Адъювантная пхт. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия: что это? Рак грудной железы у мужчин

К олоректальный рак (КРР) в развитых странах занимает второе место среди причин смерти у онкологических больных. Около 25% больных имеют метастазы во время установления первичного диагноза рака, и еще около 50% из вновь выявленных больных будут страдать в дальнейшем от метастатического процесса. В России в 1999 г. выявлено более 46 тыс. вновь заболевших КРР и около 70% из них имеют III-IV стадию заболевания . У больных с локализованным процессом, которым может быть предложено радикальное хирургическое лечение, достаточно высока вероятность наличия отдаленных микрометастазов. Циркулирующие в крови опухолевые клетки, по данным Vogel с соавт. , обнаружены у 40% больных КРР, а микрометастазы в костный мозг - у 39% больных I-II стадии рака ободочной кишки. Это является обоснованием необходимости использования адъювантного лечения (химиотерапия ± лучевая терапия) после радикальных хирургических операций с целью улучшения безрецидивной выживаемости больных и отдаленных результатов лечения .

Адъювантная химиотерапия колоректального рака сегодня является областью наиболее активных клинических исследований в онкологии . В начале 1990-х годов были опубликованы результаты изучения адъювантной химиотерапии 5-фторурацилом и лейковорином у больных операбельным раком ободочной кишки III ст., где показано уменьшение риска рецидивов на 41% в течение 3-х и более лет и увеличение выживаемости на 33% , что стало обоснованием адъювантной химиотерапии. В этой работе использовался следующий режим химиотерапии: 5-фторурацил 450 мг/м 2 внутривенно 1-5 дни, после интервала в 28 дней 5-фторурацил 450 мг/м 2 1 раз в неделю 11 мес; левамизол 150 мг/сут в течение 3 дней каждые 2 нед в течение 12 мес.

Адъювантное использование другой комбинации - 5-фторурацил + лейковорин - было изучено в различных режимах в 4 рандомизированных исследованиях. В результате показано, что использование режима Mayo (5-фторурацил 370-400 мг/м 2 1-5 дни, интервал 4 нед) в комбинации с высокой дозой лейковорина (200 мг/м 2 1-5 дни) 6 циклов с интервалом 4 нед достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с только операцией при стадии Duke’s В и С .

Было проведено также несколько исследований по сравнению адъювантной терапии комбинацией 5-фторурацил + левамизол (ФУ/ЛЕВ) и 5-фторурацил + лейковорин (ФУ/ЛВ) у больных со II-III стадией рака ободочной кишки. В результате этих исследований показано, что 6 мес адъювантного лечения ФУ/ЛВ равноэффективно 12 месяцам лечения ФУ/ЛЕВ при стадии Duke’s С .

На основании этих исследований комбинация ФУ/ЛВ стала новым стандартом адъювантного лечения рака ободочной кишки стадии Duke’s C. Результаты исследований представлены в табл. 1.

В этих исследованиях не было показано различий между режимами с использованием высоких и низких доз лейковорина, а также между еженедельным или ежемесячным введением химиопрепаратов. При использовании комбинации ФУ/ЛВ удалось достигнуть лучшей 5-летней безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с комбинацией ФУ/ЛЕВ. Добавление левамизола к комбинации ФУ/ЛВ не улучшает отдаленные результаты. На основании этих данных в настоящее время предпочтение при проведении адъювантной химиотерапии отдается комбинации ФУ/ЛВ.

Учитывая, что у больных диссеминированным колоректальным раком при использовании длительных инфузий 5-фторурацила была подтверждена их эффективность, равная по эффективности комбинации 5-фторурацил + лейковорин, а при мета-анализе показано преимущество в выживаемости, начато изучение эффективности адъювантной химиотерапии с длительными инфузиями 5-фторурацила. Изучаются различные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont - 5-фторурацил 400 мг/м 2 в/в болюсно + 5-фторурацил 600 мг/м 2 инфузия 22 часа 1, 2 дни + лейковорин 200 мг/м 2 1, 2 дни, каждые 2 нед; AIO - 5-фторурацил 2,6 г/м 2 24-часовая инфузия еженедельно + лейковорин 500 мг/м 2 2 часа еженедельно, 6 нед, интервал 2 нед и т.д.) с 24-часовыми и 48-часовыми инфузиями препаратов. В исследование GERCOD включено 900 больных. Предварительные результаты показали лучшую переносимость инфузий ФУ/ЛВ 1 раз в 2 нед, чем ежемесячный режим Мауо клиники . В большом Европейском исследовании PETACC-2 сравниваются инфузионные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont и AIO) с ежемесячным болюсным режимом Мауо ФУ/ЛВ. Планируется включить в исследование 1800 больных и оценить преимущество в выживаемости. Два исследования изучают длительные инфузии 5-фторурацила (Lokich режим - 5-фторурацил 300 мг/м 2 /день длительные еженедельные инфузии 10 нед) по сравнению с ФУ/ЛВ Мауо режимом.

