Клиническая фармакология противомикробных лекарственных средств

Более 50% заболеваний имеют инфекционную природу, т.е вызваны патогенными микроорганизмами. Для лечения этих заболеваний используют противомикробные средства. На долю противомикробных препаратов приходится 20% всех лекарств.

К противомикробным лекарственным средствам относятся антибиотики и синтетические ЛС (сульфаниламиды, хинолоны и др). Наиболее важное место среди этих препаратов занимают антибиотики.

Классификация

1. Антибиотики

2. Синтетические противомикробные средства

1. Сульфаниламиды

2. Хинолоны и фторхинолоны

3. Нитрофураны

4. Нитроимидазолы

3. Противогрибковые средства

4. Противовирусные средства

5. Противотуберкулезные средства

Антибиотики – это вещества биологического происхождения (т.е. продукты жизнедеятельности микроорганизмов и более высокоорганизованных растительных и животных организмов) синтезируемые преимущественно микроорганизмами и оказывающие избирательное повреждающее действие на чувствительные к ним микроорганизмы. В качестве лекарственных средств используются также полусинтетические производные антибиотиков (продукты модификации природных молекул) и синтетические антибактериальные средства.

«Фторхиролоны часто называют антибиотиками, но de-fakto они являются синтетическими соединениями» Страчунский.

Принципы противомикробной терапии

1. Антибиотики – это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителе заболеваний .

Лечение инфекционного заболевания следует начинать с выявления и идентификации возбудителя и определения чувствительности выявленной патогенной микрофлоры к противомикробному лекарственному средству т.е. до начала антимикробной терапии необходимо правильно собрать инфекционный материал (мазок, секрет и др.) на бактериологическое исследование и направить его в бак. лабораторию, где определяют возбудителя (при микстовой инфекции лидирующего возбудителя) и его чувствительность к антибиотику. Только на этой основе возможен оптимальный выбор препарата. Однако результат будет готов через 4-5 дней, нередко высеять и идентифицировать м/о вообще не удается.

2. Раннее начало лечения , пока количество возбудителя в организме

относительно невелико, и еще существенно не нарушены иммунитет и

другие функции организма. Но данные бак. исследования еще не

готовы, поэтому назначение антибиотика приходится делать по

предполагаемой флоре, основываясь на следующих сведениях:

1. Данные микроскопии мазка, окрашенного по Граму

2. Клиническая картина. Известно, что микроорганизмы имеют определенную тропность к тканям, обусловленную их адгезивной способностью. Например, рожистое воспаление, лимфаденит чаще вызываются стрептококками; абсцесс мягких тканей, фурункулы, карбункулы, флегмона новорожденных - стафилококки; пневмонию – пневмококки, гемофильные палочки, микоплазмы (в стационаре – золотистый стафилококк, клебсиеллы, синегнойные палочки(в каждом стационаре своя микрофлора); пиелонефрит – кишечная палочка, протей, клебсиелла и др. Гр.«-»бактерии.

3. Возраст больного. При диагнозе пневмония у новорожденных часто причиной является стафилококк, в то время как у лиц среднего возраста пневмококк.

4. Эпидемическая обстановка. Существуют понятия «домашняя», «госпитальная» инфекция, поэтому необходимо учитывать «территориальный пейзаж»

5. Предшествующее лечение, которое меняет микрофлору

3. Правильный выбор дозы (разовой, суточной) и пути введения, длительности курса лечения , чтобы обеспечить эффективную (среднюю терапевтическую концентрацию СТК) концентрацию на протяжении всего курса лечения.

Выбор пути введения зависит от биодоступности, режим дозирования

во многом зависит от скорости элиминации (биотрансформации и

экскреции). Необходимо помнить, что клиническое выздоровление

всегда наступает раньше бактериологического.

4 .Выбор антибиотика, его дозы, и способа введения должны

Похожая информация:

1. Бихевиорально - социальные цели. Бихевиорально-социальные аспекты терапии орального характера являются прямым следствием эмоциональных и когнитивных целей и в определенной степени требуют

У любого лечения, в том числе лечения антибиотиками есть «две стороны медали» — успех в лечении или неудача. Антибиотики не панацея, их применение требует грамотного подхода и необходимого врачебного «багажа знаний» в вопросах антибиотикотерапии. В этой статье приводятся факторы, от которых зависят успех или неудача в применении антибактериальных средств при лечении большинства болезней вызванных бактериальной инфекцией.

Факторы, влияющие на неудачу в антибиотикотерапии.

• 1. Эмпирическая терапия (терапия наугад, без установления точного диагноза) и случайность выбора антимикробного препарата «оправданного» опытом врача.
• 2. Не учтена разовая и суточная доза антибиотика, а также путь введения для обеспечения лечебной концентрации в очаге воспаления.
• 3. Разовая и суточная дозы, а также путь введения препарата выбраны без учета повреждающего действия антибиотика.
• 4. Метод определения чувствительности используемый в лаборатории не достаточно точен (диск-диффузионный метод).
• 5. Выбор препарата без учета спектра его действия.
• 6. В виду некоторых особенностей (пути введения антибиотика, не способности преодолевать гисто-гематический барьер, локализации микроба (внутри или вне клетки)), лекарства не достигают очага воспаления и самого возбудителя в лечебной концентрации, не превышающей порог предельно допустимой концентрации, выше которой наступает прямое токсическое действие антибиотика.
• 7. Различная фармакокинетика препарата у разных больных, на которую могут влиять:

— нарушение функции экскреторных органов (почек и печени) из-за чего замедляется выведение (экскреция) антибиотика из организма,

— физиологическая незрелость экскреторных органов у детей,

— локальная патология органа – места локализации возбудителя инфекционного процесса из-за чего концентрация антибактериального средства в этом органе может быть, как увеличена, так и ограничена, вплоть до полного прекращения поступления лекарства,

— измененные физиологические процессы в организме связанные с беременностью или старостью,

— сопутствующая фармакотерапия.

