ухудшение симптомов застойной сердечной недостаточности;

Продукция АТ и развитие аутоиммунных реакций;

Инфузионные и аллергические реакции.

Противопоказания к назначению биологических препаратов полностью вытекают из перечисленных выше побочных эффектов. Перед началом терапии необходимо обследование для исключения латентного туберкулеза (рентгенография легких, кожный туберкулиновый или диаскин – тест, исследование крови на квантиферон - тест).

У большинства больных блокаторы ФНО-a назначаются в комбинации с метотрексатом, но могут сочетаться и с такими базисными средствами как лефлуномид и сульфасалазин. При необходимости блокаторы ФНО-a назначаются в качестве монотерапии, но комбинация с метотрексатом превосходит монотерапию по выраженности ответа на лечение и влиянию на рентгенологическое прогрессирование. Тоцилизумаб продемонстрировал свою эффективность в виде монотерапии.

Несмотря на высокую эффективность терапии биологическими препаратами, в 20-40% случаев имеет место первичная или вторичная резистентность к лечению и лишь в 50-60% случаев удается достигнуть частичной или полной ремиссии.

При лечении ревматоидного артрита нередко имеет место резистентность пациентов к лечению. Резистентным к лечению целесообразно считать пациента, лечение которого как минимум двумя стандартными БПВП в максимальных рекомендованных дозах (метотрексат 15-20 мг в неделю, сульфасалазин 2 г/сутки, лефлуномид 20 мг/сутки) было неэффективным. Для преодоления резистентности используют низкие дозы глюкокортикостероидов, комбинированную терапию стандартными БПВП и биологическими агентами, а в случае неэффективности или выявлении противопоказаний к их назначению применяют БПВП второго ряда.

После завершения курса лечения БПВП у пациентов с ревматоидным артритом, как правило, наступает обострение. Лечение внесуставных (системных) проявлений ревматоидного артрита отражено в таблице 5, анемий – в таблице 6.

Таблица 5

Лечение внесуставных (системных) проявлений

Таблица 6

Лечение анемий

Лечение амилоидоза

Определенная клиническая эффективность отмечена у циклофосфана, хлорамбутила, глюкокортикостероидов и особенно у инфликсимаба.

Для лечения РА используются ГИБП, к которым относятся ингибиторы ФНО-α (этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб), анти- В клеточный препарат – ритуксимаб (РТМ) и блокатор рецепторов интерлейкина 6 – тоцилизумаб (ТЦЗ).

Показания: больные РА, недостаточно отвечающим на МТ и/или другие синтетические БПВП, при умеренной/высокой активности РА у больных с наличием признаков плохого

прогноза: высокая активность болезни, РФ + /АЦЦП + , раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование (появление более 2 эрозий за 12 мес даже при снижении активности); сохранение умеренной/высокой активности или плохая переносимость терапии, по крайней мере, двумя стандартными БПВП, одним из которых должен быть МТ в течение 6 месяцев и более или менее 6 месяцев в случае необходимости отмены БПВП из-за развития побочных эффектов (но обычно не менее 2 мес.); наличие умеренной/высокой активности РА или нарастание титров серологических тестов (РФ + /АЦЦП +) должно быть подтверждено в процессе 2-кратного определения в течение 1 мес.

Противопоказания : беременность и лактация; тяжелые инфекции (сепсис, абсцесс, туберкулез и другие оппортунистические инфекции, септический артрит непротезированных суставов в течение предшествующих 12 месяцев, ВИЧ инфекция, гепатиты В и С и др.); сердечная недостаточность III-IV функционального класса (NYHA); демиелинизирующие заболевания нервной системы в анамнезе; возраст менее 18 лет (решение по каждому случаю индивидуально).

Лечение ГИБП взрослых пациентов с тяжелым активным РА в случае неэффективности или непереносимости других БПВП, можно начинать с ингибирования фактора некроза опухоли (этанерцепт, инфликсимаб).