В ходе исследовании в Великобритании лечение получили 716 больных. Показано, что Lokich режим 3 мес и Мауо режим 6 мес при II-III стадии КРР равны по общей выживаемости, но 5-летняя безрецидивная выживаемость лучше при Lokich режиме (69% против 60%, р=0,01) . В проведенном в США исследовании 1078 больных II-III стадии рака ободочной кишки получали длительные инфузии низких доз 5-фторурацила или режим Мауо + левамизол. Не было различия в 3-летней выживаемости между 2 группами, но обнаружено увеличение токсичности 4 степени при режиме Мауо и, в противоположность этому, в группе с длительной инфузией почти в 2 раза больше больных прекратили лечение .

Пока не подтвердились предположения, что адъювантное использование портальной перфузии фторпиримидинов (5-фторурацил, фтордезоксиуридин) снижает частоту рецидивов и увеличивает продолжительность жизни больных по сравнению с системным введением 5-фторурацила. Добавление к 5-фторурацилу интерферонов также не улучшает результаты адъювантного лечения. Поэтому пока эти два метода не являются стандартными, а только экспериментальными .

Если для больных с метастазами в лимфоузлы (стадия III/Duke’s C) послеоперационная адъювантная химиотерапия 5-фторурацилом с лейковорином в течение 6 мес является в настоящее время стандартным лечением, то пока нет единого мнения о показаниях для адъювантной химиотерапии при стадии II/Duke’s B. При проведении мета-анализа всех исследований по адъювантной терапии при II стадии Duke’s B 5-фторурацилом и лейковорином против контроля не было достоверных различий между группами. Результаты представлены в табл. 2.

В противоположность этому в исследовании NSABP отмечен положительный эффект адъювантной химиотерапии в стадии II .

Сегодня трудно рекомендовать адъювантную химиотерапию при II стадии в качестве стандартного лечения. Этот вопрос должен решаться индивидуально, принимая во внимание плохие прогностические факторы (обструкция, перфорация, Т 4 , аномалии в ДНК).

В настоящее время проводятся исследования по использованию при II стадии КРР при наличии факторов риска моноклональных антител или пероральных и внутривенных фторпиримидинов (исследование NSABP C-06). Ожидается, что на основании результатов этих исследований можно будет сделать заключение о необходимости адъювантной химиотерапии после радикальной операции при II стадии КРР .

За последние 10 лет в лечении диссеминированного КРР появилось много новых эффективных препаратов, которые начали изучаться также и в адъювантной химиотерапии после радикальных операций. Это такие препараты из различных групп, как ингибитор топоизомеразы I - иринотекан (Кампто); производные платины третьего поколения - оксалиплатин (элоксатин); новые фторпиримидины - капецитабин (кселода) - пероральный селективный опухолеактивируемый препарат; ралтитрексед (томудекс) - прямой специфический ингибитор тимидилатсинтетазы; УФТ - комбинированный пероральный препарат фторафура и урацила.

Исследования по адъювантной химиотерапии КРР II-III ст. с использованием новых препаратов, проводимые в настоящее время, представлены в табл. 3.

В настоящее время в Европе и США проводятся 5 рандомизированных исследований по использованию комбинации иринотекана с 5ФУ/ЛВ в адъювантном лечении. В этих исследованиях будет оцениваться общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, а также такие прогностические маркеры, как тимидилатсинтетаза, ТР53, р21, р27, VEGF, DСС генные изменения, нестабильность микросаттелитов и уровень топоизомеразы I . Одно из этих исследований (АERО R-98) проводится у больных раком прямой кишки II-III стадии. 2 рандомизированных исследования проводятся в Европе и США по использованию оксалиплатина в комбинации с ФУ/ЛВ (MOSAIQ, NSABP). У больных раком прямой кишки эта комбинация изучается в сочетании с облучением.

В дальнейшем планируется изучение комбинаций СРТ-11 и оксалиплатина с пероральными фторпиримидинами (капецитабин, УФТ) для адъювантного лечения.

