Блокаторы натриевых каналов («быстрых») – это препараты, которые блокируют натриевые каналы мембран кардиомиоцитов (снижая скорость деполяризации сердечного волокна) и оказывают мембраностабилизирующее и антиаритмическое действия.
- А - аймалин, дизопирамид, прокаинамид (Новокаинамид), хинидин (Кинидин Дурулес).
- В – лидокаин (Лидокаина гидрохлорид, мексилетин, фенитоин.
- С – липпаконитина гидробромид (Аллапинин), пропафенон (Пропанорм, Ритмонорм).
- Механизм действия
Блокаторы натриевых каналов, вызывают блокаду натриевых каналов мембран кардиомиоцитов, что приводит к угнетению трансмембранного натриевого тока, снижают скорость деполяризации и оказывают мембраностабилизирующее и антиаритмическое действия (антиаритмические препараты I класса).
Указанные процессы приводят к подавлению возбудимости мембран кардиомиоцитов, удлинению эффективного рефрактерного периода в предсердиях и желудочках сердца, торможению проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу и в системе Гиса-Пуркинье.
На фоне применения блокаторов натриевых каналов на ЭКГ можно обнаружить следующие признаки:
- Незначительное учащение синусового ритма.
- Расширение зубца Р (замедление проводимости по предсердиям).
- Удлинение интервала Р–Q(R) (преимущественно за счет ухудшения проводимости по системе Гиса–Пуркинье).
- Расширение комплекса QRS (замедление деполяризации миокарда желудочков).
- Увеличение продолжительности интервала Q–Т (замедление реполяризации желудочков).
Если концентрация препаратов этой группы в крови высокая (токсическая) или у пациента наблюдается дисфункция синусового узла, то возможны следующие эффекты:
- Угнетение функции синоатриального узла с развитием синусовой брадикардии и синдрома слабости синусового узла.
- Блокады ножек пучка Гиса и атриовентрикулярные блокады дистального типа.
Выделяют блокаторы натриевых каналов IА, IВ и IС классов.
Блокаторы натриевых каналов, входящие в подгруппу антиаритмических препаратов IА класса, вызывают умеренно выраженное угнетение начальной деполяризации (умеренная кинетика связывания с натриевыми каналами), занимая по этому показателю промежуточное положение между средствами IВ и IС классов. Кроме того, препараты IА класса способны приводить к увеличению продолжительности реполяризации за счет блокады калиевых каналов.
В результате наблюдается значительное замедление проводимости в тканях с «быстрым» ответом: в проводящей системе Гиса–Пуркинье и в миокарде предсердий и желудочков.
Блокаторы натриевых каналов, входящие в подгруппу антиаритмических препаратов IА класса, способны также оказывать угнетающее влияние на М-холинорецепторы. Хинидин проявляет α-адреноблокирующую активность.
Блокаторы натриевых каналов, входящие в подгруппу антиаритмических препаратов IВ класса, в отличие от блокаторов натриевых каналов, входящих в подгруппу антиаритмических препаратов IА класса, характеризуются быстрой кинетикой связывания с натриевыми каналами.
Выраженность действия блокаторов натриевых каналов, входящих в подгруппу антиаритмических препаратов IВ класса, на скорость деполяризации в системе Гиса-Пуркинье и миокарда желудочков зависит от степени поражения этих тканей. При неизмененном миокарде этот эффект проявляется слабо, при органических изменениях мышцы сердца – наблюдается выраженное угнетение фазы быстрой деполяризации.
На фоне применения блокаторов натриевых каналов, входящих в подгруппу антиаритмических препаратов IВ класса, отмечается также уменьшение продолжительности реполяризации.
Лидокаин, который относится к группе блокаторов натриевых каналов, входящих в подгруппу антиаритмических препаратов IВ класса, обладает местноанестезирующим действием. Фенитоин способен оказывать противосудорожный эффект.
Блокаторы натриевых каналов, входящие в подгруппу антиаритмических препаратов IС класса, отличаются медленной кинетикой связывания с натриевыми каналами. На фоне их применения наблюдается резко выраженное угнетение начальной деполяризации и отсутствие влияния на реполяризацию. Эти препараты способны также блокировать кальциевые каналы.
Пропафенон обладает β-адреноблокирующей активностью. Лаппаконитина гидробромид является агонистом β-адренорецепторов.
Аймалин при приеме внутрь плохо всасывается. Время наступления клинического эффекта при в/в введении аймалинамин, при в/ммин, при пероральном приеме - 1 ч. Длительность эффектач. Период полувыведения составляет 15 ч.
После приема внутрь дизопирамид быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается почти через 0,5-3 ч. Связывание с белками плазмы составляет 50-65%. Дизопирамид частично метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4. Дизопирамид проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Экскретируется главным образом почками. Около 10% препарата выводится с калом. Период полувыведения из плазмы составляет 4-10 ч. и возрастает при нарушении функции почек и при печеночной недостаточности.
При приеме внутрь и при в/м введении прокаинамида, всасывание этого препарата происходит быстро. Связывание с белками составляет 15-20%. Прокаинамид метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 2,5-4,5 ч, а при нарушении функции почекч. Выводится почками: 50-60% в неизмененном виде, остальное количество - в виде метаболита.
Хинидин при приеме внутрь всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет 70-80%. Период полувыведения – 6-7 ч. Подвергается биотрансформации в печени. Выделяется почками.
Мексилетин после приема внутрь быстро и почти полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация достигается в течение 2-4 ч. Связывание с белками плазмы – 55%. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения составляетч. Выводится почками (70-80%), преимущественно в виде метаболитов.
При приеме внутрь и при в/м введении фенитоин всасывается медленно. Максимальная концентрация достигается через 3-15 ч. Препарат проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Фенитоин проходит через плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы крови - более 90%. Метаболизируется в печени. Экскретируется почками в виде метаболитов и через кишечник. Период полувыведения –ч.
Биодоступность липпаконитина гидробромида составляет 40%. Препарат подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. При приеме внутрь объем распределения составляет 690 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения 1-1,2 ч. Выводится почками.
После приема внутрь пропафенон всасывается быстро и практически полностью (90%). Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 1-3,5 ч. Связывание с белками 97%. Подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень с образованием активных метаболитов. Период полувыведения у пациентов с интенсивным метаболизмом (более чем в 90% случаев)ч, с замедленным метаболизмом (менее чем в 10% случаев)ч. Выводится почками - 38% в виде метаболитов, 1% - в неизмененном виде. Через кишечник экскретируется 53% препарата (в виде метаболитов).
Показания для применения блокаторов натриевых каналов, входящих в подгруппу антиаритмических препаратов IВ класса:
- Желудочковая экстрасистолия.
- Аритмии центрального происхождения.
- Нарушения сердечного ритма, возникающие при анестезии и операциях на сердце.
Показания для применения блокаторов натриевых каналов, входящих в подгруппу антиаритмических препаратов IС класса:
- Профилактика и лечение наджелудочковых и желудочковых аритмий.
- Брадикардия.
- Артериальная гипотония.
- Атриовентрикулярная блокада II степени II типа и III типа.
- Синоатриальная блокада.
- Сердечная недостаточность тяжелой степени.
- Удлинение интервала Q-Т.
- Синдром слабости синусового узла.
C осторожностью препараты этой группы применяются в следующих клинических ситуациях:
- Блокада ножек пучка Гиса.
- Аритмии на фоне интоксикации сердечными гликозидами.
- Миастения.
- Печеночная недостаточность.
- Почечная недостаточность.
- Системная красная волчанка.
- Бронхиальная астма.
- Атеросклероз.
- Атриовентрикулярная блокада I степени.
- Эмфизема.
- Тиреотоксикоз.
