Дифлюкан: инструкция по применению капсул, раствора и порошка. Дифлюкан: инструкция по применению и для чего он нужен, цена, отзывы, аналоги Дифлюкан таблетки инструкция по применению

Современная медицина предлагает массу средств для лечения грибковых заболеваний, в том числе и молочницы. Патология обычно возникает у женщин. Однако представители сильного пола являются переносчиками грибов Кандида. Поэтому терапия чаще прописывается обоим партнерам. При этом лекарство выбирается после определения чувствительности микроорганизмов к лекарственному средству.

Представленная статья расскажет вам о препарате «Дифлюкан». Свечи часто спрашивают потребители в аптечных сетях. Вы узнаете о том, в каких формах выпускается медикамент, а также сможете ознакомиться с его аналогами. Стоит упомянуть и об инструкции по применению лекарства.

Описание и форма выпуска

Основой препарата «Дифлюкан» является флуконазол. Этот противогрибковый компонент входит в состав многих аналогичных лекарств. Выпускается препарат в трех формах. В аптеке вы можете приобрести капсулы, раствор для внутривенного введения и порошок, из которого впоследствии готовится суспензия. Дозировка капсул может отличаться. Производитель выпускает лекарство в количестве 50, 100 и 150 миллиграмм флуконазола на пилюлю. Раствор для внутривенного применения содержит 2 миллиграмма основного компонента на каждый миллилитр. Суспензия имеет дозу 50 миллиграмм в 5 миллилитрах.

Стоимость указанных средств отличается в каждом регионе. Капсулы обойдутся вам от 300 до 3000 рублей (в зависимости от дозы и количества). Раствор для введения в вену стоит от 200 до 400 рублей. Суспензия имеет цену около 600 рублей. На препарат «Дифлюкан» цена меняется в зависимости от экономической обстановки и курса валют. Многое зависит и от аптеки.

«Дифлюкан» свечи: есть ли такая форма выпуска препарата?

Многие представительницы женского пола желают приобрести данное лекарство в виде суппозиториев. Пациентки приходят в аптечную сеть и спрашивают фармацевтов о том, если ли у них «Дифлюкан» свечи. Провизоры говорят, что лекарство в такой форме не выпускается. Препарат продается только в виде капсул, раствора и суспензии для внутреннего применения.

Возможно, в будущем производитель позаботится о том, чтобы в продаже появились вагинальные суппозитории «Дифлюкан» (свечи). Однако на сегодняшний день нет никакой информации по этому поводу.

Абсолютные заменители лекарства

Имеет препарат «Дифлюкан» аналоги дешевые и дорогие. Если говорить о препаратах на основе такого же действующего вещества (флуконазола), то можно упомянуть следующие торговые наименования:

«Микосист» (300 р.);
«Флюкостат» (200 р.);
«Флуконазол» (40 р.);
«Дифлозан» (250 р.);
«Микомакс» (230 р.) и так далее.

За указанную стоимость вы можете приобрести одну таблетку препарата дозой 150 миллиграмм. На такую же порцию лекарства «Дифлюкан» цена составит 480 рублей.

Другие средства

Несмотря на то что иногда нет в продаже препарата «Дифлюкан» (свечи), аналог может быть выбран именно в этой форме. Однако в состав медикаментов будут входить другие действующие вещества. Заменить противогрибковое средство можно следующими лекарствами:

«Залаин» (сертоконазол);
«Ливарол» (кетаконазол);
«Ирунин» (интраконазол);
«Клотримазол», «Нистатин» (с одноименным действующим веществом);
«Гинезол 7» (миконазол);
«Пимафуцин» (натамицин);
«Лемоксин» (фентиконазол) и другие.

Чтобы выбрать правильное средство для устранения молочницы, необходимо предварительно сдать анализ. При помощи лабораторных исследований специалисты выявляют наличие чувствительности к определенным действующим компонентам. Исходя из полученных результатов назначаются лекарства. Мужчинам предпочтительнее использовать таблетки «Дифлюкан», мазь на основе других веществ.

Показания к использованию

Вы уже знаете, что помогает препарат «Дифлюкан» от молочницы. Отзывы врачей сообщают, что медикамент может назначаться в комплексе с другими лекарствами. Показаниями к использованию препарата, которые описаны в инструкции, будут следующие ситуации:

лабораторное выявление в материале грибов Кандида;
из влагалища у женщин, сопровождающиеся зудом и кисловатым запахом;
криптококкоз (инфекции разной локализации, в том числе и менингит);
или диссеминированный (локализация на органах брюшины, дыхательных путях);
грибковые поражения слизистых оболочек глаз, носа, гортани;
микозы кожи, ногтей.

Врачи сообщают, что медикамент «Дифлюкан», аналоги дешевые и другие заменители могут применяться в качестве профилактики. Подобная терапия назначается онкологическим больным, то есть лицам, нуждающимся в длительном использовании антибиотиков.

Ограничения и побочные реакции

Перед тем как использовать лекарство «Дифлюкан», необходимо внимательно изучить его противопоказания и вероятность побочных эффектов. Ознакомиться с инструкцией нужно абсолютно всем пациентам. Даже если препарат был назначен врачом - прочтите аннотацию. Медикамент не применяется при повышенной чувствительности к флуконазолу. Если таковая имеется, то рекомендуют заменить аналогами средство «Дифлюкан». с другими компонентами и действующими веществами представлены вашему вниманию ранее.

Противопоказаниями к использованию лекарства будут следующие ситуации: одновременное лечение терфенадином, применение цизаприда, заболевания печени в стадии обострения.

Побочные реакции от использования медикамента возникают редко. Большинство потребителей хорошо переносят лекарство. Однако не исключено появление сыпи и аллергии во время терапии. Препарат «Дифлюкан» может провоцировать расстройства пищеварения, головную боль, судороги. Среди побочных эффектов отмечаются анафилаксия, лейкопения, сбои в работе сердечной системы. Если применение «Дифлюкана» при молочнице вызывает у вас негативные реакции и ухудшение самочувствия, то необходимо как можно скорее отменить терапию и обратиться к доктору.

Способ использования медикамента

Таблетки «Дифлюкан» принимаются внутрь вне зависимости от употребления пищи. Порошок для суспензии разводится водой. После этого жидкая форма препарата также употребляется внутрь. Лекарство в виде раствора вводится внутривенно с соблюдением правил асептики.

Дозировка средства зависит от заболевания и его продолжительности.

Криптококковые инфекции, в том числе и менингит, предполагают употребление 400 миллиграмм флуконазола разово. После этого лечение продолжается на протяжении 6-8 недель по 200 миллиграмм препарата в сутки.
При грибковых поражениях слизистых оболочек рта и дыхательных путей рекомендуют принимать в первые сутки 100 мг, после чего снизить дозу до 50 мг в день. Продолжительность терапии составляет от одной недели до месяца.
предполагает разовое использование препарата в дозе 150 миллиграмм. В качестве профилактики повторять манипуляцию можно несколько раз в год.
Мужчинам для устранения кандидоза назначают одну таблетку препарата «Дифлюкан» дозой 150 миллиграмм.
Для профилактики грибковых инфекций и при длительном применении антибиотиков препарат прописывается в объеме от 50 до 400 мг флуконазола в сутки.
Для лечения инфекций кожи, грибковых поражений стоп и ногтей назначается 150 мг препарата в неделю или по 50 мг ежедневно. Длительность терапии определяется индивидуально.

Если лечение необходимо ребенку, то дозировка препарата определяется индивидуально и зависит от массы тела малыша. Подобная терапия всегда должна проводиться под наблюдением педиатра.

Лечение грибковых поражений половых путей у женщин должно совмещаться с терапией у партнера. Если мужчина не имеет никаких проявлений заболевания, то ему назначают одну таблетку «Дифлюкан» в дозе 150 миллиграмм. При наличии симптомов молочницы используется более сложное лечение. В дополнение к капсулам рекомендуются и кремы.

Некоторые медицинские препараты, которые выпускаются в таблетках, могут иметь вагинальный способ применения. Описанное лекарство к таковым не относится. Желатиновая оболочка растворяется в желудке, но с ней ничего не произойдет во влагалище. Поэтому не нужно проводить эксперименты и вводить капсулы таким способом. Подобные опыты не усилят действие препарата и никак не приблизят выздоровление. Использовать капсулы нужно так, как это описано в инструкции. Метод вагинального применения может практиковаться в случае использования раствора. О нем вы узнаете далее.

Можно ли самостоятельно сделать «Дифлюкан» свечи? Инструкция по приготовлению такого лекарства дается доктором. Зачастую подобное использование лекарства предусматривает дополнительное пероральное употребление.

Гинекологи назначают приготовление свечей следующим способом. Возьмите стерильные ватные тампоны. Рассчитайте нужную дозировку жидкого раствора. В одном миллилитре препарата содержится 2 миллиграмма флуконазола. Стандартная схема лечения предусматривает использование 50 мг. Для получения такого объема нужно взять 25 миллилитров раствора и пропитать им тампон. После этого средство вводится во влагалище на несколько часов. Продолжительность лечения определяется индивидуально.

После подобных процедур медики советуют провести восстановительную терапию. Коррекция предусматривает применение медикаментов, содержащих комплекс полезных бактерий. При их использовании восстанавливается нормальная микрофлора влагалища и кишечника. Комплексное лечение способствует полному устранению молочницы, общему улучшению самочувствия, повышению иммунитета.