— Не учтена биодоступность препарата в ЖКТ (при пероральном введении) и влияние пищи на всасывание.

• 8. Чувствительность микроорганизма к антибактериальному средству in vitro может отличаться от чувствительности in vivo (например, образование биопленок).
• 9. Чувствительность микроба в лабораторном заключении отражает бактериостатическое действие препарата, в то время как для получения лечебного эффекта необходимо бактерицидное действие.
• 10. Действие антибиотика может приводить к развитию устойчивых к нему клеток микроорганизма (вторичной устойчивости).
• 11. При достижении очага воспаления, антибиотик может инактивироваться в нем.
• 12. Антибиотик «не успевает» за стремительным развитием заболевания.
• 13. Развитие суперинфекции в следствии антибиотикотерапии.
• 14. Не правильно выполнен забор биоматериала для анализа.
• 15. Нерациональное сочетание антибиотиков в назначении (не учтены: синергидное, суммарное, индифферентное, антагонистическое типы действия антибиотиков).
• 16. Ошибки при микробиологическом исследовании биосубстрата.
• 17. Длительность антибактериальной терапии (недостаточная или избыточная).
• 18. Наличие атипичных и труднокультивируемых микроорганизмов.
• 19. Персистенция возбудителя в микроабсцессах.
• 20. Низкая комплаентность.

Факторы, влияющие на успех в антибиотикотерапии.

1. Учет чувствительности и резистентности (устойчивости) возбудителя к антибиотикам.
2. Учет вторичной (приобретенной) устойчивости микроба к препарату.
3. Контроль концентрации антибактериального средства в крови на протяжении всего лечения (трудновыполнимый фактор).
4. Учет постантибиотического действия антибиотика.

8. Факторы, ограничивающие эффективность антибактериальной терапии

К факторам, ограничивающим эффективность антибактериальной терапии, относят неадекватное назначение антибиотиков, наличие у микроорганизмов природной резистентности, формирование и распространение среди них устойчивости. Одно из направлений сдерживания формирования устойчивости-- циклическая смена режимов терапии (ротация). Обоснование ее применения исходит из следующих предпосылок. Селекция микроорганизмов, обладающих детерминантами резистентности, происходит на фоне применения антибиотиков.

Однако дополнительная генетическая информация (детерминанты резистентности) снижает адаптивность бактерий. Соответственно, на фоне селективного прессинга в микробных сообществах преобладают устойчивые бактерии, а при его отсутствии устойчивые штаммы вытесняются. Смена антибиотиков дает различную направленность прессинга. При этом обязательным условием является назначение в медицинских учреждениях (отделениях) жестких режимов терапии с использованием препаратов, отличающихся по механизму действия. Длительность циклов определяется, исходя из локальных данных мониторинга потребления антибиотиков, этиологической структуры инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности. Так, по данным D.P.Raymond et al. (Crit Care Med, 2001), ежеквартальная ротация при лечении пневмонии по схеме: ципрофлоксацин+клиндамицин, пиперациллин/тазобактам, карбапенем, цефепим+клиндамицин привела к достоверному снижению частоты инфекций, вызванных резистентными грамположительными и грамотрицательными возбудителями, и летальности, связанной с инфекциями. Большинство других исследований также свидетельствуют о положительном эффекте внедрения этого подхода как в отношении улучшения клинических показателей, так и снижения частоты резистентности. Вместе с тем, проводимые исследования, как правило, краткосрочные, что не позволяет исключить естественную вариабельность в частоте резистентности, а положительный эффект терапии может быть связан с самим фактом стандартизации терапии.

Антибиотикотерапия: проблемы и перспективы

К числу наиболее актуальных задач в разработке проблемы антибиотиков сегодня относятся: *создание и разработка способов преодоления антибиотикорезистентности микробов; *изыскание природных и создание полусинтетических антибиотиков...

Вспомогательное искусственное кровообращение

Контроль эффективности ВАБК осуществляют при помощи синхронизатора. На передней панели прибора имеются дисплей, микрокомпьютер, электронное управление...

Кокцидиоз кур на примере птицефабрики

Под экономической эффективностью ветеринарных мероприятий следует понимать суммарный показатель (в денежном выражении), который слагается из ущерба, предотвращенного в результате проведения ветеринарных мероприятий в животноводстве...

Критерии эффективности здорового образа жизни

Педагоги: - сформированность позитивного отношения к ЗОЖ; - развитие произвольных и непроизвольных привычек ЗОЖ; - повышение профессиональной компетенции, овладение активными методами обучения и воспитания ЗОЖ....