Этанерцепт назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести в комбинации с метотрексатом, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным.

Этанерцепт может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата. Этанерцепт показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапии метотрексатом.

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения 25 мг, 50 мг

Способ применения и дозы

Подкожно.

Лечение Энбрелом должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Энбрел в виде готового раствора 25 мг (одноразовый шприц, содержащий 0,5 мл препарата) и 50 мг (одноразовый шприц, содержащий 1,0 мл препарата), используется для пациентов, имеющих массу тела более 62,5 кг.У пациентов с массой тела менее 62,5 кг следует использовать лиофилизат для приготовления раствора.

Терапию Энбрелом следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов.

При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг дважды в неделю или 50 мг один раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых больных может превышать 24 недели.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту лекарственной формы

Сепсис или риск возникновения сепсиса

Активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции (в т.ч. туберкулез)

Беременность и период лактации

Пациенты с массой тела менее 62,5 кг

С осторожностью

Демиелинизирующие заболевания, застойная сердечная недостаточность, состояния иммунодефицита, дискразия крови, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты и др.)

Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с Лечение ГИБП взрослых пациентов с тяжелым активным РА в случае неэффективности или непереносимости других БПВП, можно начинать с ингибирования фактора некроза опухоли (инфликсимаб). Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с МТ.

Инфликсимаб из расчета 3 мг/кг веса по схеме. Применяется в комбинации с МТ при его недостаточной эффективности, реже с другими БПВП. Эффективен у пациентов с недостаточным «ответом» на МТ при раннем и позднем РА. Относительно безопасен у носителей вируса гепатита С. Побочные эффекты, требующие прерывания лечения, возникают реже, чем на фоне лечения другими БПВП.

Перед назначением инфликсимаба все пациенты должны быть обследованы на наличие микобактериальной инфекции в соответствии с текущими национальными рекомендациями

Показания:

♦Отсутствие эффекта («неприемлемо высокая активность болезни») на фоне лечения метотрексатом в максимально эффективной и переносимой дозе (до 20 мг/нед) в течение 3 мес или другими БПВП

♦ 5 и более при­пухших суставов

♦ увеличение СОЭ более 30 мм/ч или СРБ более 20 мг/л.

♦ активность соответствует DAS>3,2

♦ Неэффективность других БПВП (при наличии противопоказаний для назначения метотрексата) о Необходимость снижений дозы ГК.

♦ При наличии противопоказаний к назначению стандартных БПВП инфликсимаб можно использовать в качестве первого БПВП.

Инфликсимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с метотрексатом. Терапия инфликсимабом продолжается только в том случае, если через 6 месяцев после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. Мониторинг лечения с проведением оценки DAS28 каждые 6 месяцев.

Противопоказания:

Тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулёзная и грибковая инфекции, ВИЧ, гепатиты В и С и др.); -злокачественные новообразования;

· Лечение проводится под контролем врача-ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения РА;

· внутривенные инфузии в дозе 3 мг/кг, продолжительность инфузии - 2 ч.,

· через 2 и 6 нед после первого введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, затем введения повторяют каждые 8 нед.;

· повторное назначение инфликсимаба через 2-4 года после предшествующей инъекции может привести к развитию реакций гиперчувствительности замед­ленного типа.

· больным с РА, у которых имеются признаки возможного латентного туберкулеза (туберкулез в анамнезе или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки), до начала ГИБТ должны быть даны рекомендации по профилактической антитуберкулезной терапии, в соответствии с текущими национальными рекомендациями.

Голимумаб применяется в комбинации с МТ. Голимумаб эффективен у пациентов, ранее не получавших МТ, у пациентов с недостаточным «ответом» на МТ при раннем и позднем РА, а также у пациентов, не отвечающих на другие ингибиторы ФНО-альфа. Применяется подкожно.