Информация для будущих мам

Нередко назначается препарат «Дифлюкан» при беременности. Безопасно ли такое использование? В инструкции говорится, что лекарство прекрасно борется с молочницей. Данная патология появляется практически у каждой беременной женщины. Препарат помогает устранить беспокоящие симптомы и снизить вероятность рецидива.

Аннотация советует использовать «Дифлюкан» при беременности только в тех случаях, когда польза для матери будет значительно выше, чем риск для ее еще не рожденного ребенка. Лекарство не оказывает на эмбрион. Но все же лечение препаратом рекомендуют проводить после 12 недель. За этот промежуток времени формируются органы, а также системы ребенка.

Исследования показали, что действующее вещество флуконазол обнаруживается в грудном молоке женщины в таких же объемах, как и в крови. Именно поэтому терапию не проводят в период лактации. Если же лечение необходимо, то стоит временно прекратить грудное вскармливание.

«Дифлюкан» от молочницы: отзывы

Описанное лекарство имеет разные отзывы. Одни потребители остаются очень довольны терапией, другие высказывают свое негодование. Плохие отзывы формируются часто по причине неверного подбора лекарства. Многие назначают препарат наугад, тогда как предварительно нужно проводить обследование. Негативные отзывы формирует и стоимость медикамента. Потребители часто сравнивают препараты «Дифлюкан» и «Флуконазол». Разница между их ценами колоссальная, тогда как состав, дозировка, способ применения идентичны. Потребители не понимают, зачем платить больше, если можно приобрести дешевое лекарство. При этом медики продолжают настоятельно рекомендовать препарат «Дифлюкан», ссылаясь на его эффективность и безопасность.

Если внимательно изучить аннотацию оригинального препарата и его дешевого аналога «Флуконазола», то можно найти еще некоторые отличия. Американское популярное лекарство прошло массу исследований. Поэтому его допустимо принимать в период беременности. Медикамент при необходимости применяется даже у новорожденных детишек. Дешевый заменитель не может похвастаться таким количеством клинических исследований. Поэтому у него описано больше противопоказаний. Аналог «Дифлюкана» не назначают детям и беременным женщинам.

О средстве «Дифлюкан» потребители говорят много хорошего. Например, что очень удобно использовать лекарство. Так, для лечения молочницы необходимо употребить всего одну капсулу. Врачи напоминают, что нужно обращать внимание на дозировку. Если вы ошибочно примете препарат в дозе 50 миллиграмм флуконазола, то эффекта не получите. Лекарство в виде суспензии имеет преимущество использования у детей. Сироп ребенку дать гораздо проще, нежели таблетку.

Нельзя забывать о положительных отзывах представительниц слабого пола. Женщины говорят, что лекарство «Дифлюкан» помогло им навсегда избавиться от надоедливой молочницы. Медикамент после приема внутрь быстро всасывается в системный кровоток. Он действует непосредственно на пораженные участки. Пациентки, использовавшие для лечения тампоны, также остаются довольны терапией. После курса препарата анализ не показал присутствия грибков в мазке.

Если женщина планирует беременность, то ей необходимо сначала пройти обследование. В случае выявления молочницы патология устраняется быстро при помощи лекарства «Дифлюкан». Планировать зачатие можно уже в следующем цикле после лечения.

Короткое заключение

Вы уже знаете о том, что не выпускает производитель препарат «Дифлюкан» свечи. Отзывы гинекологов говорят, что этот факт не мешает приготовить тампоны самостоятельно. Однако подобная терапия должна рекомендоваться специалистом. Запрещается самостоятельно вводить во влагалище подобные растворы. Помните о том, что дозировка подбирается индивидуально.

Если вы по каким-то причинам не можете использовать лекарство «Дифлюкан», то выберите его аналоги. Препараты с этим же действующим веществом и другие заменители представлены вашему вниманию в статье. Обратите внимание на то, что лекарство должно подбираться доктором после проведенных исследований. Лечение препаратами без определения чувствительности может не дать ожидаемых результатов.

Перед началом терапии полезно будет ознакомиться с отзывами о лекарстве. Однако не стоит полностью на них полагаться. То, что помогло другим пациентам, может оказаться бесполезным для вас. Будьте здоровы!

Противогрибковый препарат.
Препарат: ДИФЛЮКАН®

Активное вещество препарата: fluconazole
Кодировка АТХ: J02AC01
КФГ: Противогрибковый препарат
Регистрационный номер: П №013546/02
Дата регистрации: 06.11.07
Владелец рег. удост.: PFIZER PGM {Франция}

Форма выпуска Дифлюкан, упаковка препарата и состав.

Капсулы твердые желатиновые, №4, с бирюзовой крышкой и белым корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-50» черного цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-желтого цвета.

1 капс.
флуконазол
50 мг

Капсулы твердые желатиновые, №2, с белыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-100» черного цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-желтого цвета.

1 капс.
флуконазол
100 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171), желатин.
Состав чернил: шеллаковая глазурь, оксид железа черный (E172), N-бутиловый спирт, промышленный метилированный спирт 74ОР, лецитин соевый, противопенный компонент DC1510.

7 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, №1, с бирюзовыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-150» черного цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-желтого цвета.

1 капс.
флуконазол
150 мг

Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171), желатин, краситель патентованный синий (Е131).
Состав чернил: шеллаковая глазурь, оксид железа черный (E172), N-бутиловый спирт, промышленный метилированный спирт 74ОР, лецитин соевый, противопенный компонент DC1510.

1 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.

5 мл готовой сусп.
флуконазол
50 мг

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь белого или почти белого цвета, свободный от видимых загрязнений.

5 мл готовой сусп.
флуконазол
200 мг

Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, натрия бензоат, ксантановая камедь, титана диоксид (Е171), сахароза, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия цитрата дигидрат, ароматизатор апельсиновый*.

* содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду.

Флаконы пластиковые (1) в комплекте с мерной ложкой — пачки картонные.

1 мл
1 фл.
флуконазол
2 мг
50 мг

25 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.

Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный.

1 мл
1 фл.
флуконазол
2 мг
100 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.

50 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.

Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный.

1 мл
1 фл.
флуконазол
2 мг
200 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.

100 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.

Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный.

1 мл
1 фл.
флуконазол
2 мг
400 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.

200 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

Фармакологическое действие Дифлюкан

Противогрибковый препарат. Флуконазол – представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450.Терапия флуконазолом по 50 мг/сут в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывал клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Однократный или многократный прием флуконазол в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме.

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Фармакокинетика препарата.

флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме пропорциональна дозе.

Распределение

90% равновесной концентрации достигается к 4-5-му дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить наступление Css 90% ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме. У больных с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме.

В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Метаболизм и выведение

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный T1/2 из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях.

Были сопоставлены концентрации в слюне и плазме после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в виде суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) и капсулы. Cmax флуконазола в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин и в 182 раза превышала максимальную концентрацию в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC0-96 в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенные различия скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме при использовании двух форм выпуска не выявлены.

Фармакокинетика препарата.

в особых клинических случаях

У детей были выявлены следующие фармакокинетические параметры:
Возраст
Доза
T1/2 (ч)
AUC (мкг х ч/мл)
11 дней-11 мес
однократно в/в 3 мг/кг
23
110.1
9 мес-13 лет
однократно внутрь 2 мг/кг
25.0
94.7
однократно внутрь 8 мг/кг
19.5
362.5
5-15 лет
многократно внутрь 2 мг/кг
17.4*
67.4*
многократно внутрь 4 мг/кг
15.2*
139.1*
многократно внутрь 8 мг/кг
17.6*
196.1*
Средний возраст 7 лет
многократно в/в 3 мг/кг
15.5
41.6

* — показатель, отмеченный в последний день.

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T1/2 составил 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значения AUC составляли 271 мкг х ч/мл (в пределах 173-385 мкг х ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг х ч/мл (в пределах 292-734 мкг х ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг х ч/мл (в пределах 167-566 мкг х ч/мл) к 13-му дню.

Vd составил 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1329 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применением диуретика) установлено, что Cmax достигалась через 1.3 ч после приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC 76.4±20.3 мкг.ч/мл, средний T1/2 состалял 46.2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и Cmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент препарата, выводимого с мочой в неизмененном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Показания к применению:

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции;

Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Дозировка и способ применения препарата.

Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков грибковой инфекции. Больным СПИД и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают в среднем 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/сут на 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг.

Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применить в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение. Применение препарата в однократной дозе у детей в возрасте до 18 лет и пациентов старше 60 лет без назначения врача не рекомендуется.

При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как для некоторых больных оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе — 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе — 2-17 мес, при споротрихозе — 1-16 мес и при гистоплазмозе — 3-17 мес.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Суточная доза для детей не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз/сут.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

При применении препарата у детей в возрасте 4 недель и менее следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У пожилых пациентов при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в средней дозе.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице.
Клиренс креатинина (мл/мин)
Процент рекомендуемой дозы
>50
100%
50 (без диализа)
50%
Больные, находящиеся постоянно на диализе
100% после каждого сеанса диализа

Флуконазол можно принимать внутрь (в форме капсул и суспензии) или вводить в/в (в форме раствора для в/в введения) путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с в/в введения на прием препарата внутрь или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Капсулы следует проглатывать целиком.