- Гипокалиемия.
- Острые инфекционные заболевания.
- Тромбоцитопении.
- Гиперплазия предстательной железы.
- Закрытоугольная глаукома.
- Псориаз.
- Пожилой возраст.
- Беременность.
- Лактация.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы:
- Брадикардия.
- Замедление синоатриальной, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости.
- Снижение сократительной способности миокарда.
- Ортостатическая гипотензия.
- Аритмогенное действие.
- Со стороны пищеварительной системы:
- Тошнота.
- Анорексия.
- Чувство тяжести в эпигастрии.
- Запор.
- Нарушения функции печени.
- Со стороны ЦНС:
- Головная боль.
- Головокружение.
- Нарушения зрения.
- Депрессия.
- Психотические реакции с продуктивными симптомами.
- Атаксия.
- Со стороны системы кроветворения:
- Лейкопения.
- Агранулоцитоз.
- Тромбоцитопения.
- Нейтропения.
- Гипопластическая анемия.
- Со стороны репродуктивной системы:
- Олигоспермия.
- Аллергические реакции:
- Кожная сыпь.
- Со стороны мочевыделительной системы:
- Затруднение мочеиспускания.
- Задержка мочи.
Блокаторы натриевых каналов с осторожностью применяются при нарушениях функции печени, выраженных нарушениях функции почек, а также в комбинации с другими антиаритмическими средствами.
Пациентам, принимающим препараты этой группы, следует избегать потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лечение блокаторами натриевых каналов необходимо проводить в условиях стационара, под постоянным контролем АД, ЧСС, ЭКГ (интервалы QT и PQ, комплекс QRS), картины периферической крови, показателей гемодинамики.
В связи с возможным угнетением сократительной способности миокарда и понижением АД прокаинамид следует с большой осторожностью применять при инфаркте миокарда. При выраженном атеросклерозе прокаинамид не рекомендуется.
На фоне применения пропафенона или при назначении прокаинамида повышается риск развития аритмогенного действия этих препаратов.
На фоне применения мексилетина возможно усиление симптомов паркинсонизма.
У пожилых пациентов, а также у больных с массой тела менее 70 кг пропафенон применяют в дозах ниже рекомендуемых.
Блокаторы натриевых каналов не назначаются одновременно с антиаритмическими препаратами других классов.
При комбинации препаратов этой группы с другими лекарственными средствами возможны следующие реакции:
- С антигипертензивными препаратами – усиливается гипотензивное действие этих препаратов.
- С антихолинэстеразными средствами - снижается эффективность этих препаратов.
- С м-холиноблокаторами – усиливается холинолитическое действие этих препаратов.
- С амиодароном и цизапридом – удлиняется интервал QT и повышается риск развития желудочковой аритмии типа «пируэт».
- С рифампицином – уменьшается концентрация блокаторов натриевых каналов в плазме крови.
- С фенобарбиталом - снижается концентрация блокаторов натриевых каналов в плазме крови.
- С верапамилом - повышается риск развития артериальной гипотензии и коллапса.
При одновременном применении дизопирамида с другими лекарственными средствами возможны следующие эффекты:
- С антибиотиками группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, азитромицин, джозамицин) - повышается концентрация дизопирамида в плазме крови, возникает риск удлинения интервала QT, развития желудочковой аритмии типа «пируэт».
- С β-адреноблокаторами – повышается риск развития тяжелой брадикардии, увеличения интервала QT.
- С гипогликемическими средствами – повышается риск развития гипогликемии.
- С циклоспорином - повышается риск развития нефротоксичности и усиливаются антихолинергические эффекты дизопирамида.
При одновременном применении хинидина с другими лекарственными средствами возможны следующие эффекты:
- Со слабительными средствами - уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и снижение его эффективности.
- С натрия гидрокарбонатом, ацетазоламидом - повышается вероятность развития токсических эффектов хинидина.
- С трициклическими антидепрессантами - уменьшается выведение из организма дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, тримипрамина, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови.
- С амилоридом - уменьшается эффективность хинидина.
- С варфарином - усиливается антикоагулянтное действие этого препарата.
- С галоперидолом – повышается концентрация этого препарата в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов.
- С гидроксизином - усиливается риск развития тяжелых нарушений сердечного ритма.
- С декстрометорфаном - повышается концентрация этого препарата в плазме крови.
- С дигоксином - повышается концентрация этого препарата в сыворотке крови.
- С дизопирамидом - повышается концентрация хинидина в плазме крови, удлиняется интервал QT.
- С дикумаролом - повышается концентрация его эффективность.
- С итраконазолом, кетоконазолом - повышается концентрация хинидина в плазме крови.
- С кодеином - повышается концентрация анальгезирующее действие этого препарата.
- С мефлохином – удлиняется интервал QT.
- С пропранололом - усиливается β-адреноблокирующее действие этого препарата, повышается риск развития ортостатической гипотензии.
При одновременном применении прокаинамида с другими лекарственными средствами возможны следующие эффекты:
- С каптоприлом – повышение риска развития лейкопении.
- С офлоксацином - повышение концентрации прокаинамида в плазме крови.
- С циметидином - повышение концентрации прокаинамида в плазме крови и риск усиления его побочных эффектов.
При одновременном применении мексилетина с другими лекарственными средствами возможны следующие эффекты:
- С алмазилатом, атропином и морфином - замедление абсорбции мексилетина.
- С метоклопрамидом - ускорение абсорбции мексилетина.
- С теофиллином - повышение концентрации этого препарата в плазме крови и усиление его побочных эффектов.
При одновременном применении пропафенона с другими лекарственными средствами возможны следующие эффекты:
- С β-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, местными анестетиками - усиление антиаритмического действия пропафенона при желудочковых аритмиях.
- С непрямыми антикоагулянтами - потенцирование действия этих препаратов.
- С пропранололом, метопрололом, циклоспорином, дигоксином – повышение концентраций этих препаратов в крови.
- С теофиллином – повышение концентрации этого препарата в крови и увеличение вероятности развития его токсических эффектов.
- С циметидином - повышение концентрации пропафенона в плазме крови и расширение комплекса QRS на ЭКГ.
- С эритромицином – ингибирование метаболизма пропафенона.
Блокаторы натриевых каналов
1С - флекаинид, пропафенон.
Основные различия между этими подгруппами указаны в табл. 6.
Препараты подгруппы IA - хинидин, прокаинамид, дизопирамид. Хинидин- правовращающий изомер хинина (алкалоид коры хинного дерева; род Cinchona). Действуя на кардиомиоциты, хинидин блокирует натриевые каналы и поэтому замедляет процессы деполяризации. Кроме того, хинидин блокирует калиевые каналы и поэтому замедляет реполяризацию.
волокна Пуркинье желудочков сердца. В потенциале действия волокон Пурки-нье различают следующие фазы (рис. 31):
Фаза 4 - спонтанная медленная деполяризация (диастоличес-кая деполяризация); как только спонтанная медленная деполяризация достигает порогового уровня, генерируется новый потенциал действия; скорость достижения порогового уровня определяет частоту потенциалов, т.е. автоматизм волокон Пуркинье.
Таблица 6.Свойства подгрупп блокаторов натриевых каналов
1 Vmax - скорость быстрой деполяризации (фаза 0).
Указанные фазы связаны с движением ионов через ионные каналы клеточной мембраны (рис. 32).
Рис. 31. Потенциалы действия волокна Пуркинье.
Фаза 0 - быстрая деполяризация; фаза 1 - ранняя реполяризация;
фаза 2 - «плато»; фаза 3 - поздняя реполяризация; фаза 4 - спонтанная медленная
деполяризация (диастолическая деполяризация).
Фаза 0 связана с быстрым входом ионов Na + .