Перед назначением голимумаба все пациенты должны быть обследованы на наличие активных инфекционных процессов (включая туберкулез) в соответствии с текущими национальными рекомендациями

Показания:

Голимумаб в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для применения в

качестве:

· терапии умеренного и тяжелого активного ревматоидного артрита у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию БПВП, включая МТ

· терапии тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые ранее не получали терапию МТ

Показано, что голимумаб в комбинации с МТ снижает частоту прогрессирования патологии суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии, и улучшает их функциональное состояние

Голимумаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения, в комбинации с МТ.Терапия голимумабом продолжается только в том случае, если через 6 месяцев после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. Мониторинг лечения с проведением оценки DAS28 каждые 6 месяцев.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к активному веществу или любым вспомогательным

веществам

Туберкулез (ТБ) в активной форме или другие тяжелые инфекции, например

сепсис и оппортунистические инфекции

Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (NYHA класса III/IV)Рекомендации по применению:

Лечение проводится под контролем врача-ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения РА;

Голимумаб в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же

день месяца.

Голимумаб у пациентов с РА необходимо применять в комбинации с МТ

У пациентов с массой тела более 100 кг, у которых не было достигнуто

удовлетворительного клинического ответа после введения 3-4 доз препарата,

может быть рассмотрен вопрос о повышении дозы голимумаба до 100 мг 1

раз в месяц.

Больным с РА, у которых имеются признаки возможного латентного туберкулеза (туберкулез в анамнезе или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки), до начала ГИБТ должны быть даны рекомендации по профилактической антитуберкулезной терапии, в соответствии с текущими национальными рекомендациями.

· при наличии клинических оснований пациенты с РА должны обследоваться в отношении возможных опухолей. В случае выявления злокачественной опухоли лечение анти-ФНО препаратами должно прекращаться.

Ритуксимаб. Терапия рассматривается в качестве варианта лечения взрослых пациентов с тяжелым активным РА, при недостаточной эффективности, непереносимости ингибиторов ФНО-а или имеющих противопоказания к их назначению (наличие в анамнезе туберкулеза, лимфопролиферативных опухолей), а также при ревматоидном васкулите или наличии признаков неблагоприятного прогноза (высокие титры РФ, увеличение концентрации АЦЦП, увеличение СОЭ и концентрации СРБ, быстрое развитие деструкции в суставах) в течение 3-6 месяцев от начала терапии. Ритуксимаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения (не реже, чем каждые 6 месяцев), в комбинации с метотрексатом. Терапия ритуксимабом продолжается, если после начала терапии наблюдается адекватный эффект и если этот эффект поддерживается после повторного применения ритуксимаба по крайней мере через 6 месяцев. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более.

Тоцилизумаб. Применяется при длительности РА более 6 месяцев, высокой активности болезни, наличии признаков плохого прогноза (РФ+, АЦЦП+, наличие множественных эрозий, быстрое прогрессирование). Тоцилизумаб назначается с соблюдением дозы и кратности введения (1 раз в месяц) в режиме монотерапии или комбинации с БПВП у больных с ревматоидным артритом умеренной и тяжелой степени. Приводит к стойкому объективному клиническому улучшению и повышению качества жизни больных. Лечение в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом следует продолжать, если через 4 месяца после начала терапии отмечается адекватный эффект. Эффект считается адекватным, если отмечается уменьшение счета активности болезни (DAS28) на 1,2 пункта или более. При внутривенном введении тоцилизумаба в сыворотке крови снижается уровень маркеров острого воспалительного процесса, таких как С-реактивный белок и амилоид-А, а также скорость оседания эритроцитов. Повышается уровень гемоглобина, так как тоцилизумаб уменьшает действие IL-6 на выработку гепцидина, что приводит к повышению доступности железа. Наибольший эффект отмечается у больных ревматоидным артритом с сопуствующей анемией. Наряду с торможением факторов острой фазы воспаления, лечению тоцилизумабом сопутствует снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

Показания к применению: ревматоидный артрит средней или высокой степени активности в монотерапии или в составе комплексной терапии (метотрексат, базисные противовоспалительные препараты) в том числе для предотвращения прогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов. Системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии или в комбинации с метотрекстатом у детей старше 2 лет.