При приготовлении суспензии для приема внутрь к содержимому одного флакона следует добавить 24 мл воды и тщательно взболтать. Перед каждым применением суспензию следует взбалтывать.

Раствор препарата для в/в введения содержит 0.9% раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Na+ и Cl-, следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Побочное действие Дифлюкан:

Наиболее часто встречались побочные эффекты, которые были зарегистрированы в клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, гепатотоксичность (включая редкие случаи с летальным исходом), повышение уровня ЩФ, билирубина, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, мерцание/трепетание желудочков.

Дерматологические реакции: сыпь, алопеция*, эксфолиативные кожные заболевания*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны системы кроветворения*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ*: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.

Аллергические реакции*: анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд).

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями (СПИД, злокачественные новообразования), при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Противопоказания к препарату:

Одновременное применение цизаприда;

Одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;

Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях показателей функции печени на фоне применения флуконазола, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и лактации.

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Поэтому женщинам детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому применять Дифлюкан в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуют.

Особый указания по применению Дифлюкан.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков тахикардию отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением флуконазола рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с применением препарата, маловероятно.

Передозировка препаратом:

В одном из случаев передозировки флуконазола у 42-летнего больного, инфицированного ВИЧ, после приема 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

Лечение: адекватный эффект может дать симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Взаимодействие Дифлюкан с другими препаратами.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства — производные азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа «пируэт»). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Циклоспорин: у пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола раз в неделю — AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности T1/2 флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению сывороточных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус и флуконазол, следует тщательно наблюдать.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное увеличение AUC зидовудина (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При одновременном назначении флуконазола, в случае отсутствия достоверной информации, необходимо соблюдать осторожность. Больных следует тщательно наблюдать.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействя установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола неизвестны.

Следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Фармацевтическое взаимодействие

Дифлюкан — раствор для в/в введения совместим со следующими растворами: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в глюкозе, 4.2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, изотонический физиологический раствор.

Условия продажи в аптеках.

Препарат отпускается по рецепту. Препарат в форме капсул 150 мг разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

Сроки у условия храниния препарата Дифлюкан.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности капсул и раствора для в/в введения – 5 лет. Срок годности порошка для приготовления суспензии для приема внутрь – 3 года. Срок хранения готовой суспензии — 14 дней; не следует допускать замораживания раствора и суспензии.

Противогрибковый препарат триазольного ряда, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Показана активность флуконазола in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida alhicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450. Терапия флуконазолом по 50 мг/сут в течение до 28 суток не влияет на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывал клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida spp. к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых МИК определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как возбудитель, резистентный к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. C max достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

Распределение

90% C ss достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь C ss 90% ко 2-му дню.

V d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови.

У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

При сравнении концентраций в слюне и плазме крови после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в форме капсулы и суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что C max флуконазола в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин и в 182 раза превышала C max в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC 0-96 в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме крови при применении флуконазола в виде двух форм выпуска не выявлено.

Метаболизм и выведение

Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

T 1/2 из плазмы составляет около 30 ч. Длительный T 1/2 из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Таблица. Фармакокинетические параметры флуконазола у детей

* - показатель, отмеченный в последний день.

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в ОИТ. Средний T 1/2 составил 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значения AUC составляли 271 мкг×ч/мл (в пределах 173-385 мкг×ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг×ч/мл (в пределах 292-734 мкг×ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг×ч/мл (в пределах 167-566 мкг×ч/мл) к 13-му дню.

V d составил 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применением диуретика) установлено, что C max достигалась через 1.3 ч после приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC 76.4±20.3 мкг×ч/мл, средний T 1/2 составлял 46.2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и C max . КК (74 мл/мин), процент препарата, выводимого с мочой в неизмененном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Форма выпуска

Капсулы твердые желатиновые, №4, с бирюзовой крышкой и белым корпусом, с маркировкой в виде логотипа "Pfizer" и "FLU-50" черного цвета; содержимое капсул - порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактоза - 49.708 мг, крахмал кукурузный - 16.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.117 мг, магния стеарат - 1.058 мг, натрия лаурилсульфат - 0.117 мг.

Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171) - 4.47%, краситель синий патентованный (Е131) - 0.03%, желатин - до 100%.
Состав чернил: шеллаковая глазурь - 63%, железа оксид черный (Е172) - 25%, N-бутиловый спирт - 8.995%, промышленный метилированный спирт 74ОР - 2%, лецитин соевый - 1%, противопенный компонент DC1510 - 0.005%.

7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

Дозировка

При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг.

При баланите, вызванном Candida spp., флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Дифлюкан ® назначают за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе - 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Суточная доза для детей не должна превышать таковую для взрослых. Дифлюкан ® применяют ежедневно 1 раз/сут.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИД рекомендованная доза препарата Дифлюкан ® составляет 6 мг/кг/сут.

При применении препарата у детей в возрасте 4 недель и менее следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно.

В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч.

Детям в возрасте 3 и 4 недель жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в средней дозе. Пожилым пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после этого суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице.

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от КК) дозу препарата.

Имеются ограниченные данные о применении флуконазола у пациентов с недостаточностью функции печени. В связи с этим, при применении препарата Дифлюкан ® у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность.

Правила использования препарата

Капсулы следует проглатывать целиком.

Раствор препарата для в/в введения содержит 0.9% раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Na + и Cl - . Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Передозировка

Лечение: в случае передозировки проводится симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка).

Взаимодействие

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахисистолическая аритмия типа "пируэт". Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферменатами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При повышении концентрации астемизола в плазме крови возможно удлинение интервала QT и в некоторых случаях развитие желудочковой тахисистолической аритмии "пируэт". Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт". Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт".
Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая аритмия типа "пируэт") и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Препараты, влияющие на флуконазол

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению AUC на 25% и уменьшению T 1/2 флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол

Флуконазол является мощным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентраций
и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости - подобных комбинаций. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным T 1/2 .

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и V d , увеличение T 1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно определить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в т.ч. с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Сandida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства - производные азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином увеличивает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме триазолама в однократной дозе флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, С mах - на 25-32% и T 1/2 на 25-50% вследствие угнетения метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию карбамазепина в плазме на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. Необходим регулярный контроль АД.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

НПВП: С mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично С mаx и AUC фармакологически активного изомера повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг С mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных реакций и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивается на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз/нед. AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастает на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептивного средства.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после 3-месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению плазменной концентрации последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита.
Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, С mах - на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T 1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать одновременно флуконазол и препараты сульфонилмочевины для приема внутрь, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль содержания глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса в/в. Описаны случаи нефротоксичности. Больным, одновременно получающим внутрь такролимус и флуконазол требуется тщательное наблюдение. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С mах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза/сут в первый день, затем по 200 мг 2 раза/сут в течение 2.5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленное взаимодействие установлено при многократном применении флуконазола; взаимодействие с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола, неизвестно. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Фармацевтическое взаимодействие

Дифлюкан ® - раствор для в/в введения совместим со следующими растворами: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в глюкозе, 4.2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, изотонический физиологический раствор. Дифлюкан ® можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Побочные действия

Наиболее часто встречались побочные эффекты, которые были зарегистрированы в клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях препарата Дифлюкан ® .

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, гепатотоксичность (в некоторых случаях с летальным исходом), повышение концентрации билирубина, сывороточной активности АЛТ и АСТ, ЩФ, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия, в т.ч. желудочковая тахисистолическая типа "пируэт".

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативные кожные заболевания*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.

Со стороны системы кроветворения*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ*: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями (СПИД, злокачественные новообразования), при лечении препаратом Дифлюкан ® и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

Показания

криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;
генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;
кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;
микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции;
глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Противопоказания

одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;
одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин;
дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для порошка для приготовления суспензии);
непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы (для капсул);
детский возраст до 3 лет (для капсул);
повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях показателей функции печени, при нарушении функции почек, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения препарата у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых в течение 3 и более месяцев получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных нарушений с применением флуконазола в низких дозах (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в I триместре беременности.

Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому применять Дифлюкан ® в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Применение при нарушениях функции печени

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в средней дозе.

Особые указания

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida aibicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата Дифлюкан ® рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении препарата Дифлюкан ® 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Опыт применения препарата Дифлюкан ® свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с применением препарата, маловероятно.

Дифлюкан – синтетический противогрибковый медикамент широкого спектра действия.

Фармакологическое действие Дифлюкана

Активный компонент Дифлюкана – флуконазол, относится к числу представителей класса триазольных противогрибковых лекарств, проявляющих активность при оппортунистических микозах, включая вызванные Candida spp.

Состав, форма выпуска и аналоги Дифлюкана

Дифлюкан выпускают в виде:

Твердых желатиновых капсул с белым корпусом и бирюзовой крышкой, содержащих 50 мг активного вещества. По 7 капсул в блистере;
Твердых желатиновых капсул с белым корпусом и крышкой, содержащих 100 мг активного вещества. По 7 капсул в блистере;
Твердых желатиновых капсул с бирюзовой крышкой и корпусом, содержащих 150 мг активного вещества (Дифлюкан 150). По 1 или 4 капсулы в блистере;
Белого порошка для приготовления суспензии для приема внутрь с содержанием в 1 мл готовой суспензии 10 мг флуконазола. В пластиковых флаконах по 50 мг;
Белого порошка для приготовления суспензии для приема внутрь с содержанием в 1 мл готовой суспензии 40 мг флуконазола. В пластиковых флаконах по 200 мг;
Прозрачного раствора для внутривенного введения с содержанием в 1 мл 2 мг флуконазола. В стеклянных бесцветных флаконах по 25 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл.