Фаза 1 связана с выходом ионов К + .
Фаза 2 - выход ионов К + , вход ионов Са 2+ и отчасти Na + .
Фаза 3 - выход ионов К + .
Фаза 4 - выход К + (убывает) и вход Na + (нарастает). Хинидин блокирует Na + -каналы и замедляет быструю деполяризацию (фаза 0) и спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4).
Хинидин блокирует калиевые каналы и замедляет реполяриза-цию (фаза 3) (рис. 33).
В связи с замедлением быстрой деполяризации хинидин снижает возбудимость и проводимость, а из-за замедления спонтанной медленной деполяризации снижает автоматизм волокон Пуркинье.
В связи с замедлением фазы 3 хинидин увеличивает длительность потенциала действия волокон Пуркинье.
В связи с увеличением длительности потенциала действия и снижением возбудимости увеличивается эффективный рефрактерный период (ЭРП - период невозбудимости между двумя распространяющимися импульсами) (рис. 34).
Очевидно, что снижение возбудимости и автоматизма полезно при лечении тахиаритмий и экстрасистолии.
Снижение проводимости может быть полезным при аритмиях по типу «reentry» (повторный вход возбуждения), которые связаны с образованием однонаправленного блока (рис. 35). Хинидин полностью блокирует проведение импульсов в области однонаправленного блока (переводит однонаправленный блок в полный блок) и прекращает повторный вход возбуждения.
Увеличение ЭРП может быть полезным при тахиаритмиях, связанных с циркуляцией возбуждения по замкнутым цепям кардио-миоцитов (например, при мерцательной аритмии); при увеличении ЭРП циркуляция возбуждения прекращается.
Рис.35. Действие хинидина при аритмиях по типу reentry.
На клетки синоатриального узла хинидин оказывает слабое угнетающее действие, так как потенциал покоя в этих клетках значительно ниже, чем в волокнах Пуркинье (табл. 7) и процессы деполяризации связаны в основном со входом Са 2+ (рис. 36). В то же время хинидин блокирует тормозное влияние блуждающего нерва на синоатриальный узел (ваголитическое действие) и поэтому может вызывать незначительную тахикардию.
В волокнах атриовентрикулярного узла процессы деполяризации (фазы 0 и 4) обусловлены в основном входом Са 2+ и в меньшей степени - входом Na + (рис. 37). Хинидин замедляет фазы 0 и 4 потенциала действия и соответственно снижает проводимость и автоматизм волокон атриовентрикулярного узла. В то же время хинидин устраняет тормозное влияние вагуса на атриовентрикулярную проводимость. В результате, в терапевтических дозах хинидин оказывает умеренное угнетающее влияние на атриовентрикуляр-ную проводимость.
Таблица 7.Электрофизиологические характеристики клеток проводящей системы сердца
В волокнах рабочего миокарда предсердий и желудочков хинидин нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миокарда. Хинидин снижает возбудимость и увеличивает ЭРП волокон рабочего миокарда, что также препятствует патологической циркуляции импульсов.
Хинидин расширяет периферические кровеносные сосуды (а-адреноблокирующее действие). В связи с уменьшением сердечного выброса и снижением общего периферического сопротивления сосудов хинидин снижает артериальное давление.
Назначают хинидин внутрь при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, желудочковой и над-желудочковой пароксизмальной тахикардии, желудочковых и пред-сердных экстрасистолах.
Побочные эффекты хинидина: снижение силы сокращений сердца, снижение артериального давления, головокружение, нарушение атриовентрикулярной проводимости, цинхонизм (звон в ушах, снижение слуха, головокружение, головная боль, нарушения зрения, дезориентация), тошнота, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллергические реакции. Хинидин, как и многие другие противоаритмические средства, у части больных (в среднем у 5%) может вызывать сердечные аритмии - аритмогенное (проаритмическое) действие.
Прокаинамид(новокаинамид) в отличие от хинидина меньше влияет на сократимость миокарда, не обладает a-адреноблокирующими свойствами. Препарат назначают внутрь, а в экстренных случаях вводят внутривенно или внутримышечно в основном при желудочковых, реже - при наджелудочковых тахиаритмиях (для прекращения трепетания или мерцания предсердий) и экстрасистолии.
Побочные эффекты прокаинамида: артериальная гипотензия (связана с ганглиоблокирующими свойствами прокаинамида), гиперемия лица, шеи, нарушения атриовентрикулярной проводимости, тошнота, рвота, головная боль, бессонница. При длительном применении прокаинамида возможны гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, развитие синдрома системной красной волчанки (начальные симптомы - кожные сыпи, артралгия).
Дизопирамид(ритмилен) назначают внутрь. Эффективен при предсердных и особенно при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии. Из побочных эффектов выражено угнетающее влияние дизопи-рамида на сократимость миокарда и М-холиноблокирующее действие (мидриаз, нарушение ближнего видения, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание). Противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атриовентрикулярном блоке II-IIIстепени.
Препараты подгруппы IB - лидокаин, мексилетин, фенитоин в отличие от препаратов подгруппы IA меньше влияют на проводимость, не блокируют калиевые каналы («чистые» блокаторы натриевых каналов), не увеличивают, а уменьшают длительность потенциала действия (соответственно уменьшается ЭРП).
Лидокаин(ксикаин) - местный анестетик и одновременно эффективное противоаритмическое средство. В связи с низкой биодоступностью препарат вводят внутривенно. Действие лидока-ина кратковременно (t 1/2 1,5-2 ч), поэтому обычно растворы лидо-каина вводят внутривенно капельно.
В волокнах Пуркинье лидокаин замедляет скорость быстрой деполяризации (фаза 0) в меньшей степени, чем хинидин. Лидокаин замедляет диастолическую деполяризацию (фаза 4). В отличие от препаратов подгруппы IA лидокаин не увеличивает, а уменьшает длительность потенциала действия волокон Пуркинье. Это связано с тем, что, блокируя Nа + -каналы в фазу «плато» (фаза 2), лидокаин укорачивает эту фазу; фаза 3 (реполяризация) начинается раньше (рис. 38).
Лидокаин снижает возбудимость и проводимость (меньше, чем хинидин), снижает автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье (отношение ЭРП к длительности потенциала действия увеличивается).
На синоатриальный узел лидокаин не оказывает существенного влияния; на атриовентрикулярный узел оказывает слабое угнетающее действие. В терапевтических дозах лидокаин мало влияет на сократимость миокарда, артериальное давление, атриовентрикулярную проводимость.
Применяют лидокаин только при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии. Лидокаин является препаратом выбора для устранения желудочковых аритмий, связанных с инфарктом миокарда. Вместе с тем считают нецелесообразным длительное введение лидокаина для профилактики аритмий при инфаркте миокарда (возможно проаритмическое действие лидокаина, ослабление сокращений сердца, нарушение атриовентрикулярной проводимости).
Побочные эффекты лидокаина: умеренное угнетение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II-IIIстепени), повышенная возбудимость, головокружение, парестезии, тремор.
При передозировке лидокаина возможны сонливость, дезориентация, брадикардия, атриовентрикулярный блок, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, кома, остановка сердца.
Фенитоин(дифенин) - противоэпилептическое средство, которое обладает также противоаритмическими свойствами, сходными со свойствами лидокаина. Фенитоин особенно эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.
Препараты подгруппы 1С - пропафенон, флекаинид- значительно замедляют скорость быстрой деполяризации (фаза 0), замедляют спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4) и мало влияют на реполяризацию (фаза 3) волокон Пуркинье. Таким образом, эти вещества выраженно угнетают возбудимость и проводимость, мало влияя на длительность потенциала действия. За счет снижения возбудимости увеличивают ЭРП волокон Пуркинье и волокон рабочего миокарда. Угнетают атриовентрикулярную проводимость. Пропафенон обладает слабой р-адреноблокирующей активностью.