Медицинские иммунологические препараты

Иммунизирующую способность вакцин проверяют в эксперименте на животных и эпидемическом опыте. В первом случае ее выражают коэффициентом защиты (КЗ), во втором -- индексом эффективности (ИЭ). Как КЗ...

Методика подбора зубных паст для населения с учетом стоматологического статуса и общего состояния здоровья

Корни и корневища солодок голой и уральской широко используются в медицине в составе противоязвенных средств . Экстракт солодки голой проявляет противоязвенную активность (ПЯ), уменьшая секрецию соляной кислоты...

Молекулярно-генетические методы диагностики

Эффективность ПЦР единственной клетки значительно ниже, чем обычной ПЦР, в которой количество ДНК-матрицы может быть в несколько раз больше. Снижение эффективности метода может происходить в результате разнообразных причин...

Оптимизация сестринской помощи детям с психоневрологической патологией в специализированном детском санатории

Рис.7. Показатели эффективности лечения. Эффективность лечения по филиалу в среднем составляет 95%. На эффективность лечения влияет: Дети поступают в санаторий не обследованные, без уточненного диагноза...

Фармакотерапия туберкулеза

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции...

Фармакоэкономика препаратов, применяемых для лечения иммунодефицитных состояний

Группа препаратов Терапевтические фармакологические эффекты препаратов Молекулярный и системный механизм этих эффектов препаратов Показания для применения данной группы ЛС Препараты...

Фитотерапия панкреатита

Сок поджелудочной железы содержит 4 основные группы ферментов: амилолитические, нуклеолитические, липолитические и протеолитические, а также проэластазу, профосфолипазу...

Казалось бы, что с внедрением в широкую практику ваготомии при лечении больных с язвой двенадцатиперстной кишки применение резекционных методов должно прекратится...

Хирургическое лечение язвы двенадцатиперстной кишки

Хирургическое лечение язвы двенадцатиперстной кишки ваготомией имеет более чем вековую историю...

Экстремальные состояния организма

Можно выделить некоторые весьма существенные ограничения сферы исследования обсуждаемой проблемы. Во-первых, имеется в виду внезапное развитие критической ситуации на фоне стабильного функционирования организма...

Эффективность деятельности медицинских учреждений

В последнее время все больше внимания уделяется эффективности здравоохранения. Постоянный рост затрат на содержание этой отрасли вызывает необходимость оценить эффективность ее функционирования. Иначе говоря...

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА

ПО ТЕМЕ: «Антибиотики. b-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, карбацефемы), гликопептиды, полимиксины, бацитрацин, фосфономицин.»

Пошел первый Ангел и вылил чашу свою на землю: и сделались жестокие и отвратительные гнойные раны на людях, имеющих начертание зверя и поклоняющихся образу его.

Откровение святого Иоанна Богослова, 16:2

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

Антимикробными называют лекарственные средства, которые способны воздействовать на клетки микроорганизмов, вызывая их гибель. В зависимости от характера токсических свойств этих средств их подразделяют на:

¨ Неизбирательно токсичные (губительно действуют на клетки микроорганизмов и млекопитающих):

· Дезинфицирующие средства – средства, которые применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде, как правило они высокотоксичны для тканей человека и поэтому не применяются для лечения самого инфекционного процесса.

· Антисептические средства – средства, которые применяют для уничтожения микробов и в окружающей среде, и в организме млекопитающих, они менее токсичны для тканей человека, но губительно действуют на микробные и на животные клетки.

· Антибиотики – вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами, извлекаемые из растительных или животных тканей и подавляющие рост бактерий и других микроорганизмов. Антибиотики можно разделить на следующие группы (см. ниже)

· Синтетические противомикробные средства – искусственно синтезированные соединения, которые подавляют рост бактерий и других микроорганизмов.

Основные свойства антибактериальных химиотерапевтических свойств:

1. Избирательная токсичность

2. Бактерицидное или бактериостатическое действие

3. Спектр действия

4. Возможность развития резистентности микроорганизмов к препарату

Избирательная токсичность антимикробных химиотрепевтических средств связана с 3 возможными механизмами: 1) способностью антимикробного средства накапливаться в микробных клетках в концентрациях во много раз больших, чем в клетках млекопитающих; 2) действием антимикробных средств на структуры, которые имеются только в микробной клетке (клеточная стенка, ДНК-гираза II типа и др.) и отсутствуют в клетке млекопитающих; 3) действием антимикробных средств на биохимические процессы, которые протекают исключительно в микробных клетках и отсутствуют в клетках млекопитающих (биосинтез фолиевой кислоты).

Виды действия антимикробных средств : 1) бактериостатическое действие – способность лекарственного средства временно тормозить рост микроорганизмов (такое действие характерно для тетрациклинов, хлорамфеникола, эритромицина, линкозамидов и др.); 2) бактерицидное действие – способность вызывать гибель микроорганизмов (этот вид действия характерен для b-лактамных антибиотиков, аминогликозидов, полимиксинов, макролидов II и III поколения, фторхинолонов и др.). Вообще, подразделение лекарственных средств на бактерицидные и бактериостатические условно, поскольку, практически любое бактерицидное средство в малых дозах является бактериостатическим, а ряд бактериостатических средств в больших дозах оказывают бактерицидное действие.