По активному веществу выпускают аналоги медикамента: Веро-Флуконазол, Микосист, Флузол, Майконил, Фангифлю, Медофлюкон, Проканазол, Микомакс, Нофунг, Флунол, Флуконорм, Флуконазол, Флукозид, Флукомабол, Форкан, Флюкостат.

В отдельных случаях возможно применение аналогов Дифлюкана, принадлежащих к одной фармакологической группе и имеющих схожее терапевтическое действие таких, как: Вифенд, Итразол, Орунит, Ирунин, Румикоз, Кандитрал, Текназол, Миконихол, Орунгал, Ноксафил, Орунгамин.

Показания к применению Дифлюкана

Дифлюкан по инструкции назначают при лечении:

Криптококкоза;
Генерализованного кандидоза;
Кандидоза слизистых оболочек;
Кокцидиоидомикоза;
Паракокцидиоидомикоза;
Споротрихоза;
Гистоплазмоза;
Генитального кандидоза;
Микозов кожи, включая микозы тела, стоп, отрубевидный лишай, паховой области, кожные кандидозные инфекции и онихомикозы;
Глубоких эндемических микозов у больных с нормальным иммунитетом;
Кандидозного баланита;
Острого или рецидивирующего вагинального кандидоза.

Также Дифлюкан применяют для профилактики:

Грибковых инфекций на фоне злокачественных опухолей, а также предрасположенности к развитию подобных инфекций, возникших из-за цитотоксической лучевой терапии или химиотерапии;
С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (на фоне трех и более эпизодов в год).

Противопоказания

Дифлюкан от молочницы и по другим показаниям не назначают:

Одновременно с терфенадином при частом применении в дозировке от 400 мг в день;
Одновременно с цизапридом;
При гиперчувствительности к активному веществу (флуконазолу), вспомогательным компонентам, а также к азольным веществам, имеющим сходную с флуконазолом структуру.

Осторожности требует применение Дифлюкана на фоне:

Развития нарушений функции печени во время проведения терапии;
Появления сыпи при поверхностной грибковой инфекции;
Проаритмических состояний у больных, имеющих множественные факторы риска (органические болезни сердца, нарушения электролитного баланса).

Способ применения Дифлюкана

Начинать лечение Дифлюканом по инструкции можно до получения результатов посева, при этом впоследствии терапию можно изменить.

Суточная дозировка медикамента определяется характером и тяжестью грибковой инфекции:

В большинстве случаев при вагинальном кандидозе и баланите, вызванном Candida, эффективен однократный прием Дифлюкана 150;
При наличии инфекций, требующих повторного приема Дифлюкана, терапию необходимо продолжать до исчезновения лабораторных или клинических признаков грибковой инфекции;
На фоне СПИДа, криптококкового менингитома или рецидивирующего орофарингеального кандидозома для профилактики рецидива болезни обычно проводят поддерживающую терапию.

Для уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза, а также после курса лечения орофарингеального кандидоза больными СПИДом Дифлюкан 150 можно применить один раз в месяц по одной капсуле. Продолжительность лечения может варьироваться от 4 до 12 месяцев. В отдельных случаях может потребоваться увеличение частоты применения.

Однократное применение Дифлюкана от молочницы в количестве 150 мг детям до 18 лет и пожилым людям в возрасте от 60 лет не рекомендуется.

При лечении:

Отрубевидного лишая назначают один раз в неделю по 300 мг лекарства на протяжении двух недель. Альтернативная схема лечения – один раз в день по 50 мг на протяжении 14-28 дней;
Кожных инфекций, включая микозы гладкой кожи, стоп, паховой области рекомендуется принимать Дифлюкан 150 один раз в неделю или по 50 мг ежедневно на протяжении 2-4 недель. Иногда примикозах стоп может потребоваться увеличение продолжительности терапии до 6 недель;
Онихомикоза назначают по 150 мг один раз в неделю. Продолжительность лечения определяется индивидуально (до замещения инфицированного ногтя);
Глубоких эндемических микозов – рекомендуемая суточная дозировка составляет 200-400 мг, продолжительность терапии – до двух лет.

Побочные действия

Обычно при применении Дифлюкана от молочницы и других болезней побочные эффекты развиваются нечасто. В ходе проведения клинических и постмаркетинговых исследований было выявлено, что в отдельных случаях на фоне применения Дифлюкана, по отзывам, развиваются нарушения со стороны различных систем организма в виде:

Головной боли, головокружения, судорог и изменения вкуса (периферическая и центральная нервная система);
Боли в животе, диареи, метеоризма, тошноты, диспепсии, рвоты, нарушения функции печени, гепатита, гепатоцеллюлярного некроза и желтухи (пищеварительная система);
Мерцания желудочков (сердечно-сосудистая система);
Лейкопении (включая агранулоцитоз и нейтропению), тромбоцитопении (система кроветворения);
Повышения уровня холестерина в плазме, гипокалиемии (обмен веществ).

Также Дифлюкан, по отзывам, может привести к развитию дерматологических и аллергических реакций, проявляющихся в виде крапивницы, сыпи, алопеции, отека лица, эксфолиативных кожных болезней, зуда.

На фоне серьезных болезней (злокачественных образований, СПИДа) Дифлюкан, по отзывам, может вызвать изменения показателей функции печени, почек, крови.

Лекарственное взаимодействие Дифлюкана

Чтобы избежать развития нежелательных побочных эффектов перед одновременным применением Дифлюкана с другими лекарствами необходимо проконсультироваться с врачом.

Условия хранения

Дифлюкан по инструкции относится к числу противогрибковых медикаментов, отпуск которых возможен только по назначению врача. Срок годности зависит от лекарственной формы: капсулы и раствор для инъекций – не дольше 5 лет, порошок для приготовления суспензии – до трех лет. Срок хранения готовой суспензии – 2 недели.

Дифлюкан: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Diflucan

Код ATX: J02AC01

Действующее вещество: флуконазол (Fluconazole)

Производитель: Пфайзер Инк. (Pfizer, Inc.) США; Фарева Амбуаз (Fareva Amboise) (Франция)

Актуализация описания и фото: 18.09.2019

Дифлюкан – противогрибковый препарат.

Форма выпуска и состав

капсулы 50/100/150 мг: №4/№2/№1 твердые желатиновые; бирюзовая крышка и белый корпус/белые крышка и корпус/бирюзовые крышка и корпус; маркировка черного цвета в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-50»/«FLU-100»/«FLU-150»; в капсулах содержится порошок от слабо-желтого до белого цвета (капсулы 50 и 100 мг: по 7 шт. в блистерах из ПВХ/Al фольги, в картонной пачке с инструкцией по применению 1 или 4 блистера; капсулы 150 мг: по 1 или 4 шт. в блистерах из ПВХ/Al фольги; в картонной пачке с инструкцией по применению 1 блистер по 1 или 4 шт., 2 блистера по 1 шт., 3 блистера по 4 шт.);
порошок для приготовления суспензии для приема внутрь: от почти белого до белого цвета, без видимых загрязнений [по 50 мг/5 мл или 200 мг/5 мл в пластиковых (ПЭВП) флаконах с завинчивающейся крышкой с системой защиты от доступа детей и пластмассовым кольцом для контроля первого вскрытия; в картонной пачке с инструкцией по применению 1 флакон в комплекте с мерной ложкой из пластика];
раствор для внутривенного (в/в) введения: прозрачная бесцветная жидкость (по 25, 50, 100 или 200 мл раствора во флаконах из бесцветного прозрачного стекла типа I, укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком, снабженным пластиковой вставкой типа «flip off» и пластиковым держателем; в картонной пачке с инструкцией по применению 1 флакон).

Состав 1 капсулы:

активное вещество: флуконазол – 50/100/150 мг;
вспомогательные компоненты: лактоза – 49,708/99,415/149,123 мг; кукурузный крахмал – 16,5/33,0/49,5 мг; кремния диоксид коллоидный – 0,117/0,235/0,352 мг; магния стеарат – 1,058/2,115/3,173 мг; натрия лаурилсульфат – 0,117/0,235/0,352 мг;
капсульная оболочка: желатин – до 100%; [диоксид титана (Е171) – 4,47%, краситель патентованный синий (Е 131) – 0,03%]/[диоксид титана (Е171) – 3%]/[диоксид титана (Е171) – 1,47%, краситель патентованный синий (Е 131) – 0,03%];
чернила для маркировки капсул: шеллаковая глазурь – 63%, оксид железа черный (Е172) – 25%, спирт N-бутиловый – 8,995%, спирт промышленный метилированный 74 ОР – 2%, лецитин соевый – 1%, компонент противопенный DC 1510 – 0,005%.