Препараты эффективны при суправентрикулярных аритмиях, при желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях, но обладают выраженными аритмогенными свойствами (могут вызывать аритмии у
10-15% больных), снижают сократимость миокарда. Поэтому их применяют только при неэффективности других противоаритми-ческих средств. Назначают внутрь и внутривенно.
β -Адреноблокаторы, блокируя р-адренорецепторы, устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и в связи с этим снижают: 1) автоматизм синоатриального узла, 2) автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, 3) автоматизм волокон Пуркинье (рис. 39).
Применяют Р-адреноблокаторы в основном при наджелудочко-вых тахиаритмиях и экстрасистолии. Кроме того, эти препараты могут быть эффективны при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.
Побочные эффекты β -адреноблокаторов: сердечная недостаточность, брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, повышенная утомляемость, повышение тонуса бронхов (противопоказаны при бронхиальной астме), сужение периферических сосудов, усиление действия гипогликемических средств (устранение гипергликемического действия адреналина).
15.1.3. Средства, увеличивающие длительность потенциала действия (средства, замедляющие реполяризацию; блокаторы, калиевых каналов)
К препаратам этой группы относятся амиодарон, соталол, бре-тилий, ибутилид, дофетилид.
Амиодарон(кордарон) - йодсодержащее соединение (сходен по строению с тиреоидными гормонами). Высокоэффективен при разных формах тахиаритмий и экстрасистолии, в том числе устойчивых к другим противоаритмическим средствам. В частности, амиодарон высокоэффективен для перевода (конверсии) мерцания и трепетания предсердий в синусовый ритм и для предупреждения фибрилляции желудочков. Препарат назначают внутрь, реже - внутривенно капельно.
Амиодарон блокирует К + -каналы и замедляет реполяризацию в волокнах проводящей системы сердца и в волокнах рабочего миокарда. В связи с этим увеличивается длительность потенциала действия и ЭРП.
Кроме того, амиодарон оказывает некоторое угнетающее влияние на Na + -каналы и Са 2+ -каналы, а также обладает неконкурентными β -адреноблокирующими свойствами. Поэтому амиодарон можно отнести не только к III,но и к 1а, IIи IV классам противоаритмических средств.
В связи с блокадой Са 2+ -каналов и β -адренорецепторов амиодарон ослабляет и урежает сокращения сердца (уменьшает потребность сердца в кислороде), а в связи с блокадой а-адренорецепторов расширяет коронарные и периферические сосуды, умеренно снижает артериальное давление. Поэтому амиодарон эффективен при стенокардии, для профилактики обострений коронарной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.
Амиодарон высоколипофилен, надолго депонируется в тканях (жировая ткань, легкие, печень) и очень медленно выводится из организма, в основном с желчью (t 60-100 дней). При длительном систематическом применении амиодарона отмечают светло-коричневые отложения (промеланин и липофусцин) по периметру роговицы (обычно не нарушают зрения), а также отложения в коже, в связи с чем кожа приобретает серо-голубой оттенок и становится высокочувствительной к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация).
Аритмии torsade de pointes («скручивание пиков»; желудочковая тахиаритмия с периодическими изменениями направления зубцов QRS; связана с замедлением реполяризации и возникновением ранней постдеполяризации - до окончания 3-й фазы) у 2-5% больных;
Повышение тонуса бронхов; :
Тремор, атаксия, парестезии;
Гиперфункция щитовидной железы или гипофункция щитовидной железы (амиодарон нарушает превращение Т 4 в Т 3);
Нарушения функции печени;
Интерстициальный пневмонит (связан с образованием токсичных кислородных радикалов, угнетением фосфолипаз и развитием липофосфолипидоза); возможен фиброз легких;
Тошнота, рвота, констипация.
Соталол (бетапейс) - β -адреноблокатор, который в то же время увеличивает длительность потенциала действия, т.е. относится к II и IIIклассам противоаритмических средств. Применяется при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях (в частности, при мерцании и трепетании предсердий для восстановления синусового ритма сокращений предсердий), а также при экстрасистолии. Лишен многих побочных эффектов, характерных для амиодарона, но проявляет побочное действие, свойственное β -адреноблокаторам. При применении препарата возможны аритмии torsade de pointes (1,5-2%).
Бретилий(орнид) увеличивает длительность потенциала действия в основном в кардиомиоцитах желудочков и применяется при желудочковых тахиаритмиях (можно вводить внутривенно для купирования аритмий). Обладает также симпатолитическими свойствами.
Средства, увеличивающие длительность потенциала действия и соответственно ЭРП в предсердиях, эффективны для перевода (конверсии) мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм.
Синтезированы соединения, которые избирательно блокируют К + -каналы и увеличивают длительность потенциала действия и ЭРП, не влияя на другие свойства кардиомиоцитов - «чистые» препараты IIIкласса ибутилиди дофетилвд.Эти препараты оказывают избирательное антифибрилляторное действие. Их применяют для конверсии мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм и для профилактики фибрилляции предсердий в последующем. При применении ибутилида и дофетилида возможны аритмии torsade de pointes.
Блокаторы натриевых каналов
Блокаторы натриевых каналов делят на 3 подгруппы:
IA - хинидин, прокаинамид, дизопирамид,
IB - лидокаин, мексилетин, фенитоин,
1С - флекаинид, пропафенон.
Препараты подгруппы IA - хинидин, прокаинамид, дизопирамид.
Хинидин- правовращающий изомер хинина (алкалоид коры хинного дерева; род Cinchona). Действуя на кардиомиоциты, хинидин блокирует натриевые каналы и поэтому замедляет процессы деполяризации. Кроме того, хинидин блокирует калиевые каналы и поэтому замедляет реполяризацию.
Особенно подробно изучено действие хинидина на волокна Пуркинье желудочков сердца. В потенциале действия волокон Пуркинье различают следующие фазы:
Фаза 0 - быстрая деполяризация,
Фаза 1 - ранняя реполяризация,
Фаза 3 - поздняя реполяризация,
Фаза 4 - спонтанная медленная деполяризация (диастолическая деполяризация); как только спонтанная медленная деполяризация достигает порогового уровня, генерируется новый потенциал действия; скорость достижения порогового уровня определяет частоту потенциалов, т.е. автоматизм волокон Пуркинье.
В связи с замедлением быстрой деполяризации хинидин снижает возбудимость и проводимость, а из-за замедления спонтанной медленной деполяризации снижает автоматизм волокон Пуркинье.
Хинидин увеличивает длительность потенциала действия волокон Пуркинье.
На клетки синоатриального узла хинидин оказывает слабое угнетающее действие, так как потенциал покоя в этих клетках значительно ниже, чем в волокнах Пуркинье и процессы деполяризации связаны в основном со входом Са 2+ . В то же время хинидин блокирует тормозное влияние блуждающего нерва на синоатриальный узел (ваголитическое действие) и поэтому может вызывать незначительную тахикардию.
В волокнах рабочего миокарда предсердий и желудочков хинидин нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миокарда. Хинидин снижает возбудимость волокон рабочего миокарда, что также препятствует патологической циркуляции импульсов.
Хинидин расширяет периферические кровеносные сосуды (а-адреноблокирующее действие). В связи с уменьшением сердечного выброса и снижением общего периферического сопротивления сосудов хинидин снижает артериальное давление.
Назначают хинидин внутрь при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, желудочковой и над-желудочковой пароксизмальной тахикардии, желудочковых и предсердных экстрасистолах.