Спектр действия – это активность антибактериальных средств в отношении различных групп микроорганизмов. Как правило, активность антибактериального средства всегда характеризуют в отношении следующих групп микроорганизмов:

1. грам-положительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки);

2. грам-отрицательные кокки (менингококки и гонококки);

3. грам-отрицательные палочки

3.1.кишечноформная группа (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp. );

3.2.Haemophilis influenzae – возбудитель пневмонии, отитов и синуситов

3.3.Klebsiella spp. – возбудитель пневмонии

3.4.Proteus spp. – возбудитель абдоминальной и мочевой инфекции

3.5.Pseudomonas spp.

3.6.Enterobacter spp., Serratia spp. – возбудитель нозокомиальной инфекции

4. Анаэробные микроорганизмы:

4.1.Clostridium spp. – возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, псевдомембранозного колита.

4.2.Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. – возбудители гнилостной инфекции

5. Атипичные внутриклеточные возбудители – Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Ureaplasma spp.

6. Прочие возбудители (Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp. и др)

Чем больше групп микроорганизмов чувствительны к данному препарату тем шире его спектр действия. Все антимикробные средства можно разделить на препараты широкого спектра действия, которые активны в отношении более чем 2 групп микроорганизмов (хлорамфеникол, карбапенемы, макролиды, фторхинолоны и др.) и препараты узкого спектра действия, которые активны в отношении 1-2 групп микроорганизмов (природные пенициллины, гликопептиды, полимиксины).

Возможность развития резистентности – о данном аспекте проблемы будет рассказано ниже.

Принципы использования антибактериальных средств. В настоящее время существует 5 принципов использования антибактериальных средств:

1. Принцип «золотой пули». Данный принцип введен в практику химиотерапии П. Эрлихом. В соответствии с этим принципом назначение лекарственного средства должно проводиться строго с учетом вида и чувствительности возбудителя. Для этого проводят микробиологическое исследование биологических жидкостей (мокроты, экссудата и др.) или пользуются эпидемиологическими данными по данному региону.

2. Назначение антибактериального средства должно проводиться в такой дозе и с такой частотой, чтобы поддерживать в тканях среднюю терапевтическую концентрацию данного антибиотика в течение всего периода лечения.

3. Принцип «золотой мишени». Это тоже введенный П. Эрлихом принцип химиотерапии. Выбранный лекарственный препарат должен быть в максимальной степени токсичен для микроорганизма и в минимальной степени токсичен для тканей и клеток человека.

4. При необходимости следует проводить комбинированное применение антибактериальных лекарственных средств, чтобы усилить их положительные и ослабить нежелательные эффекты.

5. Длительность лечения 1 препаратом не должна превышать 5-7 (максимум 10-14) дней, при необходимость более длительного курса лечения требуется сменить препарат.

Применительно к антибактериальным средствам используют иногда 2 понятия: 1) препараты выбора (препараты первого ряда) – это лекарственные средства, которые наиболее показаны для лечения данной патологии, они позволяют с минимальными затратами и нежелательными последствиями провести курс терапии; 2) препараты резерва (препараты второго ряда) – эти препараты обычно не используют для лечения данного вида патологии вследствие их нежелательного действия, дороговизны, применение средств этой группы должно проводиться только как ultima ratio (крайняя мера), поскольку после курса лечения этими средствами другой альтернативы уже может и не быть.

Способы применения и пути введения. Антибактериальные химиотерапевтические средства могут применяться:

· Орально – в виде гранул, порошка для приготовления растворов и суспензий, таблеток (простых, растворимых для жевания), суспензий, гелей с регулируемым высвобождением

· Ректально – в виде растворов и суспензий

· Инъекционно – в виде порошков для приготовления растворов или суспензий и готовых растворов, которые вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально

· Ингаляционно – в виде инхалеров (ингаляторов газового аэрозоля)

· Местно – на кожу и слизистые в виде растворов, мазей, кремов, гелей, капель в нос, капель в глаза, капель в уши и др.

Механизмы действия антибактериальных средств. Различают 4 основных механизма антибактериального действия лекарственных средств:

1. Угнетение синтеза клеточной стенки:

▪ Нарушение синтеза пентапептида-мономера (фосфономицин, циклосерин);

▪ Нарушение синтеза пептидогликана из мономеров (гликопептиды ванкомицин и бацитрацин)

▪ Нарушение синтеза поперечных связей пептидогликана (угнетение транспептидазной реакции - b-лактамные антибиотики)

2. Нарушение функции клеточной мембраны:

▪ Повышение проницаемости мембраны (полимиксины, полиеновые антибиотики, аминогликозиды)

▪ Нарушение синтеза стеролов, входящих в состав мембраны клетки (азолы)

3. Нарушение процессов синтеза белка:

▪ Нарушение функции 30S-субъединицы рибосомы (аминогликозиды, тетрациклины)

▪ Нарушение функции 50S-субъединицы рибосомы (хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды)

4. Нарушение процессов синтеза нуклеиновых кислот:

▪ Нарушение структуры ДНК (фторхинолоны)

▪ Нарушение синтеза РНК (анзамицины)

Антибиотики часто делят в клиническом плане на 2 большие группы:

· Concentration-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают действие лишь в том случае, если пик их концентрации значительно превысит порог чувствительности микроорганизмов, а поддержание постоянства концентрации такого антибиотика в организме не обязательно. К данной группе относят аминогликозиды, фторхинолоны и нитроимидазолы. Всю суточную дозу этих антибиотиков можно вводить 1 раз в сутки, создавая в крови высокие концентрации антибиотика (в 10-12 раз превышающие величины МИК для этих антибиотиков);

· Time-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают свое действие лишь в том случае, если весь период лечения поддерживается постоянная концентрация антибиотика в организме, которая может лишь незначительно превышать порог чувствительности микроорганизма к этому антибиотику (МИК). Их вводят учитывая период полуэлиминации, как правило, не более чем через 4t ½ для данного средства. К таким антибиотикам относят все b-лактамы, гликопептиды, линкозамины, макролиды.