Состав на 1 мл готовой суспензии, приготовленной из порошка, 50 мг/5 мл или 200 мг/5 мл:

активное вещество: флуконазол – 10 или 40 мг;
вспомогательные компоненты: кислота лимонная безводная – 4,20/4,21 мг; бензоат натрия – 2,37/2,38 мг; ксантановая камедь – 2,03/2,01 мг; титана диоксид (Е 171) – 1,0/0,98 мг; сахароза – 576,23/546,27 мг; кремния диоксид коллоидный безводный – 1,0/0,98 мг; натрия цитрата дигидрат – 3,17/3,17 мг; ароматизатор апельсиновый (масло апельсиновое эфирное, мальтодекстрин, вода) – 10/10 мг.

Состав на 1 мл раствора для в/в введения:

активное вещество: флуконазол – 2 мг;
вспомогательные компоненты: хлорид натрия – 9 мг, вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество Дифлюкана – флуконазол, входит в группу триазолов, обладает противогрибковой активностью, основанной на мощном селективном ингибировании в клетке грибов синтеза стеролов.

Флуконазол демонстрировал активность в клинических инфекциях и in vitro к большинству следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata (многие штаммы проявляют умеренную чувствительность), Candida tropicalis и Cryptococcus neoformans.

Активность флуконазола in vitro была показана в отношении следующих микроорганизмов (клиническое значение неизвестно): Candida dubliniensis, Candida kefyr, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae.

Как при приеме внутрь, так и при парентеральном (в/в) введении, флуконазол проявлял активность на разных моделях грибковых поражений животных:

оппортунистические микозы: вызванные Candida spp. (в т. ч. генерализованный кандидоз у исследуемых животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (в т. ч. внутричерепные инфекции), Trichophyton spp., Microsporum spp. и др.;
эндемические микозы: вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (в т. ч. внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у исследуемых животных с нормальным/подавленным иммунитетом.

Высокую специфичность флуконазол проявляет в отношении ферментов грибков, зависимых от CYP450.

Применение Дифлюкана в суточной дозе 50 мг в течение 4 недель на плазменную концентрацию тестостерона у мужчин или уровень стероидов у женщин детородного возраста не влияет. Флуконазол в суточной дозе 200–400 мг на уровни эндогенных стероидов, а также их реакцию на стимуляцию АКТГ (адренокортикотропного гормона) у здоровых мужчин-добровольцев клинически значимого влияния не оказывает.

Существуют следующие механизмы развития невосприимчивости к флуконазолу: качественная или количественная модификация фермента-мишени для флуконазола – ланостерол 14-α-деметилазы либо уменьшение доступа к ней (возможна комбинация двух механизмов).

Точечные мутации в кодирующем фермент-мишень гене ERG11 приводят к модификации мишени с последующим снижением аффинности к азолам. Вследствие роста экспрессии гена ERG11 фермент-мишень продуцируется в высоких концентрациях, создавая потребность в повышении уровня флуконазола во внутриклеточной жидкости с целью подавления в клетке всех молекул фермента.

Другой значительный механизм резистентности состоит в активном удалении флуконазола из внутриклеточного пространства путем активации транспортеров двух типов, принимающих участие в эффлюксе (активном выведении) веществ из грибковой клетки. Такими транспортерами являются главный посредник, кодируемый генами множественной лекарственной устойчивости (MDR), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам (CDR). При гиперэкспрессии гена MDR формируется резистентность к флуконазолу, в то же время в результате гиперэкспрессии генов CDR возможно формирование резистентности к различным азолам.

Устойчивость к Candida glabrata обычно является следствием гиперэкспрессии гена CDR, что вызывает резистентность ко многим азолам. Для штаммов с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК), определяющейся как промежуточная, в диапазоне 16–32 мкг/мл, рекомендуется использовать флуконазол в максимальных дозах.

Candida krusei необходимо рассматривать как невосприимчивую к флуконазолу. Механизм ее резистентности основан на сниженной чувствительности фермента-мишени к угнетающему влиянию препарата.

Фармакокинетика

Флуконазол – селективный ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, и ингибитор изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика флуконазола при в/в введении и пероральном приеме сходна и демонстрирует следующие характеристики:

абсорбция: после перорального приема флуконазол хорошо всасывается, концентрация в плазме крови и величина общей биодоступности составляют более 90% от данных показателей при в/в введении; одновременный прием пищи на всасывание не влияет. Уровень вещества плазме крови пропорционален дозе и достигает максимальных значений (Cmax) спустя 0,5–1,5 ч после приема Дифлюкана натощак, период полувыведения (T 1/2) при этом составляет ~ 30 ч. До 90% равновесной концентрации (Css) достигается к 4–5-му дню от начала лечения (при условии приема Дифлюкана один раз в сутки). Введение в 1-й день ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную, способствует достижению 90% Css ко 2-му дню терапии. Объем распределения (Vd) приближается к общему количеству воды в организме. С белками плазмы связывается 11–12% вещества;
распределение: флуконазол в жидкости организма проникает хорошо, его концентрация в слюне и мокроте сходны с содержанием в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом в спинномозговой жидкости показатель концентрации составляет около 80% от уровня вещества в плазме крови. В эпидермисе, дерме и потовой жидкости концентрации превышают сывороточные. Кумулирует флуконазол в поверхностном (роговом) слое эпидермиса. Применение дозы 50 мг 1 раз в сутки обеспечит через 12 дней концентрацию флуконазола 73 мкг/г; спустя 7 дней после завершения лечения показатель составит 5,8 мкг/г. Применение в дозе 150 мг 1 раз в неделю на 7-й день обеспечит концентрацию в роговом слое – 23,4 мкг/г, а спустя 7 дней после приема 2-й дозы – 7,1 мкг/г. Уровень вещества в ногтевых пластинах после применения в течение 4 месяцев дозы 150 мг 1 раз в неделю составит 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных; через полгода после окончания лечения флуконазол все еще определяется в ногтях;
метаболизм и выведение: циркулирующие метаболиты флуконазола не обнаружены; экскретируется препарат преимущественно почками, до 80% введенной дозы в неизмененном виде обнаруживается в моче. Показатель клиренса флуконазола пропорционален значению КК (клиренса креатинина).

Продолжительное выведение вещества из плазмы крови дает возможность принимать Дифлюкан при вагинальном кандидозе однократно, при других показаниях – 1 раз в сутки или 1 раз в неделю.

При сравнении концентраций флуконазола в плазме крови и слюне после разового приема 100 мг в форме суспензии (при условии полоскания, сохранения во рту в течение 2 мин, проглатывания) и капсулы установлено, что Cmax вещества в слюне после приема суспензии достигалась спустя 5 мин и в 182 раза превышала Cmax после приема капсулы, достигавшуюся через 4 ч. Спустя примерно 4 ч уровень флуконазола в слюне был одинаковым. AUC 0–96 (средняя площадь под кривой «концентрация – время») за период от начала приема до 4 суток, в слюне была значительно больше при приеме суспензии, чем капсул. Применение двух пероральных лекарственных форм не выявило существенных различий в скорости выведения из слюны и показателей фармакокинетики в плазме крови.

Фармакокинетические параметры применения флуконазола у детей:

прием внутрь (капсулы, суспензия): возраст от 9 месяцев до 13 лет – доза однократно 2мг/кг или 8мг/кг, T 1/2 соответственно 25 или 19,5 ч, AUC 94,7 или 362,5 мкг×ч/мл; средний возраст 7 лет – доза многократно 3мг/кг, T 1/2 = 15,5 ч, AUC = 41,6 мкг×ч/мл;
парентеральное (в/в) введение (раствор): возраст от 11 дней до 11 месяцев – доза однократно 3 мг/кг, T 1/2 = 23 ч, AUC = 110,1 мкг×ч/мл; возраст от 5 до 15 лет – доза многократно 2/4/8 мг/кг, T 1/2 (отмеченное в последний день терапии) – 17,4/15,2/17,6 ч, AUC (отмеченное в последний день терапии) – 67,4/139,1/196,7 мкг×ч/мл.

Показатели некоторых фармакокинетических характеристик при парентеральном (в/в) введении раствора Дифлюкан недоношенным детям (около 28 недель развития) в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день (максимум 5 доз), в период нахождения в отделении интенсивной терапии:

средний T 1/2 – 74 ч (в интервале от 44 до 185 ч) в 1-й день, со снижением к 7-му дню в среднем до 53 ч (в интервале от 30 до 131 ч), к 13-му дню в среднем до 47 ч (в интервале от 27 до 68 ч);
AUC – 271 мкг×ч/мл (в интервале от 173 до 385 мкг×ч/мл) в 1-й день, с увеличением до 490 мкг×ч/мл (в интервале от 292 до 734 мкг×ч/мл) к 7-му дню и снижением в среднем до 360 мкг×ч/мл (в интервале от 167 до 566 мкг×ч/мл) на 13-й день;
Vd – 1183 мл/кг (в интервале от 1070 до 1470 мл/кг) в 1-й день, с увеличением в среднем до 1184 мл/кг (в интервале от 510 до 2130 мл/кг) к 7-му дню и до 1328 мл/кг (в интервале от 1040 до 1680 мл/кг) к 13-му дню.