Побочные эффекты хинидина: снижение силы сокращений сердца, снижение артериального давления, головокружение, нарушение атриовентрикулярной проводимости, цинхонизм (звон в ушах, снижение слуха, головокружение, головная боль, нарушения зрения, дезориентация), тошнота, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллергические реакции. Хинидин, как и многие другие противоаритмические средства, у части больных (в среднем у 5%) может вызывать сердечные аритмии - аритмогенное (проаритмическое) действие.
Прокаинамид(новокаинамид) в отличие от хинидина меньше влияет на сократимость миокарда, не обладает a-адреноблокирующими свойствами. Препарат назначают внутрь, а в экстренных случаях вводят внутривенно или внутримышечно в основном при желудочковых, реже - при наджелудочковых тахиаритмиях (для прекращения трепетания или мерцания предсердий) и экстрасистолии.
Побочные эффекты прокаинамида: артериальная гипотензия (связана с ганглиоблокирующими свойствами прокаинамида), гиперемия лица, шеи, нарушения атриовентрикулярной проводимости, тошнота, рвота, головная боль, бессонница. При длительном применении прокаинамида возможны гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, развитие синдрома системной красной волчанки (начальные симптомы - кожные сыпи, артралгия).
Дизопирамид(ритмилен) назначают внутрь. Эффективен при предсердных и особенно при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии. Из побочных эффектов выражено угнетающее влияние дизопи-рамида на сократимость миокарда и М-холиноблокирующее действие (мидриаз, нарушение ближнего видения, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание). Противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атриовентрикулярном блоке II-IIIстепени.
Препараты подгруппы IB - лидокаин, мексилетин, фенитоин в отличие от препаратов подгруппы IA меньше влияют на проводимость, не блокируют калиевые каналы («чистые» блокаторы натриевых каналов), не увеличивают, а уменьшают длительность потенциала действия (соответственно уменьшается ЭРП).
Лидокаин(ксикаин) - местный анестетик и одновременно эффективное противоаритмическое средство. В связи с низкой биодоступностью препарат вводят внутривенно. Действие лидокаина кратковременно (t 1/2 1,5-2 ч), поэтому обычно растворы лидо-каина вводят внутривенно капельно.
В волокнах Пуркинье лидокаин замедляет скорость быстрой деполяризации (фаза 0) в меньшей степени, чем хинидин. Лидокаин замедляет диастолическую деполяризацию (фаза 4). В отличие от препаратов подгруппы IA лидокаин не увеличивает, а уменьшает длительность потенциала действия волокон Пуркинье. Это связано с тем, что, блокируя Nа + -каналы в фазу «плато» (фаза 2), лидокаин укорачивает эту фазу; фаза 3 (реполяризация) начинается раньше.
Лидокаин снижает возбудимость и проводимость (меньше, чем хинидин), снижает автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье (отношение ЭРП к длительности потенциала действия увеличивается).
На синоатриальный узел лидокаин не оказывает существенного влияния; на атриовентрикулярный узел оказывает слабое угнетающее действие. В терапевтических дозах лидокаин мало влияет на сократимость миокарда, артериальное давление, атриовентрикулярную проводимость.
Применяют лидокаин только при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии. Лидокаин является препаратом выбора для устранения желудочковых аритмий, связанных с инфарктом миокарда. Вместе с тем считают нецелесообразным длительное введение лидокаина для профилактики аритмий при инфаркте миокарда (возможно проаритмическое действие лидокаина, ослабление сокращений сердца, нарушение атриовентрикулярной проводимости).
Побочные эффекты лидокаина: умеренное угнетение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II-IIIстепени), повышенная возбудимость, головокружение, парестезии, тремор.
При передозировке лидокаина возможны сонливость, дезориентация, брадикардия, атриовентрикулярный блок, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, кома, остановка сердца.
Мексилетин- аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь.
Фенитоин(дифенин) - противоэпилептическое средство, которое обладает также противоаритмическими свойствами, сходными со свойствами лидокаина. Фенитоин особенно эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.
Препараты подгруппы 1С - пропафенон, флекаинид - значительно замедляют скорость быстрой деполяризации (фаза 0), замедляют спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4) и мало влияют на реполяризацию (фаза 3) волокон Пуркинье. Таким образом, эти вещества выраженно угнетают возбудимость и проводимость, мало влияя на длительность потенциала действия. За счет снижения возбудимости увеличивают ЭРП волокон Пуркинье и волокон рабочего миокарда. Угнетают атриовентрикулярную проводимость.
Пропафенон обладает слабой адреноблокирующей активностью.
Препараты эффективны при суправентрикулярных аритмиях, при желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях, но обладают выраженными аритмогенными свойствами (могут вызывать аритмии у 10-15% больных), снижают сократимость миокарда. Поэтому их применяют только при неэффективности других противоаритмических средств. Назначают внутрь и внутривенно.
Из р-адреноблокаторов в качестве противоаритмических средств используют пропранолол, метопролол, атенололи др.
β-Адреноблокаторы, блокируя р-адренорецепторы, устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и в связи с этим снижают: 1) автоматизм синоатриального узла, 2) автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, 3) автоматизм волокон Пуркинье.
Применяют В-адреноблокаторы в основном при наджелудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии. Кроме того, эти препараты могут быть эффективны при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.
Побочные эффекты β-адреноблокаторов: сердечная недостаточность, брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, повышенная утомляемость, повышение тонуса бронхов (противопоказаны при бронхиальной астме), сужение периферических сосудов, усиление действия гипогликемических средств (устранение гипергликемического действия адреналина).
Средства, увеличивающие длительность потенциала действия (средства, замедляющие реполяризацию; блокаторы калиевых каналов)
К препаратам этой группы относятся амиодарон, соталол, бретилий, ибутилид, дофетилид.
Амиодарон(кордарон) - йодсодержащее соединение (сходен по строению с тиреоидными гормонами). Высокоэффективен при разных формах тахиаритмий и экстрасистолии, в том числе устойчивых к другим противоаритмическим средствам. В частности, амиодарон высокоэффективен для перевода (конверсии) мерцания и трепетания предсердий в синусовый ритм и для предупреждения фибрилляции желудочков. Препарат назначают внутрь, реже - внутривенно капельно.
Амиодарон блокирует К + -каналы и замедляет реполяризацию в волокнах проводящей системы сердца и в волокнах рабочего миокарда. В связи с этим увеличивается длительность потенциала действия и ЭРП.
Кроме того, амиодарон оказывает некоторое угнетающее влияние на Na + -каналы и Са 2+ -каналы, а также обладает неконкурентными β -адреноблокирующими свойствами. Поэтому амиодарон можно отнести не только к III,но и к 1а, IIи IV классам противоаритмических средств.
Амиодарон обладает неконкурентными а-адреноблокирующими свойствами и расширяет кровеносные сосуды.
В связи с блокадой Са 2+ -каналов и β-адренорецепторов амиодарон ослабляет и урежает сокращения сердца (уменьшает потребность сердца в кислороде), а в связи с блокадой а-адренорецепторов расширяет коронарные и периферические сосуды, умеренно снижает артериальное давление. Поэтому амиодарон эффективен при стенокардии, для профилактики обострений коронарной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.
Амиодарон высоколипофилен, надолго депонируется в тканях (жировая ткань, легкие, печень) и очень медленно выводится из организма, в основном с желчью (t 60-100 дней). При длительном систематическом применении амиодарона отмечают светло-коричневые отложения (промеланин и липофусцин) по периметру роговицы (обычно не нарушают зрения), а также отложения в коже, в связи с чем кожа приобретает серо-голубой оттенок и становится высокочувствительной к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация).