Вторичная резистентность к антибактериальным химиотерапевтическим средствам. Под вторичной резистентностью понимают резистентность микроорганизмов, которая формируется у них в процессе лечения химиотерапевтическими средствами (в отличие от первичной резистентности, которая является изначальной, генетически данной резистентностью микроорганизма к химиотерапевтическому средству). Различают 4 механизма резистентности к антибактериальным химиотерапевтическим средствам:

1. Синтез ферментов, разрушающих или необратимо инактивирующих антибактериальное средство (b-лактамазы, разрушающие b-лактамные антибиотики; ферменты ацетилирования, аденилирования аминогликозидов и др.)

2. Изменение проницаемости мембраны микробной клетки к антибактериальному препарату, при этом либо прекращается поступление антибиотика в клетку, либо усиливаются процессы его выведения из микробной клетки (этот вид резистентности наблюдается при применении тетрациклинов, аминогликозидов)

3. Изменение структуры мишени к антибиотику или модификация фермента, на который влияет этот антибиотик (этот вид резистентности наблюдается при применении аминогликозидов, макролидов)

4. Переход клетки на новый путь метаболизма, на который не влияет данный препарат (наиболее часто это наблюдается при применении сульфаниламидов)

Происхождение резистентности к антибиотикам. Развитие резистентности к антибиотикам обусловлено генетическими и негенетическими механизмами:

1. Негенетические механизмы:

▪ Переход микроорганизма в статис-состояние (своеобразный «анабиоз» микробной клетки при котором все процессы ее жизнедеятельности минимальны)

▪ Утрата клеткой специфических структур-мишеней на которые действовал антибиотик (например утрата клеточной стенки и переход в L-форму)

2. Генетические механизмы:

▪ Хромосомные (спонтанная мутация микроорганизма во время лечения данным препаратом, данный процесс происходит относительно редко с частотой 1: 1.000.000.000)

▪ Внехромосомные, которые обусловлены наличием у бактерий плазмид (т.н. R-фактор, это кольцевые участки ДНК, которые несут гены множественной резистентности к антибиотикам и передаются от клетки к клетке во время полового размножения), транспозонов (это множественно дублированные малые участки бактериальной ДНК, которые могут легко отрываться от ДНК материнской клетки и встраиваться в геном другой). К внехромосомной относят также перекрестную резистентность, которая возникает у бактерий к нескольким химически сходным группам антибактериальных средств, при лечении 1 из них (например перекрестная резистентность ко всем b-лактамным антибиотикам при лечении ампициллином)

▪ Селективное ингибирование, на котором следует остановиться подробнее.

Если рассмотреть всю совокупность микроорганизмов, которые вызвали заболевание у конкретного индивидуума, то она может быть разбита на 2 популяции: S – высокочувствительная к антибиотику популяция микроорганизмов, которая составляет 95% от всех микробных тел (как правило при достижении минимальной подавляющей концентрации антибиотика эти микроорганизмы погибают, см. верхнюю часть рисунка); R – относительно резистентная популяция (составляет 5% от всех микробных тел), она погибает лишь при концентрациях значительно превышающих МПК 95 . Если антибиотик применяют в максимальных подавляющих концентрациях (МПК 100), то происходит неселективное ингибирование – гибель как S так и R популяции. Однако, если антибиотик применяют в концентрациях, которые не превосходят МПК 95 , то будут селективно гибнуть лишь высокочувствительные популяции микроорганизмов. Безусловно, поскольку они составляют 95% всех патогенных тел, заболевание благополучно разрешится. При этом, в организме переболевшего человека останется 5% резистентных форм, которые в последующем размножатся и при повторном эпизоде заболевания клиническая картина будет определятся именно этими, резистентными к обычным концентрациям антибиотика, штаммами.

Теперь обратимся к нижней части рисунка. На ней показан профиль концентрации в организме 2 лекарственных форм одного и того же антибиотика: обычной (rapid) и продленной (retard). Серым цветом выделены периоды во время которых концентрация антибиотика ниже, чем значение МПК 95 . Эти периоды называют селекционным давлением, т.к. именно в это время и происходит селективное ингибирование, тогда как неселективное ингибирование прекращается. Как видно из рисунка, у данной пролонгированной формы период селекционного давления почти в 2 раза больше, чем у обычной. Т.е. селективное ингибирование, как причина вторичной резистентности играет роль у антибиотиков с пролонгированным действием (бициллины, азитромицин и др.)

Возможные нежелательные эффекты, которые возникают при применении антибактериальных средств (по И.Б. Михайлову, 1998):

1. Нефизиологические отклонения от нормы (идиосинкразия)

2. Аллергические реакции по типу крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока, синдрома Лайелла, Стивенса-Джонса (80% всех аллергических реакций на антибактериальные средства возникают при применении пенициллинов, 12% - при использовании цефалоспоринов, остальные 8% приходятся на все остальные группы антибактериальных средств).