Фармакокинетику флуконазола изучали у пожилых пациентов от 65 лет и старше при однократном применении Дифлюкана внутрь в дозе 50 мг (некоторые больные одновременно принимали диуретики). Cmax = 1,54 мкг/мл достигалась спустя 1,3 ч после приема; средний показатель AUC = 76,4 ± 20,3 мкг×ч/мл; средний T 1/2 = 46,2 ч. Параметры были несколько выше, чем у молодых пациентов, скорее всего, этот эффект обусловлен характерной для пожилого возраста пониженной функцией почек. Прием одновременно с диуретиками не влиял значимо на показатели AUC и Cmax. Характеристики, которые в пожилом возрасте ниже чем у молодых пациентов: КК = 74 мл/мин; в неизмененном виде выводится почками за период от 0 до 24 ч – 22% флуконазола; почечный клиренс = 0,124 мл/мин/кг.

Показания к применению

Капсулы

Капсулы Дифлюкан назначают для лечения следующих заболеваний у взрослых пациентов:

кокцидиоидомикоз;
криптококковый менингит;
инвазивный кандидоз;
слизистый кандидоз, включая кандидоз пищевода, кандидурию, орофарингеальный кандидоз, хронический кожно-слизистый кандидоз;
хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов, при недостаточности соблюдения гигиены полости рта или местной терапии;
острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, при невозможности применения местной терапии;
кандидозный баланит, при невозможности применения местной терапии;
дерматомикозы, включая дерматофитию стоп и (или) туловища, паховую дерматофитию, кожный кандидоз, разноцветный лишай, при необходимости системной терапии;
онихомикоз (дерматофития ногтей), при неприемлемости терапии другими препаратами.

Капсулы Дифлюкан показаны для профилактики следующих заболеваний у взрослых пациентов:

криптококковый менингит, профилактика рецидивов у пациентов с высоким риском повторного заболевания;
орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией при высоких рисках рецидива;
вагинальный кандидоз у пациенток с 4 или более эпизодами в год, для уменьшения частоты рецидивов;
продолжительная нейтропения при гемобластозах вследствие химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, для профилактики кандидозных инфекций.

Детям капсулы Дифлюкан назначают для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального и органов пищеварения), криптококкового менингита, инвазивного кандидоза и для профилактики кандидозных инфекций при ослабленном иммунитете. При высоком риске рецидива криптококкового менингита у детей флуконазол рекомендуется применять для поддерживающей терапии с целью предотвращения повторного заболевания.

Порошок для приготовления суспензии, раствор для в/в введения

криптококкоз, в том числе криптококковый менингит, инфекционные поражения легких, кожи и других органов у больных с нормальным иммунитетом, реципиентов пересаженных органов, у больных с различными формами иммунодефицита и СПИД; поддерживающая терапия у больных СПИД с целью недопущения рецидивов криптококкоза;
генерализованный кандидоз, включая диссеминированный кандидоз, кандидемию, инвазивные кандидозные инфекции глаз, брюшины, эндокарда, мочевых и дыхательных путей, в том числе у онкобольных, находящихся на интенсивной терапии иммуносупрессивными и цитотоксическими препаратами, и у пациентов с другими патологиями, предрасполагающими к возникновению кандидоза;
кандидозный баланит, генитальный кандидоз, вагинальный кандидоз – лечение острой или рецидивирующей формы и профилактика снижения частоты рецидивов (3 и более случая в год);
кандидоз слизистых оболочек организма, включая полость рта, глотку, пищевод, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурию, хронический кожно-слизистый и атрофический кандидоз полости рта, вызванный ношением зубных протезов, у пациентов с нормальной и нарушенной иммунной функцией; у больных СПИД – профилактика орофарингеального кандидоза;
глубокие эндемические микозы (кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и споротрихоз) у пациентов с нормальным иммунитетом;
отрубевидный лишай, микоз (стоп, паховой области, кожи тела), онихомикоз и кожные кандидозные инфекции.

Кроме этого, прием суспензии и в/в введение раствор Дифлюкан показано больным со злокачественными опухолями для профилактики грибковой инфекции на фоне лучевой и цитотоксической терапии.

Противопоказания

Абсолютные:

одновременное применение с терфенадином при продолжительном курсе терапии флуконазолом в суточной дозе 400 мг и более;
одновременное применение с цизапридом, астемизолом, эритромицином, пимозидом, хинидином, амиодароном и другими лекарственными препаратами, повышающими интервал QT и метаболизирующимися изоферментом цитохрома P450 3A4;
для капсул и суспензии – дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
для капсул – детский возраст до 3 лет;
период грудного вскармливания (лактации);
гиперчувствительность к азольным соединениям со структурой, сходной флуконазолу;
гиперчувствительность к флуконазолу и вспомогательным компонентам Дифлюкана.

Относительные (применять Дифлюкан следует с осторожностью, под наблюдением врача):

нарушение функции печени/почек (печеночная/почечная недостаточность);
беременность;
появление сыпи у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными (системными) грибковыми инфекциями на фоне применения флуконазола;
одновременное применение терфенадина с флуконазолом в суточной дозе менее 400 мг;
потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска: органическими заболеваниями сердца, нарушениями электролитного баланса, а также при сопутствующей терапии, способствующей развитию подобных болезней.

Инструкция по применению Дифлюкана: способ и дозировка

Применение Дифлюкана можно начинать до получения результатов лабораторных бактериологических исследований, в т. ч. бакпосева. Но сразу после их получения требуется скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом.

Дифлюкан принимают внутрь или вводят парентерально (в/в), выбор лекарственной формы препарата и способа применения зависит от клинического состояния пациента. При переводе больного с в/в введения флуконазола на пероральный прием или наоборот не требует коррекции суточной дозы.

Способ применения Дифлюкана в зависимости от формы выпуска:

капсулы: принимают внутрь целиком, не разжевывая, прием пищи на абсорбцию флуконазола клинически значимого влияния не оказывает;
порошок для приготовления суспензии: к содержимому флакона с порошком добавляют 24 мл воды и тщательно взбалтывают при разведении и перед каждым применением; суспензию принимают внутрь, независимо от приема пищи;
раствор: вводят путем в/в инфузии со скоростью ≤ 10 мл/мин.

Раствор для внутривенного введения Дифлюкан содержит 0,9% раствор NaCl, в 1 флаконе 100 мл (200 мг) – 15 ммоль ионов натрия и хлора. Пациентам, ограничивающим потребление натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость инфузии.

Суточную дозу Дифлюкана врач назначает на основании оценки характера и тяжести грибкового заболевания. При инфицировании, требующем повторного курса, терапию продолжают до исчезновения клинических/лабораторных симптомов активной грибковой инфекции. Пациентам со СПИДом, криптококковым менингитом, рецидивирующим орофарингеальным кандидозом, как правило, необходимо поддерживающее лечение с целью профилактики возобновления болезни после кажущегося полного выздоровления.

Лечение взрослых пациентов

криптококковый менингит и криптококковые инфекции другой локализации: начальная суточная доза – 400 мг, далее лечение продолжают в суточной дозе – 200–400 мг за 1 прием. Продолжительность курса зависит от клинической и микологической эффективности Дифлюкана; терапия криптококкового менингита обычно продолжается минимум 6–8 недель. При угрожающих жизни инфекциях суточную дозу можно повысить до 800 мг. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском возобновления болезни по завершении полного курса первичной терапии прием Дифлюкана в суточной дозе 200 мг можно продолжать неопределенно долго;
кокцидиоидомикоз: может потребоваться прием суточных доз 200–400 мг, для более тяжелых инфекций, в особенности при поражении мозговых оболочек, возможно увеличение суточной дозы до 800 мг. Продолжительность курса определяют индивидуально, лечение может длиться до 24 месяцев, в т. ч. при кокцидиоидомикозе – 11–24 месяца; при паракокцидиоидомикозе – 2–17 месяцев; при споротрихозе – 1–16 месяцев; при гистоплазмозе – 3–17 месяцев;
кандидемия, диссеминированный кандидоз, другие инвазивные кандидозные инфекции: насыщающая суточная доза в первый день – 800 мг, последующие суточные дозы – 400 мг. Продолжительность курса зависит от клинической эффективности, рекомендуется продолжать лечение на протяжении двух недель после первого отрицательного результата бакпосева крови и исчезновения симптомов и признаков кандидемии;
орофарингеальный кандидоз: насыщающая суточная доза в первый день – 200–400 мг, последующие суточные дозы – 100–200 мг, продолжительность курса от 7 до 21 дня. В случае необходимости, при выраженном подавлении иммунной функции, терапию можно продлить. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у пациентов с ВИЧ-инфекцией при высоком риске возобновления болезни Дифлюкан применяют в суточной дозе 100–200 мг ежедневно или по 200 мг в сутки 3 раза в неделю при терапии пациентов с хронически пониженным иммунитетом в течение неопределенного периода времени;
кандидурия: эффективная суточная доза – 200–400 мг, продолжительность курса от 7 до 21 дня. Пациентам с тяжелым нарушением функции иммунной системы может понадобиться более длительное лечение;
хронический кожно-слизистый кандидоз: суточная доза – 50–100 мг, продолжительность курса до 28 дней; более длительное лечение может быть назначено в зависимости от тяжести заболевания, сопутствующего инфицирования и нарушений иммунной системы;
кандидоз пищевода: насыщающая суточная доза в первый день – 200–400 мг, последующие суточные дозы – 100–200 мг. Курс терапии – 14–30 дней (до достижения ремиссии). Пациентам с тяжелым нарушением функции иммунной системы может понадобиться более длительное лечение. Для профилактики рецидивов кандидоза пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией и высоким риском возобновления болезни Дифлюкан применяют в суточной дозе 100–200 мг ежедневно или по 200 мг в сутки 3 раза в неделю при терапии пациентов с хронически пониженным иммунитетом в течение неопределенного периода времени;
хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов: суточная доза 50 мг за один прием курсом 14 дней в комплексе с обработкой протеза местными антисептиками;
острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: Дифлюкан применяют однократно в дозе 150 мг. С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза капсулы 150 мг принимают 1 раз в три дня, всего 3 шт. (в 1, 4 и 7-й день), после чего переходят на профилактический прием в поддерживающей дозе – 150 мг один раз в 7 дней, продолжительность профилактического курса может быть до 6 месяцев;
дерматомикозы кожи, в т. ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, кандидозные инфекции: эффективная доза – 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в день. Продолжительность курса обычно составляет от 2 до 4 недель, при микозах стоп может понадобиться более продолжительное лечение – до 6 недель;
разноцветный лишай: эффективная доза – 300–400 мг 1 раз в неделю. Продолжительность курса обычно составляет от 1 до 3 недель. По другой схеме Дифлюкан принимают по 50 мг 1 раз в день на протяжении 2–4 недель;
профилактика кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями: суточная доза – 200–400 мг (в зависимости от степени риска развития грибкового поражения). При высокой вероятности развития генерализованной инфекции, к примеру, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуется принимать 400 мг 1 раз в сутки. Дифлюкан начинают принимать за несколько дней до прогнозируемого развития нейтропении, затем, после роста числа нейтрофилов более 1000 в мм 3 , терапию продолжают еще 7 дней.