Способ применения и дозы: рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела один раз в 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Актемра применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратами базовой терапии. Рекомендуемые дозы у детей:

Масса тела менее 30 кг 12 мг/кг каждые 2 недели

Масса тела 30 кг и более 8 мг/кг каждые 2 недели

Противопоказания: гиперчувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата, острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в стадии обострения, нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5*109/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50*109/л), увеличение показателей АЛТ/АСТ более, чем в 5 раз по сравнению с нормой (более 5N), беременность и период лактации, детский возраст до 2 лет

Анемия вследствие хронического воспаления - интенсифицировать тера­пию БПВП, назначить ГК (0,5- 1 мг/кг в день).

Макроцитарная - витамин В 12 и фолиевая кислота.

Железодефицитная - препараты железа.

Гемолитическая - ГК (60 мг/сут); при неэффективности в течение 2 нед - азатиоприн 50-150 мг/сут.

Синдром Фелти:

· основные ЛС - МТ, тактика применения такая же, как и при других формах РА;

· монотерапия ГК (>30 мг/сут) приводит только к временной коррекции гранулоцитопении, которая рецидивирует после снижение дозы ГК.

· У пациентов с агранулоцитозом показано применение пульс-терапии ГК по обычной схеме.

Перикардит или плеврит - ГК(1 мг/кг) + БПВП.

Интерстициальное заболевание лёгких - ГК (1 - 1,5 мг/кг) + циклоспорин А или циклофосфамид; избегать назначения метотрексата.

Изолированный дигитальный артериит - симптоматическая сосудистая терапия.

Системный ревматоидный васкулит - интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом (5мг/кг/сут) и метилпреднизолоном (1 г/сут) каждые 2 нед. в течение 6 нед, с последующим удлинением интервала между введениями; поддерживающая терапия - азатиоприн; при наличии криоглобулинемии и тяжёлых проявлений васкулита целесообразно проведение плазмафереза.

Кожный васкулит - метотрексат или азатиоприн.

Хирургическое вмешательство

Показания к экстренной или неотложной операции:

Сдавление нерва вследствие синовита или тендосиновита

Угрожающий или совершившийся разрыв сухожилия

Атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой

Деформации, затрудняющие выполнение простейших повседневных действий

Тяжёлые анкилозы или дислокации нижней челюсти

Наличие бурситов, нарушающих работоспособность больного, а также ревматических узелков, имеющих тенденцию к изъязвлению.

Относительные показания к операции

Резистентные к лекарственной терапии синовиты, тендосиновиты или бурситы

Выраженный болевой синдром

Значительное ограничение движений в сус­таве

Тяжёлая деформация суставов.

Основные виды оперативного лечения: протезирование суставов, синовэктомия, артродез.

15.3. Профилактические мероприятия: отказ от курения, особенно для

родственников первой степени родства больных анти-ЦЦП позитивным РА.

Профилактика туберкулёзной инфекции: предварительный скрининг пациентов позволяет снизить риск развития туберкулеза на фоне лечения инфликсимабом; у всех пациентов до начала лечения инфликсимабом и уже получающих лечение следует провести рентгенологическое исследование лёгких и консультацию фтизиатра; при положительной кожной пробе (реакция >0,5 см) следует провести рент­генологическое исследование лёгких. При отсутствии рентгенологических изменений следует провести лечение изониазидом (300 мг) и витамином В б в течение 9 мес., через 1 мес. возможно назначение инфликсимаба; при положительной кожной пробе и наличии типичных признаков туберкулёза или кальцифицированных лимфатических узлов средостения до назначения инфликсимаба необходимо провести не менее чем 3-месячную терапию изониазидом и витамином В б. При назначении изониазида у пациентов старше 50 лет необходимо динамическое исследование печёночных ферментов.