Другие побочные эффекты амиодарона:
Снижение сократимости миокарда;
Затруднение атриовентрикулярной проводимости;
Аритмии torsade de pointes («скручивание пиков»; желудочковая тахиаритмия с периодическими изменениями направления зубцов QRS; связана с замедлением реполяризации и возникновением ранней постдеполяризации - до окончания 3-й фазы) у 2-5% больных;
Повышение тонуса бронхов; :
Тремор, атаксия, парестезии;
Гиперфункция щитовидной железы или гипофункция щитовидной железы (амиодарон нарушает превращение Т 4 в Т 3);
Нарушения функции печени;
Интерстициальный пневмонит (связан с образованием токсичных кислородных радикалов, угнетением фосфолипаз и развитием липофосфолипидоза); возможен фиброз легких;
Тошнота, рвота, констипация.
Соталол (бетапейс) - β -адреноблокатор, который в то же время увеличивает длительность потенциала действия, т.е. относится к II и IIIклассам противоаритмических средств. Применяется при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях (в частности, при мерцании и трепетании предсердий для восстановления синусового ритма сокращений предсердий), а также при экстрасистолии. Лишен многих побочных эффектов, характерных для амиодарона, но проявляет побочное действие, свойственное β -адреноблокаторам. При применении препарата возможны аритмии torsade de pointes (1,5-2%).
Бретилий(орнид) увеличивает длительность потенциала действия в основном в кардиомиоцитах желудочков и применяется при желудочковых тахиаритмиях (можно вводить внутривенно для купирования аритмий). Обладает также симпатолитическими свойствами.
Средства, увеличивающие длительность потенциала действия и соответственно ЭРП в предсердиях, эффективны для перевода (конверсии) мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм.
Синтезированы соединения, которые избирательно блокируют К + -каналы и увеличивают длительность потенциала действия и ЭРП, не влияя на другие свойства кардиомиоцитов - «чистые» препараты IIIкласса ибутилиди дофетилид.Эти препараты оказывают избирательное антифибрилляторное действие. Их применяют для конверсии мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм и для профилактики фибрилляции предсердий в последующем. При применении ибутилида и дофетилида возможны аритмии torsade de pointes.
4305 0
Характерным свойством препаратов данного класса выступает их способность значительно замедлять реполяризацию, не изменяя скорости деполяризации. Препараты класса III способны влиять на указанные процессы в предсердиях, АВ-узле и желудочках. Замедление реполяризации под влиянием этих средств проводит к увеличению длительности потенциала действия и рефрактерных периодов. В то же время «чистые» препараты этого класса не замедляют проводимости, поскольку не влияют на скорость деполяризации. Этот механизм действия реализуется через блокаду выходящих калиевых токов. Препараты класса III увеличивают продолжительность интервала Q-T на ЭКГ, что предрасполагает к развитию полиморфной "пируэтной" ЖТ (trosade de pointes).
В настоящее время в России назначают три препарата этого класса: амиодарон, соталол и нибентан*, однако существуют и другие перспективные средства, относящиеся к данному классу, в частности ибутилид и др.
Амиодарон
Препарат выпускают в ампулах по 150 мг и таблетках по 200 мг.
Фармакологические эффекты
Помимо способности замедлять реполяризацию, амиодарон может блокировать адренергические α- и β-рецепторы, натриевые и кальциевые каналы, то есть обладает свойством всех четырёх классов антиаритмических средств. Он удлиняет потенциал действия, увеличивая эффективный рефрактерный период предсердий, АВ-узла, пучка Гиса, волокон Пуркинье и добавочных проводящих путей. Оказывает действие, характерное для блокаторов натриевых каналов, однако в меньшей степени замедляет внутрижелудочковую проводимость. Благодаря свойству блокировать медленные кальциевые каналы амиодарон уменьшает частоту синусового ритма и замедляет проводимость по АВ-узлу. По химической структуре амиодарон подобен тиреоидным гормонам. Благодаря значительно содержанию йода, он блокирует превращение Т4 в Т3 , и ослабляет стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на сердце.
Фармакокинетика
После приёма внутрь амиодарон медленно всасывается на 30-50%. Биодоступность колеблется от 30 до 80%, составляя в среднем 50%. В плазме более чем на 90% связывается с белками. После разового приема максимальная концентрация в крови достигается через 3-7 ч. Концентрируется в жировой ткани, почках, печени, легких. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Имеет длительный период полувыведения (20-110 дней). При внутривенном введении амидарона его активность достигает максимума через 15 мин и сохраняется в течение 4 ч после инъекции. Экскретируется на 85-95% с желчью.
Показания к применению и дозирование
Показания . Амиодарон считают одним из препаратов выбора при купировании пароксизмальной ЖТ, а также при профилактике рецидивов этой аритмии. Препарат эффективен также для купирования и предупреждения пароксизмальной наджелудочковой тахикардии. Амиодарон выступает препаратом первого ряда для восстановления синусового ритма при пароксизмальной и персистирующей формах ФП и для профилактики рецидивов. Возможно использование препарата также для уменьшения частоты возбуждения желудочков при стойкой ФП с тахиаритмией. Амиодарон применяют также для купирования и предупреждения пароксизмов трепетания предсердий. Препарат эффективен при профилактике рецидивов фибрилляции желудочков у реанимированных больных. Помимо этого, препарат можно использовать для лечения больных с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией. Амиодарон показан для лечения аритмий у больных с синдромом преждевременного возбуждения желудочков, ИБС, в том числе острыми формами, и сердечной недостаточностью.
Способ применения и дозы. Для купирования острых нарушений ритма амиодарон вводят внутривенно струйно в дозе 150-300 мг в течение 3 мин или капельно в дозе 5 мг/кг (при сердечной недостаточности 2,5 мг/кг) в течение 20-120 мин и затем в виде инфузии до суточной дозы 1200-1800 мг. При плановой терапии препарат назначают внутрь в дозе 600-800 мг/сут в течение 5-15 дней, затем дозу уменьшают до 400 мг/сут в течение 5-7 дней, а затем переходят на поддерживающую дозу 200 мг/сут (5 дней в неделю с двухдневными перерывами). Существуют более интенсивные схемы лечения амиодароном, но их применяют редко.
Противопоказания
Амиодарон противопоказан при СССУ и АВ-блокаде II-III степени (в отсутствие ЭКС), удлинении интервала Q-Т на ЭКГ, повышенной чувствительности к йоду, интерстициальных болезнях лёгких, гипокалиемии. Осторожность необходимо соблюдать при назначении препарата больным с дисфункцией щитовидной железы (гипо- и гипертиреозом), печёночной недостаточностью, бронхиальной астмой, а также при беременности и кормлении грудью.
Побочные эффекты
Со стороны сердечно-сосудистой системы побочными эффектами могут быть развитие синусовой брадикардии, нарушения синоатриальной, атриовентрикулярной и изредка внутрижелудочковой проводимости, а также удлинение интервала Q-T с возможным развитием ЖТ типа «пируэт» (частота последней не превышает 0,5%). Со стороны эндокринной системы одним из частых побочных действий выступает нарушение функции щитовидной железы, чаще в виде её снижения. По данным мета-анализа АТМА, частота развития гипотиреоза при лечении амиодароном составляет 6%. Со стороны дыхательной системы могут быть такие побочные эффекты, как сухой кашель, одышка; при длительном непрерывном применении высоких доз препарата возможно развитие интерстициальной пневмонии, альвеолита и лёгочного фиброза — хотя и редкого (не более 1%), но одного из самых серьёзных побочных эффектов амиодарона.
Со стороны нервной системы возможно появление головной боли, головокружения, парестезий, депрессии, а при длительном применении - периферической невропатии, экстрапирамидальных нарушений, неврита зрительного нерва. Со стороны пищеварительной системы могут быть: анорексия, тошнота, рвота, запор, диарея. При длительном применении возможно развитие токсического гепатита. Из других нежелательных действий следует указать пигментацию кожи, фотосенсибилизацию, отложение липофусцина в роговице, что может вызывать незначительные нарушения зрения.