Порошок для приготовления суспензии, раствор для в/в введения:

криптококковый менингит и криптококковые инфекции другой локализации: насыщающая суточная доза в первый день – 400 мг, последующие суточные дозы – 200–400 мг. Продолжительность курса зависит от клинической и микологической эффективности Дифлюкана; терапия криптококкового менингита обычно продолжается минимум 6–8 недель. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, по завершении полного курса первичной терапии прием Дифлюкана в суточной дозе 200 мг можно продолжать неопределенно долго;
кандидемия, диссеминированный кандидоз, другие инвазивные кандидозные инфекции: насыщающая суточная доза в первый день – 400 мг, последующие суточные дозы – 200 мг. Допускается увеличение ежедневной суточной дозы до 400 мг, в зависимости от выраженности клинического действия Дифлюкана. Продолжительность курса зависит от клинической эффективности терапии;
орофарингеальный кандидоз: стандартная суточная доза – 50–100 мг, продолжительность курса – 7–14 дней. Пациентам с выраженным угнетением иммунной функции при необходимости можно продлить лечение. У больных СПИДом с целью профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза после завершения полного курса первичной терапии Дифлюкан может быть назначен 1 раз в неделю по 150 мг;
хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов: суточная доза – 50 мг за один прием курсом 14 дней с одновременной обработкой протеза местными антисептиками;
эзофагит, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурии, кандидоз кожи/слизистых оболочек, другие кандидозные инфекции слизистых (кроме генитального кандидоза): эффективная суточная доза – 50 мг за один прием курсом 14–30 дней;
вагинальный кандидоз, баланит, вызванный Candida spp.: однократно, только для пероральных лекарственных форм, внутрь в дозе 150 мг. С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза Дифлюкан можно применять 1 раз в неделю в дозе 150 мг. Продолжительность профилактического лечения определяется индивидуально и, как правило, может составлять до 6 месяцев. Детям до 18 лет и больным старше 60 лет применять однократную дозу без назначения врача не следует;
профилактика кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями: суточная доза – 50–400 мг (в зависимости от степени риска развития грибкового поражения). При высокой вероятности развития генерализованной инфекции, к примеру, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуется принимать 400 мг 1 раз в сутки. Дифлюкан начинают принимать за несколько дней до прогнозируемого развития нейтропении, затем, после роста числа нейтрофилов более 1000 в мм 3 , терапию продолжают еще 7 дней;
микозы стоп, гладкой кожи, паховой области, другие кожные инфекции, в т. ч. кандидозные: эффективная доза – 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность курса обычно составляет от 2 до 4 недель, при микозах стоп может понадобиться более продолжительное лечение – до 6 недель;
отрубевидный лишай: эффективная доза – 300 мг 1 раз в неделю курсом – 2 недели; некоторым пациентам может потребоваться третья доза 300 мг в неделю, в то время как другим больным оказывается достаточно однократного применения Дифлюкана в дозе 300–400 мг. По другой схеме препарат принимают по 50 мг 1 раз в день на протяжении 2–4 недель;
онихомикоз: эффективная доза – 150 мг 1 раз в неделю; терапию продолжают до замещения инфицированной ногтевой пластины здоровой. Повторный рост ногтей на пальцах рук требует 3–6 месяцев, на пальцах стоп – 6–12 месяцев. При этом скорость роста у разных людей может варьировать в широких пределах и зависеть также от возраста пациента. В результате успешного лечения хронических инфекций, сохранявшихся длительное время, иногда возможно изменение формы ногтей;
глубокие эндемические микозы: может потребоваться применение Дифлюкана в суточной дозе 200–400 мг. Продолжительность курса определяют индивидуально, лечение может длиться до 24 месяцев; при кокцидиоидомикозе – 11–24 месяца.

Применение Дифлюкана у детей

Как и при лечении сходных инфекций у взрослых, продолжительность терапии определяет лечащий врач, в зависимости от клинической и микологической эффективности. Суточная доза флуконазола для детей не должна превышать таковую для взрослых пациентов. Максимальная детская суточная доза Дифлюкана – 400 мг.

Применять Дифлюкан следует ежедневно, один раз в сутки, в соответствии с рекомендациями:

терапия кандидоза слизистых оболочек: по 3 мг/кг/сут; в первый день для более быстрого достижения Css можно применить насыщающую суточную дозу – 6 мг/кг;
терапия генерализованного кандидоза и криптококковых инфекций: от 6 до 12 мг/кг/сут в зависимости от сложности инфекции;
профилактика рецидива криптококкового менингита у детей со СПИД: по 6 мг/кг;
профилактика грибковых инфекций у детей с угнетенным иммунитетом, риск развития инфекции у которых связан с развивающейся на фоне цитотоксической химио- или радиационной терапии нейтропенией: от 3 до 12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности сохранения индуцированной нейтропении.

Поскольку флуконазол у новорожденных выводится медленно, на 1 и 2-й неделе жизни Дифлюкан применяют в той же дозе мг/кг, что и при терапии детей более старшего возраста, но с интервалом 1 раз в 3 дня. Новорожденным 3 и 4-й недель жизни эту же дозу применяют 1 раз в 2 дня.

При затруднении с приемом капсул Дифлюкан детьми старше 3 лет рекомендуется рассмотреть возможность их замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для в/в введения) в эквивалентных дозах.

Побочные действия

Переносимость всех лекарственных форм Дифлюкана при применении с соблюдением рекомендованного режима дозирования обычно очень хорошая.

По результатам клинических и постмаркетинговых исследований были отмечены следующие побочные реакции:

нервная система: головокружение*, головная боль, судороги*, парестезия, изменение вкуса*, бессонница/сонливость, тремор;
пищеварительная система: боль в животе, метеоризм, диарея, тошнота, рвота*, диспепсия*, сухость слизистой оболочки ротовой полости, запор;
гепатобилиарная система: гепатотоксичность (в некоторых случаях вплоть до летального исхода), повышение уровня билирубина, рост сывороточной активности печеночных ферментов [аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)], нарушение функции печени*, желтуха*, гепатит*, холестаз, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поражение;
кожные покровы: алопеция*, сыпь, эксфолиативные поражения кожи * (включая синдром Стивенса – Джонсона и Синдром Лайелла), острый генерализованный экзантематозный пустулез; дополнительно при приеме капсул и суспензии – повышенное потоотделение, лекарственная сыпь; дополнительно при приеме суспензии – кожный зуд, крапивница, отек лица;
органы кроветворения и лимфатическая система*: анемия, тромбоцитопения, лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз);
иммунная система*: анафилаксия (включая ангионевротический отек; дополнительно при приеме раствора и суспензии – крапивница, зуд, отек лица);
сердечно-сосудистая система*: увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), torsade de pointes (желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт»), дополнительно при приеме суспензии – аритмия;
метаболизм*: повышение в плазме крови уровня холестерина и триглицеридов, гипокалиемия;
опорно-двигательный аппарат: миалгия;
прочие реакции: астения, слабость, лихорадка, повышенная утомляемость, вертиго; дополнительно при приеме раствора – гипергидроз.

* – по результатам постмаркетинговых исследований.

При применении Дифлюкана, как и препаратов со сходным механизмом действия, у некоторых пациентов, особенно с такими серьезными заболеваниями, как СПИД или злокачественные новообразования, наблюдались изменения функции почек и печени, показателей крови, но клиническое значение таких изменений и их связь с применением флуконазола не установлены.

Передозировка

Сообщения о передозировке Дифлюкана поступали, но только в одном эпизоде у пациента 42 лет, инфицированного ВИЧ, вследствие приема флуконазола в дозе 8,2 г были отмечены галлюцинации и параноидальное поведение. Больного немедленно госпитализировали и на протяжении 2 суток его состояние нормализовалось.

При передозировке проводится симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие мероприятия и промывание желудка).