Рекомендации по периоперационному ведению пациентов: ацетилсалициловая кислота(риск кровотечений) - отменить за 7-10 дней до операции; неселективные НПВП (риск кровотечений) - отменить за 1 -4 дня (в зависимости от Т 1/2 ЛС); и нгибиторы ЦОГ-2можно не отменять (риск кровотечения отсутствует).

Глюкокортикоиды (риск недостаточности коры надпочечников):

Небольшая хирургическая операция: 25 мг гидрокортизона или 5 мг метилпреднизолона в/в в день операции; средняя хирургическая операция- 50-75 мг гидрокортизона или 10-15 мг метилпреднизолона в/в в день операции и быстрая отмена в течение 1 -2 дней до обычной дозы: большая хирургическая операция: 20-30 мг метилпреднизолона в/в в день процедуры; быстрая отмена в течение 1-2 дней до обычной дозы; критическое состояние - 50 мг гидрокортизона в/в каждые 6 ч.

Метотрексат. Отменить при наличии следующих факторов ♦ пожилой возраст ♦ почечная недостаточность ♦ неконтролируемый сахарный диабет ♦ тяжёлое поражение печени и лёгких ♦ приём ГК > 10 мг/сут. Продолжить приём в прежней дозе через 2 нед после операции.

Сульфасалазин и азатиоприн отменить за 1 день до операции, возобновить приём через 3 дня после операции.

Гидроксихлорохин можно не отменять.

Инфликсимаб можно не отменять или отменить за неделю до операции и во­зобновить приём через 1-2 нед после операции.

15.4. Дальнейшее ведение (пр: послеоперационное, реабилитация, сопровождение пациента на амбулаторном уровне в случае разработки протокола для стационара)

Все больные РА подлежат диспансерному наблюдению:

· своевременно распознавать начавшееся обострение заболевания и коррекция терапии;

· распознавание осложнений лекарственной терапии;

· тщательный мониторинг клинико-лабораторной активности РА и профилактика побочного действия лекарственной терапии;

· посещение ревматолога не реже 2 раз в 3 мес.

· Каждые 3 мес: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови.

· Ежегодно: исследование липидного профиля (с целью профилактики атеросклероза), денситометрия (диагностика остеопороза), рентгенография костей таза (выявление асептического некроза головки бедренной кости).

Ведение пациентов с РА на фоне беременности и кормления грудью:

Избегать приёма НПВП, особенно во II и III триместрах беременности.

Исключить приём БПВП.

Можно продолжить лечение ГК в минимально эффективных дозах.

16. Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: достижение клинико-лабораторной ремиссии.

В оценке терапии больных РА рекомендуется использовать критерии Европейской лиги ревматологов (таб. 9), по которым регистрируется (%) улучшения следующих параметров: ЧБС; ЧПС; Улучшение любых 3 из следующих 5 параметров: общая оценка активности заболевания пациентом; общая оценка активности заболевания врачом; оценка боли пациентом; опросник оценки состояния здоровья (HAQ); СОЭ или СРБ.

Таблица 9. Критерии Европейской лиги ревматологов ответа на терапию

Минимальной степенью улучшения считается эффект соответствующий 20% улучшению. По рекомендациям Американского колледжа ревматологов достижение эффекта ниже 50% улучшения (до 20%) требует коррекции терапии в виде изменения дозы БПВП или присоединения второго препарата.

При лечении БПВП возможны варианты результатов лечения:

1. Снижение активности до низкой или достижение ремиссии;

2.Снижение активности без достижения низкого ее уровня;

3. Минимальное улучшение или его отсутствие.

При 1-ом варианте лечение продолжается без изменений; при 2-ом – нужно менять БПВП, если степень улучшения параметров активности не превышает 40-50% или присоединение к БПВП при 50% улучшении другого БПВП или ГИБП; при 3-ем – отмена препарата, подбор другого БПВП.