3. Прямые токсические реакции. Эти реакции обусловлены прямым токсическим действием на ткани-мишени, как правило эти реакции дозо- и времязависимые, а ткань-мишень уже имеет какие-либо изменения изначально.

▪ нейротоксические реакции (полинейриты, миастения, судорожный синдром)

▪ гастроэнтеротоксические реакции (стоматиты, гастриты, эрозии, язвы, энтериты, колиты)

▪ нефротоксические реакции (нефриты, мочекаменная болезнь)

▪ гепатотоксические реакции (гепатит, гепатоз, желтуха)

▪ гематотоксические реакции (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, коагулопатия, панцитопения)

▪ остеотоксические реакции (нарушение костеобразования)

4. Биологические реакции, обусловленные нарушением естественной флоры организма (дисбактериоз, микозы, супер-инфекции)

5. Комплексные реакции в патогенезе которых играет роль микробный, аллергический фактор и повреждение ткани мишени (псевдомембранозный колит, холероподобный синдром)

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 781 | Нарушение авторских прав

И.К. Гиссенс, Отдел медицинской микробиологии и инфекционных болезней, Медицинский центр университета Эразма, Роттердам, Нидерланды

Применение антимикробных препаратов является определяющим фактором формирования резистентности микроорганизмов. К настоящему времени выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антимикробной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционных болезней. С точки зрения эффективности терапии, многие рекомендации по применению антибиотиков нуждаются в критической оценке. Нерациональное использование антимикробных препаратов не должно приветствоваться. Предотвращение развития антибиотикорезистентности является одним из показателей качества лечения, требующим повышенного внимания. Данная статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приводятся доказательные данные последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и обзор исследований, оценивавших различные факторы, влияющие на качество антибактериальной терапии. Обсуждаются критерии, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.

1. Введение

Антимикробная химиотерапия отличается от других видов фармакотерапии тем, что основывается не только на особенностях пациента и лекарственного препарата, но также и на характеристике инфекции. Наилучшим образом сложная система взаимоотношений между макроорганизмом, микроорганизмами и антимикробными препаратами отражена в пирамиде инфекционных болезней (см.рисунок). В ней наглядно показаны множественные взаимодействия между пациентом, лекарством, патогенными микроорганизмами и нормальной микрофлорой.

Пирамида инфекционных болезней

Как видно из рисунка, активности антимикробных препаратов противостоят механизмы формирования патогенными микроорганизмами антибиотикорезистентности, а также воздействия комменсальной микрофлоры.

Применение антимикробных препаратов – главный фактор развития резистентности микроорганизмов. Несмотря на то что в некоторых странах состояние антибиотикорезистентности несколько улучшилось благодаря реализации национальных программ, совершенствования тактики назначения лекарственных средств [ 1, 2], в большинстве стран уровень устойчивости по-прежнему неуклонно растет. Подобные данные зарегистрированы в отношении пневмококков [ 3, 4], стафилококков , энтерококков , Neisseria gonorrhoeae , уропатогенных бактерий , анаэробов, таких, как Bacteroidesspp. и даже Pneumocystis carinii .

Клинические последствия антибиотикорезистентности могут быть весьма серьезными. Давно известно и уже неоднократно подтверждено [ 11, 12], что при бактериемии летальность намного выше у пациентов, получающих неадекватную антимикробную терапию, то есть препараты, к которым нечувствительны возбудители. Так, недавно было обнаружено, что высокий уровень резистентности к пенициллину представляет объективный предиктор летальности от пневмококковой бактериемии у ВИЧ-инфицированных больных .

В последние 40 лет выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антибактериальной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Как следует из пирамиды инфекционных болезней, представленной на рисунке, качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционной патологии. При назначении антибиотиков должно учитываться влияние таких факторов, как свойства макроорганизма, его вирулентность, фармакокинетика и фармакодинамика применяемых препаратов.

Пожалуй, решающее значение имеет наличие в микробиологических лабораториях современного оборудования для выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам (особенно при тяжелых инфекциях), а также всего необходимого для проведения лекарственного мониторинга. Профилактика антибиотикорезистентности – один из показателей качества лечения, который требует повышенного внимания.

Настоящая статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приведены доказательства последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и представлен обзор исследований, оценивавших влияние различных факторов на качество антибактериальной терапии.

Целью статьи не ставилось описание мероприятий по повышению качества антимикробной терапии, так как в настоящее время имеется множество публикаций, информирующих читателя о современной стратегии рационального применения антибиотиков в стационарах [ 14, 15], у различных групп населения , в развивающихся странах и т. д.

В данном обзоре обсуждаются критерии качества, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.

2. Как оценить качество антибактериальной терапии?

Традиционно качество лечения оценивается путем тщательного изучения медицинских документов или проведением аудиторских проверок. Аудит антимикробной химиотерапии определяют как всесторонний анализ адекватности лекарственной терапии, назначенной в конкретном клиническом случае . Несмотря на то что подобный подход весьма трудоемкий, он остается пока наиболее полноценным методом, позволяющим обсудить все аспекты лечения. Более того, сам процесс оценки (см. ниже) может быть использован в качестве образовательного мероприятия . С другой стороны, результаты аудита могут явиться основой дальнейших мероприятий по оптимизации применения антимикробных препаратов .