Выводится флуконазол преимущественно через почки, поэтому высока вероятность, что форсированный диурез может ускорить экскрецию препарата. После 3-часового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме крови снижается примерно на 50%.

Особые указания

Поступали сообщения о суперинфекции, вызванной штаммами Candida, отличными от Candida albicans (например, Candida krusei), которые зачастую обладают природной резистентностью к флуконазолу. В таких случаях может понадобиться альтернативная антимикотическая терапия.

В редких случаях во время применения флуконазола регистрировались токсические изменения печени, в том числе со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими болезнями. Гепатотоксические реакции, связанные с применением флуконазола, не выявляли явной зависимости от принимаемой суточной дозы Дифлюкана, продолжительности курса терапии, пола и возраста пациентов. Обычно такое действие было обратимым и после прекращения терапии его признаки исчезали. Пациентов с нарушением показателей функции печени рекомендуется тщательно наблюдать для выявления признаков более серьезных печеночных патологий. Если клинические признаки или симптомы нарушения печеночной функции коррелируют с применением флуконазола, Дифлюкан следует отменить.

Как и другие азолы, флуконазол в редких случаях способен вызывать анафилаксию.

В редких случаях при терапии Дифлюканом развивались такие эксфолиативные поражения кожи, как синдром Стивенса – Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) и Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). При применении многих лекарственных средств, включая флуконазол, более склонны к развитию таких тяжелых кожных реакций Больные СПИДом. Появление у пациента сыпи во время лечения поверхностной грибковой инфекции, которое можно связать с флуконазолом, требует отмены препарата. Высыпания у больных с инвазивными/системными грибковыми поражениями нужно тщательно мониторить, а в случае появления буллезных поражений либо многоформной экссудативной эритемы незамедлительно отменить Дифлюкан.

Флуконазол, как и прочие азолы, способен вызывать рост интервала QT на ЭКГ. Повышение интервала QT, а также мерцание/трепетание желудочков вследствие применения флуконазола крайне редко отмечалось у пациентов с тяжелыми болезнями, усугубленными множественными факторами риска. Например, с органическими поражениями сердца, нарушениями электролитного баланса, а также при способствующей развитию подобных отклонений сопутствующей терапии. В связи с чем, применять флуконазол больным с потенциально проаритмическими состояниями следует с осторожностью.

При наличии диагностированных заболеваний печени, почек и сердца до начала применения Дифлюкана следует проконсультироваться с врачом.

Пероральный прием флуконазола в дозе 150 мг для терапии вагинального кандидоза обычно дает улучшение симптоматики через 24 ч, а для полного излечения порой может потребоваться несколько дней. Если симптомы заболевания сохраняются длительно, необходимо обратиться к врачу.

Случаев специфической несовместимости флуконазола с другими лекарственными растворами не описано, тем не менее смешивать в инфузионной системе раствор Дифлюкан с любыми другими препаратами, кроме перечисленных в главе «Лекарственное взаимодействие», перед введением не рекомендуется.

В связи с ограниченностью доказательной базы эффективности флуконазола при терапии прочих видов эндемичных микозов, например, паракокцидиоидомикоза, споротрихоза, гистоплазмоза, не представляется возможным определить конкретные рекомендации по режиму дозирования.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9, умеренным – изофермента CYP3A4, кроме того, он ингибирует изофермент CYP2C19. Применение Дифлюкана одновременно с лекарственными препаратами узкого терапевтического профиля, метаболизирующимися этими изоферментами, требуется проводить с соблюдением осторожности.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам, применяющим Дифлюкан, в случае необходимости выполнения видов работ, требующих усиленной концентрации внимания и высокой скорости реакции, необходимо учитывать возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение и судороги.

Применение при беременности и лактации

Адекватные и контролируемые исследования по применению флуконазола во время беременности не проводились.

Поступали сообщения о случаях самопроизвольного аборта, развитии врожденных отклонений у новорожденных, чьи матери в I триместре беременности получали флуконазол однократно в дозе 150 мг либо повторно. Описаны также эпизоды множественных врожденных аномалий у младенцев, матери которых получали терапию флуконазолом в высокой дозе от 400 до 800 мг/сут в течение большей части или на протяжении всего I триместра. Были зарегистрированы следующие патологии: брахицефалия, нарушение формирования свода черепа, нарушение развития лицевой части черепа, волчья пасть, истончение/удлинение ребер, искривление бедренных костей, артрогрипоз, врожденные пороки сердца.

В связи с вышеизложенным, во время беременности следует избегать применения флуконазола, за исключением необходимости терапии тяжелых (угрожающих жизни) грибковых инфекций, когда предполагаемая польза лечения для матери значительно превышает потенциальные риски для плода.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в количестве, сопоставимом с плазменной концентрацией, поэтому его не рекомендуется применять женщинам в период лактации.

Женщинам детородного возраста при необходимости применения Дифлюкана требуется рассмотреть эффективные методы контрацепции на весь период лечения, а также на приблизительно 1 неделю (5–6 периодов полувыведения) после завершения курса.

Применение в детском возрасте

Капсулы Дифлюкан противопоказано назначать детям младше 3-летнего возраста.
Суспензию, приготовленную из порошка, и раствор для в/в введения допускается применять у новорожденных с первых дней жизни по показаниям, согласно назначенному врачом режиму дозирования.

При нарушениях функции почек

При необходимости однократного применения Дифлюкана пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Больным с почечной недостаточностью, в т. ч. детям, при многократном применении Дифлюкана первоначально вводят ударную дозу 50–400 мг (в зависимости от показаний), после чего корректируют суточную дозу следующим образом:

КК > 50 – стандартная доза;
КК ≤ 50 (без диализа) – 1 / 2 стандартной дозы;
регулярный диализ – стандартная доза после каждого сеанса.

Пациентам на регулярном диализе после каждого сеанса необходимо применять 100% рекомендуемой дозы. В дни, когда процедура не проводится, дозу уменьшают в соответствии с показателем КК.

При нарушениях функции печени

В связи с ограниченностью опыта применения флуконазола при нарушении функции печени (печеночной недостаточности) данной категории пациентов Дифлюкан следует назначать с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Согласно инструкции, Дифлюкан пациентам пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности назначают в обычной дозе соответственно показаниям. Пожилым пациентам с почечной недостаточностью (КК < 50 мл/мин) требуется коррекция дозы.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение цизаприда, терфенадина (при дозе флуконазола 400 мг в сутки и более) и Дифлюкана противопоказано в связи с большой вероятностью нежелательных эффектов со стороны сердца. Комбинированное лечение с терфенадином при дозе флуконазола менее 400 мг в сутки возможно при тщательном контроле уровня концентрации терфенадина в плазме крови.

При одновременном приеме с кумариновыми антикоагулянтами повышается протромбиновое время, это может привести к развитию носового и желудочно-кишечного кровотечений, гематом, мелены, гематурии.

Дифлюкан повышает концентрацию и психотропные эффекты бензодиазепинов короткого действия, это влияние более выражено после приема капсул и суспензии.

При многократном одновременном приеме тиазидных диуретиков происходит увеличение концентрации флуконазола в плазме крови. Данный эффект следует учитывать, хотя он не требует пересмотра дозы флуконазола у пациентов.

Одновременный прием Дифлюкана с пищей, антацидами, циметидином клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не оказывает.

Длительное применение флуконазола в дозах 200–300 мг не влияет на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных средств.

Флуконазол способствует клинически значимому повышению уровня концентрации в сыворотке крови фенитоина, рифабутина, такролимуса, астемизола и других средств, метаболизм которых реализуется изоферментами системы цитохрома Р450. В случае необходимости данных комбинаций, пациентов следует тщательно наблюдать.

Одновременное применение с рифампицином приводит к снижению фармакокинетических параметров (AUC) и длительности периода полувыведения (T 1/2) флуконазола.

Дифлюкан способствует увеличению T 1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (глипизида, глибенкламида, хлорпропамида и толбутамида). При совместном назначении данных средств пациентам с сахарным диабетом необходимо учитывать возможность развития гипогликемии.

Дифлюкан снижает среднюю скорость плазменного клиренса теофиллина.

Действие флуконазола приводит к значительному увеличению AUC зидовудина, поэтому при одновременном применении данных средств необходимо тщательно отслеживать развитие побочных действий зидовудина.

При одновременном применении с циклоспорином следует мониторить уровень его концентрации в крови.

Дифлюкан в виде раствора можно вводить в инфузионную систему вместе с изотоническим физиологическим раствором, 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, аминофузином, раствором Хартмана, раствором калия хлорида в глюкозе, раствором натрия бикарбоната 4,2%.

Аналоги

Аналогами Дифлюкана являются Дифлюзол , Микосист , Медофлюкон, Флюкостат , Флуконазол , Флуконазол-Тева, Флуконазол-ЛЕКСВМ, Флукорус , Флукомабол, Флузамед, Флуконаз, Флюкорик, Эконозол и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 30 °C. Готовую суспензию не замораживать, хранить при температуре до 30 °C не более 14 дней.

Срок годности: капсулы и раствор для в/в введения – 5 лет; порошок для приготовления суспензии – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Порошок для приготовления суспензии, раствор для в/в введения, капсулы 50 и 100 мг отпускаются по рецепту.

Капсулы 150 мг (для терапии вагинального кандидоза) отпускаются без рецепта.