Отдельно изучаются возможности неоадъювантной химиотерапии при резектабельных метастазах в печень (EORTC-GITCC G 40983). В рандомизированном исследовании сравниваются результаты двух групп: 1-я - резекция метастазов, 2-я - 4 курса FOLFOX до операции (каждые 2 нед: оксалиплатин 100 мг/м 2 1 д. + лейковорин 200 мг/м 2 1 д. + 5-фторурацил 400 мг/м 2 1 д. в/в болюсно + 5-фторурацил 2,4-3 г/м 2 длительная инфузия 46 часов) затем еще 2 курса после операции в случае эффективности лечения.

Для больных раком прямой кишки используется адъювантно химиотерапия и лучевая терапия. Преимущество комбинированного метода лечения было показано в исследовании GITSG (табл. 4).

Режим облучения, оптимальное время проведения облучения, режим химиотерапии играют большую роль, т.к. при сочетании двух методов лечения усиливаются токсические проявления.

Обычно совместно с лучевой терапией используется струйное введение 5-фторурацила или комбинации 5-фторурацила с лейковорином. В настоящее время при раке прямой кишки проводятся исследования по сравнению длительных инфузий 5-фторурацила и комбинации фторурацил/лейковорин во время лучевой терапии, а также изучается возможность использования инфузий 5-фторурацила периоперационно . Два международных исследования сравнивают также эффективность пред- и послеоперационного лечения рака прямой кишки. Оценивается токсичность, качество жизни, возможность выполнения сфинктерсохраняющих операций. Ожидается, что будет получен ответ на вопрос, что же все-таки лучше для больных раком прямой кишки - пред- или послеоперационное химиолучевое лечение. В настоящее время при раке прямой кишки также активно изучаются новые препараты: иринотекан (Кампто), оксалиплатин, капецитабин, ралтитрексед, УФТ/лейковорин .

В последние годы в адъювантном лечении КРР активно изучаются моноклональные антитела, аутологичные вакцины. Можно надеяться, что в ближайшие годы арсенал средств для адъювантной химиотерапии пополнится новыми эффективными и малотоксичными препаратами.

Заключение

Таким образом, в настоящее время для лечения III стадии рака ободочной кишки рекомендуется адъювантная химиотерапия в течение 6 мес с использованием режимов 5-фторурацила и лейковорина. Для II стадии рака ободочной кишки преимущество адъювантной химиотерапии пока четко не подтверждено, однако при наличии факторов риска (особенно Т 4) многие исследователи проводят адъювантное лечение. В ближайшее время ожидаются результаты новейших исследований по адъювантному лечению II стадии КРР, по возможности использования новых препаратов.

В самом скором времени будет решен вопрос о времени проведения химиотерапевтического лечения рака прямой кишки - до или после операции, а также о возможности обходиться без лучевой терапии при использовании комбинаций с новыми химиопрепаратами.

Можно надеяться, что результаты проводимых сейчас исследований по адъювантной химиотерапии колоректального рака позволят увеличить выживаемость больных и останавливать прогрессирование болезни.

06.04.2017

Химиотерапия представляет собой воздействие на злокачественную опухоль сильнодействующими лекарственными препаратами.

Цитостатики, которые назначают больному, должны губительно влиять на раковые клетки. Химиотерапия бывает неоадъювантной и адъювантной.

В первом случае подразумевается воздействие до хирургического вмешательства. представляет собой курс приема лекарств после операции. Такая процедура нужна для того, чтобы избежать дальнейшего развития оставшихся раковых клеток.

Такой метод можно задействовать при любой локализации опухоли – в легких, желудке, кишечнике и др. Для некоторых видов рака химиотерапия становится единственным способом лечения.

Препараты для химиотерапии

Все химиопрепараты – это цитостатики, действие которых направлено на разрушение злокачественных клеток. Одни препараты способствуют разрушению синтеза ДНК атипичных клеток, в результате клетки опухоли не могут дальше делиться. Синтез или функция ДНК нарушаются путем встраивания действующего вещества в цепь, разрывания связей меж нуклеотидов.

Все лекарства для химиотерапии имеют разный состав – одни созданы из растений (винкристин), другие входят в группу алкилирующих агентов (циклофосфамид). Также в качестве химиопрепаратов используют специальные антрациклины, антибиотики, препараты платины (рубомицин, адриамицин).

Осуществляется адъювантная химиотерапия внутривенным введением через капельницу. Есть мази и таблетки, но их практически не используют из-за малой эффективности. Некоторые препараты вводят непосредственно в брюшную полость, другие – внутриартериальной инъекцией.