В последнее время в практике появились компьютерные программы, объединяющие клиническую информацию с фармакологическими и лабораторными данными и использующиеся для оценки ограниченного числа компонентов качества лечения, например сроков профилактического назначения антибиотиков и чувствительности выделенных возбудителей к препаратам, назначаемым в качестве эмпирической терапии в отделениях интенсивной терапии .

3. Критерии оценки качества применения антибиотиков

Долгое время для оценки качества антимикробной терапии при проведении аудитов широко использовались критерии, предложенные Kunin и соавт. . В тот период определение адекватности терапии основывалось главным образом на мнении "компетентных" специалистов по инфекционным болезням, проводивших оценку. Лечение расценивалось как адекватное, недостаточно адекватное или неадекватное в зависимости от того, были ли выбранные препараты менее токсичными или менее дорогими, требовалась ли коррекция дозы или назначенное антибактериальное лечение было абсолютно неоправданным.

В связи с тем, что первоначальные формулировки критериев была весьма неспецифичны, в последующие годы они неоднократно модифицировались многими исследователями, проводившими аудиты. Они адаптировали и расширяли их для того, чтобы судить о качестве лечения по специфическим аспектам, дозах , кратности приема , путях введения , достижении необходимой концентрации препаратов в плазме [ 27, 30], продолжительности лечения или антибиотикопрофилактики [ 27–29], частоте аллергических реакций [ 27, 29], стоимости лечения без учета токсичности [ 27, 30], широте спектра антимикробной активности препаратов , ошибках, выявленных после получения результатов бактериологического исследования и вынуждавших изменить лечение , данным медицинских записей, недостаточным для определения категории качества .

Мы используем модифицированный список критериев, в который включены большинство перечисленных показателей (табл.1). Он дает возможность оценить каждый параметр, связанный с применением антимикробных препаратов .

Таблица 1. Критерии оценки качества антимикробной химиотерапии

4. Кто может влиять на качество назначения антимикробных препаратов? Каково значение качества?

В исследованиях качества антимикробной химиотерапии в стационарах участвуют микробиологи, клинические фармакологи и особенно работающие в них инфекционисты [ 26–29, 31, 32]. Обычно главным параметром лучшего использования антибиотиков после проведения соответствующих мероприятий считают снижение стоимости лечения [ 26–29, 33].

Некоторые авторы пытаются для оценки качества использовать такие показатели, как стабильный уровень летальности и/или длительность пребывания больного в стационаре [ 20, 30]. Соблюдение требования о получении предварительного разрешения на назначение антибиотиков, включенных в список препаратов для ограниченного использования, сопровождалось повышением чувствительности выделенных возбудителей, в то время как показатель выживаемости оставался прежним .

В нескольких недавних исследованиях на первый план было выдвинуто изучение роли консультаций, проводимых инфекционистами, и их влиянием на качество лечения. Так, в университетских клиниках США всем пациентам с выделенной гемокультурой S.aureus проводились консультации инфекционистов . Исходы лечения в группе пациентов, которые последовали совету указанных специалистов, были значительно лучше, чем в группе пациентов, которые полностью или частично проигнорировали рекомендации.

В последнее время появились сообщения о положительном влиянии консультаций инфекционистов на адекватность лечения и его результаты в некоторых европейских странах, где участие подобных специалистов в лечебном процессе является сравнительно новым [ 12, 36, 37]. Пациенты, составившие контрольную группу, либо проходили лечение тогда, когда инфекционисты не участвовали в лечебном процессе , либо им не назначались консультации подобных специалистов .

Важный фактор, определяющий качество антимикробной химиотерапии, – тесное взаимодействие с микробиологической лабораторией, обеспечивающее полноценный диагностический процесс, начиная от запроса на проведение исследований и заканчивая интерпретацией данных и практическим использованием результатов .

5. Аудит – процесс глобальной оценки качества лечения

Для всесторонней оценки необходимо для каждого назначенного препарата в определенном порядке ответить на вопросы, приведенные в табл.1, при этом ни один показатель не должен быть упущен. Для систематизации и ускорения процесса вопросы могут быть разделены по категориям в зависимости от качества применяемых антимикробных препаратов в виде таблицы . Использование подобной таблицы специалистами, проводящими аудит, позволит классифицировать назначаемые препараты. Если назначения неадекватны одновременно по нескольким причинам, они могут быть отнесены более чем к одной категории.

6. Достаточно ли данных медицинских записей для оценки качества антибактериальной терапии?

Качество не может быть оценено в тех случаях, когда недостаточно данных о лечении больного. По собственным исследованиям автора статьи, из-за отсутствия полноценной информации в медицинских записях оценка оказалась невозможной в 4% случаев профилактического применения антибактериальных препаратов и в 10% случаев назначений антибиотиков с целью лечения [ 20, 22].

Наличие или отсутствие документированного обоснования применения антимикробных препаратов прямо связано с качеством лечения [ 22, 29, 36]. В своих исследованиях Maki удалось установить взаимосвязь между адекватностью терапии и качеством заполнения врачами медицинской документации .

7. Есть ли у пациента критерии инфекции? Показана ли антибиотикотерапия?