Клинически значимые взаимодействия
Среди лекарственных средств, взаимодействующих с амиодароном, ряд групп потенцируют удлинение интервала Q-T, предрасполагая к развитию «пируэтной» ЖТ, в частности соталол, антиаритмические средства подкласса IА, фенотиазины, глюкокортикоиды, трициклические антидепрессанты, петлевые и тиазидные диуретики, слабительные, амфотерицин В. При комбинировании амиодарона с другими антиаритмическими средствами возрастает риск развития брадикардии, синоатриальной и АВ-блокад. При сочетании с варфарином, циклоспорином, сердечными гликозидами возможно повышение концентрации этих средств в плазме.
Дощицин В.Л.
Антиаритмические средства
Классификация антиаритмических препаратов (Vaughan-Williams,1971г.)
1 класс. Блокаторы быстрых натриевых каналов (мембраностабилизирующиесредства).
Подкласс IА.
Уменьшают максимальную скорость деполяризации (умеренное замедление проведения) и увеличивают продолжительность ПД.
Основные представители: хинидин (кинилентин), новокаинамид (прокаинамид), дизопирамид (ритмилен, норпэйс), аймалин (гилуритмал), проаймалин (нео-гилуритмал).
Подкласс IВ.
Не влияют на скорость деполяризации (скорость проведения импульса) и укорачивают ПД.
Основные представители: лидокаин (ксилокаин, ксикаин, лигном), тримекаин, мексилетин (мекситил, катен), токаинид, дифенилгидантоин (фенитоин).
Подкласс IС.
Уменьшают максимальную скорость деполяризации (выраженное замедление проведения) и минимально удлиняют ПД.
Основные представители: флекаинид, этацизин, морицизин (этмозин), аллапинин, пропафенон (ритмонорм).
Примечание: по механизму действия такие препараты, как аймалин (гилуритмал), морицизин (этмозин) и аллапинин обладают двойственным эффектом, поэтому их можно отнести к разным подклассам.
II класс.
Блокаторы β-адренорецепторов:
β1-кардиоселективные.
Основные представители: метопролол (беталок, спесикор, вазокардин), эсмолол, атенолол (тенормин), ацебуталол, бисопролол, небиволол.
β1, β2 - неселективные.
Основные представители: карведилол, лабеталол, пиндолол, пропранолол (анаприлин, обзидан), тимолол.
III класс.
Блокаторы калиевых каналов, увеличивающие продолжительность ПД:
Основные представители: амиодарон (кордарон), соталол, бретилий, ибутилид.
IV класс.
Блокаторы медленных кальциевых каналов:
Подгруппа верапамила: верапамил (изоптин, финоптин, лекоптин, верапабене).
Подгруппа дилтиазема: дилтиазем (дилзем, кардил), бепридил (кордиум), галлопамил (прокорум).
Неклассифицированные антиаритмические препараты.
Сердечные гликозиды (дигоксин и др.), аденозин (АТФ), препараты магния (р-р магния сульфата), препараты калия (калия хлорид, панангин, аспаркам, калий-600, калий-нормин).
Известно, что угнетение натриевого тока является не следствием неспецифического изменения свойств клеточной мембраны, а результатом взаимодействия этих веществ со специфическим рецепторным местом. Согласно теории модулированных рецепторов, сродство противоаритмических препаратов к рецепторам натриевых каналов определяется как состоянием каналов, так и свойствами препарата. Большинство препаратов I класса связывается только с открытыми (активированными) натриевыми каналами во время электрической систолы. Воздействие препарата на канал заключается в уменьшении просвета последнего. В инактивированных каналах препарат перестает воздействовать на рецептор, причем препараты разных классов имеют разную продолжительность взаимодействия с рецептором (кинетику связывания).
Все препараты I класса воздействуют на быстрые Na каналы, то есть фазу 0 ПД, однако представители каждого подкласса различным образом влияют на продолжительность ПД и скорость распространения волны возбуждения (рис.12).
Рис.12. Влияние антиаритмических средств различных классов на продолжительность ПД и скорость деполяризации. По Фогорос М. Антиаритмические средства.
Антиаритмические средства IА подкласса умеренно уменьшают скорость деполяризации и, следовательно, скорость проведения импульса, блокируя быстрые натриевые каналы. Кроме того, они воздействуют на калиевые каналы, увеличивая продолжительность ПД и рефрактерность. Данные электрофизиологические свойства проявляются как в предсердной, так и в желудочковой ткани, поэтому представители I класса потенциально эффективны как при предсердных так и при желудочковых аритмиях. К сожалению, при длительном применении препараты этого класса способны вызвать проаритмогенные эффекты.
Препараты IВ подкласса преимущественно уменьшают продолжительность ПД и рефрактерного периода (РП). Они обладают быстрой кинетикой связывания с рецепторами натриевых каналов, поэтому малоэффективны у пациентов с предсердными аритмиями. Это объясняется меньшей продолжительностью ПД в предсердиях, чем в желудочках. Данные средства прекращают свое взаимодействие с рецептором натриевого канала задолго до генерации очередного ПД, что приводит исчезновению эффекта препарата. Проаритмогенные эффекты этой группы антиаритмических средств незначительны.
Препараты IС подкласса значительно угнетают быстрый натриевый ток, поскольку характеризуются медленной кинетикой связывания. Значительно уменьшая скорость деполяризации, они заметно замедляют скорость проведения, вызывая увеличение продолжительности интервалов P-Q и Q-T. На калиевый ток и продолжительность потенциала действия лекарственные средства этой группы не влияют. Воздействуют как на предсердные, так и на желудочковые аритмии. Обладают умеренным проаритмогенным эффектом.
β-блокаторы оказывают антиаритмическое действие путем подавления аритмогенных эффектов катехоламинов. Их эффективность в купировании аритмий различных локализаций связана с распределением β-адренорецепторов в миокарде. Максимальное воздействие они оказывают на аритмии, в генез которых вовлечены богато иннервированные СА или АВ узел. При синусовой тахикардии β-блокаторы уменьшают скорость СДД в СА узле и частоту ритма. При тахикардиях, протекающих по механизму риентри, с вовлечением СА или АВ узла эти средства могут купировать аритмию путем выраженного замедления проведения и увеличения РП в области узлов. На предсердное риентри, в том числе при МА и ТП, β-блокаторы не действуют. Однако при этих нарушениях ритма они могут уменьшать число желудочковых ответов путем уменьшения скорости проведения и увеличения рефрактерности в АВ соединении. Данные препараты снижают частоту возникновения желудочковых аритмий и увеличивают продолжительность жизни у больных с ИБС за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде и снижения дисбаланса адренергической иннервации миокарда желудочков, вызванного ишемией отдельных его участков.
Антиаритмические средства III класса удлиняют ПД путем блокирования калиевых каналов, опосредующих реполяризацию, увеличивая таким образом рефрактерный период. Наиболее распространенным и эффективным препаратом этой группы является амиодарон . Он связывается преимущественно с открытыми калиевыми каналами, а значит его действие более выражено при развитии тахиаритмий. Кроме того, амиодарон обладает эффектами всех 4-х классов антиаритмических средств, хотя и менее выраженными. Проаритмогенный эффект кордарона минимален. Остальные медикаменты из этой группы связываются преимущественно с закрытыми калиевыми каналами, следовательно их эффекты более выражены в условиях брадикардии. Удлиняя интервал Q-T эти средства могут вызвать тахикардию типа "пируэт" (torsade de pointes). Антиаритмики III класса действуют как на предсердные, так и на желудочковые аритмии.