Показаниями для назначения цитостатиков будут:

• лейкозы (поражение кроветворной системы). Химиотерапия при такой болезни – единственный способ лечения;
• рабдомиосаркома (поражение мышечной ткани);
• хорионкарцинома;
• опухоль Вильмса и Беркитта;
• рак груди, матки, яичников, легких и пр.

В перечисленных выше случаях адъювантная терапия становится дополнительным способом лечения (кроме лейкозов) после удаления основной опухоли. В отличие от этого вида химиотерапии, неоадъювантная применяется до операции, чтобы уменьшить масштаб будущего вмешательства.

Как проводится химиотерапия

Прием химиопрепаратов нелегко переносится пациентами, поскольку используются сильнодействующие токсичные средства. Пациенты испытывают ряд побочных эффектов, в результате некоторые больные даже отказываются от химиотерапии. Прием химиопрепаратов назначается курсами, длительность одного курса составляет 3-6 и более месяцев.

Выбор лекарств, дозировки и длительности терапии определяет врач для каждого пациента индивидуально. Есть мнение, что более частый прием препаратов дает более эффективные результаты.

Длительность курса химиотерапии составляет 3 дня, повторяется каждые 2-4 недели. В ходе приема препаратов больному нужен контроль над состоянием здоровья, показатели крови проверяются между курсов.

Кому противопоказан прием химиопрепаратов?

Несмотря на эффективность химиопрепаратов, не всегда они назначаются. Дело в том, что при адъювантной химиотерапии лекарства действуют не только на пораженные клетки, но и на здоровые лейкоциты. Некоторые из препаратов негативно сказываются на работе легких и сердечно-сосудистой системы.

Химиотерапия противопоказана при серьезных болезнях почек, печени, поскольку это чревато развитием недостаточности. Нельзя принимать химиопрепараты пациентам с камнями в желчном пузыре, изменениями в общем анализе крови.

Запрет касается количества тромбоцитов ниже 100*10 ⁹ , уменьшения показателей гемоглобина и гематокрита. Также нельзя принимать химиопрепараты астеничным пациентам, масса тела должна быть выше 40 кг.

Побочные эффекты от адъювантной химиотерапии

Как упоминалось выше, химиопрепараты оказывают серьезное влияние на весь организм, вызывая неприятные побочные эффекты. Помимо заметных проявлений, меняются и результаты анализов. Основной побочный эффект – угнетение кроветворения, в основном, снижается функция лейкоцитарного ростка. Из-за негативного влияния химиопрепаратов на белые клетки крови страдает иммунитет, что проявляется слабостью, невозможностью противостоять различным инфекциям.

Другим, не менее неприятным фактом, становится нейротоксическое действие препаратов. Пациенты, проходящие курс химиотерапии, подвержены депрессии, плаксивости, нарушениям сна.

Со стороны органов ЖКТ побочные реакции проявляются рвотой, диареей, тошнотой. Внешний вид пациентов от химиотерапии также страдает – кожные покровы бледнеют, выпадают волосы.

Химиотерапия при раке желудка

Опухоли желудка встречаются часто, обычно их провоцируют язва и полипоз. Симптомы рака желудка – боль в области желудка, отрыжка, неприязнь к мясным блюдам. На первых стадиях рак можно лечить оперативным способом, при отсутствии противопоказаний назначают адъювантную химиотерапию.

Прием химиопрепаратов продлевает ремиссию, замедляет распространение метастаз. Цитостатики эффективны не при всех типах рака желудка. Лучше всего действие проявляется при аденокарциноме.

Адъювантная терапия рака груди

Такое лечение показано при любых формах рака, независимо от масштабов хирургического вмешательства (удалена часть груди или полностью). Химиотерапия призвана остановить распространение метастазов на отдаленные органы и лимфоузлы. В очень редких случаях химиотерапия не проводится – когда опухоль в размерах менее 1 см, когда имеются противопоказания.

Лечение рака легких

Злокачественное поражение легких – наиболее распространенное среди всех онкозаболеваний, уносящее миллионы людей. При раке легкого адъювантную терапию назначают обязательно, не только после операции, но и в качестве самостоятельного лечения при наличии мелкоклеточной диффузной опухоли.

Назначаются препараты: циспластин, гемцитабин, винорелбин и пр. Основное показание для назначения цитостатиков – выявление периферического и центрального рака в легком, когда в патологический процесс вовлечены грудные лимфоузлы. Химиотерапия не назначается, если пациент отказывается, а также в пожилом возрасте, при 4 стадии рака легкого, при декомпенсированных болезнях.