При тяжелых инфекциях фактически всегда имеется лихорадка. Определить, нуждается ли лихорадящий пациент в назначении антибиотиков, врачу помогают знания различных аспектов инфекционных болезней и использование современного оборудования микробиологических лабораторий. В то же время выяснение различий между инфекцией и воспалением, между бактериальным сепсисом и ССВО (синдромом системного воспалительного ответа) пока остается предметом дальнейших исследований.

Кроме клинических критериев, в распоряжении имеются такие быстродоступные лабораторные показатели, как количество лейкоцитов, уровень С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов. Недавно установлено, что низкая продукция CD11b-нейтрофилов представляет собой фактор неблагоприятного прогноза у новорожденных с подозрением на сепсис . Комбинированное повышение содержания IL-8 и С-реактивного белка оказалось надежным тестом, позволяющим ограничиться применением антибиотиков только у действительно инфицированных новорожденных с подозрением на нозокомиальную бактериальную инфекцию .

В последнее время появляется все больше сообщений о том, что в качестве специфического маркера тяжелых бактериальных инфекций в некоторых группах населения как у детей , так и у взрослых может использоваться прокальцитонин. Тщательный отбор пациентов, действительно нуждающихся в антибактериальной терапии, особенно необходим в амбулаторной практике при часто встречающихся инфекциях.

Так, неоправданно широкое применение антибиотиков для лечения инфекций верхних дыхательных путей у детей часто вызвано ошибочным убеждением врачей в том, что слизисто-гнойные выделения из носа являются бесспорным свидетельством наличия бактериальной инфекции .

Группой экспертов были предложены критерии, позволяющие дифференцировать острый гнойный отит от выпотного среднего отита , поскольку в последнем случае антибиотики не должны применяться. Аналогичные критерии были разработаны и для дифференцирования бактериального и вирусного риносинуситов . К сожалению, при лечении детей тактика врача часто изменяется под давлением родителей, требующих назначения антибиотиков даже в тех случаях, когда он убежден в неоправданности их применения .

Доказано, что лечение детей с лихорадкой по протоколам, в которых не предусмотрено назначение антибактериальных препаратов (например, по Филадельфийскому протоколу), достаточно безопасно, если проявления заболевания соответствуют определенным в протоколе критериям . Распространение этой информации среди родителей может уменьшить давление, оказываемое на врачей и приводящее к необоснованному использованию антибиотиков.

Полагают, что благодаря возрастающей осведомленности населения в вопросах антибиотикорезистентности возбудителей в Исландии с 1991г. наблюдается снижение частоты применения антимикробных препаратов . В последних исследованиях, кроме модернизированных критериев специфической диагностики, были тщательно изучены и некоторые спорные вопросы использования антибиотиков. Был проведен новый метаанализ.

В настоящее время многие авторы выступают против назначения антибиотиков с целью профилактики и лечения в случаях, когда нет убедительных доказательств их пользы для пациента и общества. Некоторые последние публикации по данному вопросу представлены в табл.2.

Таблица 2. Примеры последних публикаций, подтверждающих необоснованность применения антимикробных препаратов

Неоправданно широкое использование антимикробных химиопрепаратов традиционно является проблемой антибиотикопрофилактики в хирургии. Так, например, в последние 15 лет в 40–75% случаев в США антибиотики применялись необоснованно . Аудиты, проведенные в Канаде , Великобритании , Италии , Бельгии , Нидерландах , Израиле и Австралии , выявили подобные проблемы.

В Великобритании, например, назначение антибиотиков с терапевтической целью оказалось неоправданным (отсутствовало подтверждение инфекционной природы заболевания) в 9 – 35% случаев, и даже в 4% случаев – у пациентов с бактериемией . В Нидерландах этот показатель составил 16% у пациентов хирургического профиля и 5% – терапевтического. После проведения соответствующих мероприятий частота снизилась до 8 и 3% соответственно [ 20, 22].

8. Адекватен ли выбор антимикробного препарата?

8.1. Эффективность: чувствителен ли предполагаемый возбудитель? Сложность проблемы антимикробной терапии больных с тяжелой инфекцией состоит в том, что она почти всегда начинается тогда, когда возбудитель неизвестен или не

Похожие рефераты:

Большинство препаратов частично или полностью выделяется через почки. У пациентов с нарушенной функцией почек часто требуется изменять режим дозирования многих антимикробных препаратов.

Современные классификации, в зависимости от условий возникновения заболевания, подразделяют пневмонии на две большие группы: внебольничные и нозокомиальные (госпитальные) пневмонии.

Характеристика групп антибактериальных препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций: бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, макролиды и хинолоны. Назначение антибактериальных препаратов при цистите, пиелонефрите и уретрите.

Russian Gastroenterology Association Russian Group - Helicobacter pylori investigation Recommendations to conduct diagnosis and treatment of infection Helicobacter pylori in adults sufferred with gastric and peptic ulcer disease.

Появление множественно-резистентных возбудителей заставляет пересматривать отношение к ряду известных и давно используемых препаратов, в частности к полимиксинам – группе полипептидных антибиотиков.

Инфекционные заболевания ЛОР–органов – весьма обширная группа воспалительных заболеваний, каждое из которых человек переносит несколько раз в жизни. В эту группу входят воспалительные болезни околоносовых пазух (риносинуситы), глотки и миндалин.