Антагонисты кальция ингибируют медленные кальциевые каналы клеток. Верапамил и дилтиазем подавляют автоматизм, замедляют проведение и увеличивают рефрактерность в СА и АВ узлах. Оба препарата особенно эффективны при аритмиях с вовлечением в петлю риентри АВ узла. Кроме того, блокаторы медленных кальциевых каналов способны подавлять автоматические и триггерные аритмии, возникающие в предсердиях или желудочках. Среди неклассифицируемых антиаритмических средств наиболее известны дигоксин, АТФ и сульфат магния. Механизм действия дигоксина заключается в увеличении внутриклеточного содержания кальция при мышечном сокращении и повышении парасимпатической активности. Парасимпатическая иннервация максимальна в СА и АВ узлах, поэтому антиаритмическое действие дигоксина максимально при реципрокных аритмиях с вовлечением АВ узла. Аденозин в высоких концентрациях обладает выраженным, но кратковременным эффектом на СА и АВ узлы, значительно увеличивая их рефрактерность, что приводит к купированию реципрокных тахикардий, в которых СА или АВ узлы являются одним из фрагментов петли re-entry. Магний присутствует в различных ферментных системах и играет ключевую роль в работе К+-Na+ насоса. Известен его подавляющий эффект на следовые деполяризации и тахикардию torsades de pointes.
Другое название класса – мембраностабилизирующие средства. Этот класс противоаритмических средств, в свою очередь, подразделяется на три подкласса: IА, IВ и IС. Между ними существует ряд различий в механизме действия, и применении.
Антиаритмические средства IA класса (прокаинамид) отличаются тем, что способны удлинять потенциал действия.
Механизм действия
Препараты данной группы за счёт блокады натриевых и калиевых каналов, а также пролонгирования медленной диастолической деполяризации, снижают автоматизм, проводимость и увеличивают эффективный рефрактерный период кардиомиоцитов. Препараты оказывают влияние на все отделы сердца (водители ритма и желудочки).
Показания
Желудочковые и наджелудочковые экстрасистолии и тахиаритмии.
Нежелательные реакции
Понижение артериального давления, проаритмическое дейстие (могут вызвать аритмию типа «пируэт», «torsade de pointes»), ваголитический эффект.
Антиаритмические средства IВ класса (лидокаин, фенитоин) отличаются тем, что способны удлинять потенциал действия.
Механизм действия
Понижение автоматизма и снижение проводимости кардиомиоцитов. Особенностью класса является селективность в отношении натриевых каналов.
В связи с этим, препараты не пролонгируют реполяризацию (не увеличивают эффективный рефрактерный период), не оказывают тормозного влияния на водители ритма, не угнетают атриовентрикулярную проводимость и не снижают сократимость миокарда.
Показания
Желудочковая экстрасистолия.
Фенитоин является средством выбора при аритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов (так как устраняет желудочковые экстрасистолы, не уменьшая при этом кардиотоническое действие).
Нежелательные реакции
Головокружение, тремор, атаксия, гипертрофия слизистой оболочки дёсен и др.
Препараты IC класса (пропафенон, лаппаконитин) не оказывают существенного влияния на длительность потенциала действия.
Механизм действия
Как и препараты класса IА, эти вещества действуют и на желудочки, и на водители ритма. Однако большинство представителей класса IС обладают высокой проаритмической активностью и сильно угнетают сократимость и атриовентрикулярную проводимость.
Показания
Желудочковые аритмии, угрожающие жизни, и резистентные (устойчивые) к другим противоаритмическим средствам.
Нежелательные реакции
Аритмии, головная боль, головокружение, диплопия и др.
Блокаторы натриевых каналов («быстрых») – это препараты, которые блокируют натриевые каналы мембран кардиомиоцитов (снижая скорость деполяризации сердечного волокна) и оказывают мембраностабилизирующее и антиаритмическое действия.
В эту группу входят антиаритмические препараты I класса (А, В и С):
- А - аймалин, дизопирамид, прокаинамид ( Новокаинамид), хинидин ( Кинидин Дурулес).
- В – лидокаин ( Лидокаина гидрохлорид , мексилетин, фенитоин.
- С – липпаконитина гидробромид ( Аллапинин), пропафенон ( Пропанорм , Ритмонорм).
-
Блокаторы натриевых каналов не назначаются одновременно с антиаритмическими препаратами других классов.
При комбинации препаратов этой группы с другими лекарственными средствами возможны следующие реакции:- С антигипертензивными препаратами – усиливается гипотензивное действие этих препаратов.
- С антихолинэстеразными средствами - снижается эффективность этих препаратов.
- С м-холиноблокаторами – усиливается холинолитическое действие этих препаратов.
- С амиодароном и цизапридом – удлиняется интервал QT и повышается риск развития желудочковой аритмии типа «пируэт».
- С рифампицином – уменьшается концентрация блокаторов натриевых каналов в плазме крови.
- С фенобарбиталом - снижается концентрация блокаторов натриевых каналов в плазме крови.
- С верапамилом - повышается риск развития артериальной гипотензии и коллапса.
- С антибиотиками группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, азитромицин, джозамицин) - повышается концентрация дизопирамида в плазме крови, возникает риск удлинения интервала QT, развития желудочковой аритмии типа «пируэт».
- С β-адреноблокаторами – повышается риск развития тяжелой брадикардии, увеличения интервала QT.
- С гипогликемическими средствами – повышается риск развития гипогликемии.
- С циклоспорином - повышается риск развития нефротоксичности и усиливаются антихолинергические эффекты дизопирамида.
- Со слабительными средствами - уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и снижение его эффективности.
- С натрия гидрокарбонатом, ацетазоламидом - повышается вероятность развития токсических эффектов хинидина.
- С трициклическими антидепрессантами - уменьшается выведение из организма дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, тримипрамина, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови.
- С амилоридом - уменьшается эффективность хинидина.
- С варфарином - усиливается антикоагулянтное действие этого препарата.
- С галоперидолом – повышается концентрация этого препарата в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов.
- С гидроксизином - усиливается риск развития тяжелых нарушений сердечного ритма.
- С декстрометорфаном - повышается концентрация этого препарата в плазме крови.
- С дигоксином - повышается концентрация этого препарата в сыворотке крови.
- С дизопирамидом - повышается концентрация хинидина в плазме крови, удлиняется интервал QT.
- С дикумаролом - повышается концентрация его эффективность.
- С итраконазолом, кетоконазолом - повышается концентрация хинидина в плазме крови.
- С кодеином - повышается концентрация анальгезирующее действие этого препарата.
- С мефлохином – удлиняется интервал QT.
- С пропранололом - усиливается β-адреноблокирующее действие этого препарата, повышается риск развития ортостатической гипотензии.
- С каптоприлом – повышение риска развития лейкопении.
- С офлоксацином - повышение концентрации прокаинамида в плазме крови.
- С циметидином - повышение концентрации прокаинамида в плазме крови и риск усиления его побочных эффектов.
- С алмазилатом, атропином и морфином - замедление абсорбции мексилетина.
- С метоклопрамидом - ускорение абсорбции мексилетина.
- С теофиллином - повышение концентрации этого препарата в плазме крови и усиление его побочных эффектов.
- С β-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, местными анестетиками - усиление антиаритмического действия пропафенона при желудочковых аритмиях.
- С непрямыми антикоагулянтами - потенцирование действия этих препаратов.
- С пропранололом, метопрололом, циклоспорином, дигоксином – повышение концентраций этих препаратов в крови.
- С теофиллином – повышение концентрации этого препарата в крови и увеличение вероятности развития его токсических эффектов.
- С циметидином - повышение концентрации пропафенона в плазме крови и расширение комплекса QRS на ЭКГ.
- С эритромицином – ингибирование метаболизма пропафенона.