Врачи признают, что химиотерапия является достаточно агрессивным методом лечения, подавляющим не только деятельность раковых клеток, но и здоровых. Плюсов от лечения цитостатиками больше, чем минусов. При комбинированном подходе шансы на выживание повышаются.

Есть основание полагать, что снижение смертности от наиболее частых форм злокачественных опухолей внутренних органов у больных со склонностью к воз­никновению рецидива при лечении только хирургическим путем или облучением связано с проведением системной до- и послеоперационной химиотерапии.

Мультимодальная терапия в свое время начиналась в сочетании стандартных хирургических или/и лучевых методов лечения с применением новых системных химиопрепаратов без каких-либо модификаций. Этот способ, во многих случаях оказавшийся эффективным, отличался, кроме того, и достаточной токсичностью. В настоящее время произошла эволюция в подходе к мультимодальному лечению в том отношении, что каждый его компонент используется с максимальной эффек­тивностью и минимальной токсичностью. Такой подход не только повысил выжи­ваемость, но и значительно изменил методики локального контроля опухоли и степени болевого синдрома при многих формах рака. Особенно выражен эффект системной химиотерапии у больных с уже выявляемыми метастазами. Например, при хорионэпителиоме химиотерапия вытеснила гистерэктомию; при болезни Ходжкина химиотерапия применяется до лечения III стадии заболевания, а в со­четании с облучением-в ряде случаев при II стадии; позволяет получать хо­рошие результаты при лечении опухолей у детей. Так, при опухолях Вильмса в случае благоприятного результата гистологического исследования у 60% больных хирургическое вмешательство и двухкомпонентная химиотерапия заменила операцию, облучение и трехкомпонентную химиотерапию, содержащую адриамицин, что позволило избежать задержки роста ребенка в результате облучения и кардиотоксического действия адриамицина. При диффузной крупноклеточной лимфоме химиотерапия оказалась настолько эффективной, что заменила облу­чение при II стадии заболевания, а в некоторых случаях - и при I. При несеминомных опухолях яичка орхэктомию можно заменить химиотерапией с использо­ванием чувствительных биологических маркеров.

Наилучшие результаты лечения первичной опухоли и увеличение степени излеченности получают при комбинации облучения и химиотерапии. В тех слу­чаях, когда нельзя добиться излечения распространенного метастатического процесса, комбинированная химиотерапия, действие которой направлено против микрометастазов, все же позволяет повысить выживаемость и осуществлять контроль за распространением местного процесса. Так, в случае рака молочной железы при размере опухоли менее 4 см удовлетворительного контроля за мест­ным очагом поражения можно добиться путем применения туморэктомии и об­лучения, а добавление химиопренаратов снижает смертность и увеличивает вы­живаемость больных с метастазами в лимфатические узлы. Сочетание облучения и химиотерапии позволило избежать калечащего хирургического вмешательства при- саркомах конечностей, а при опухолях анальной области и прямой кишки привело к возможности обеспечить хорошие показатели выживаемости без нало­жения колостомы.

Существует четыре основных правила разработки программы до- и после­операционной химиотерапии: 1 - идентификация группы больных, у которых даже при выполнении оптимальной операции и облучения сохраняется значи­тельный риск развития рецидива заболевания и смертельного исхода (например, II стадия рака молочной железы, стадия С рака толстой кишки по Duke); 2 --наличие апробированной схемы системной химиотерапии; 3-необходимость соизмерять потенциальную пользу от лечения с возможными отсроченными про­явлениями отрицательного воздействия дополнительного введения лекарственных средств, помня о том, что в ряде случаев больные, подвергшиеся адъювантной терапии, могли бы избежать рецидивов; 4 - необходимость правильного опре­деления стадии заболевания.

Так как измерить уменьшение массы опухоли в процессе адъювантной хи­миотерапии невозможно, то в этих случаях пользуются приемом формального сравнения с группой контроля, т. е. нелечеными больными с теми же исходными клиническими проявлениями болезни к началу лечения. Если же вероятность рецидива чрезвычайно велика и прогрессирование болезни происходит в корот­кий срок, то необходимость в дополнительных факторах к назначению химиоте­рапии отпадает. Например, при меланоме для назначения адъювантного лечения решающим фактором является стадия заболевания, а именно II стадия (T1, n1, М0). Пол, возраст больного, уровень инвазии, количество пораженных лимфа­тических узлов служат показателями вероятности и сроков развития рецидивов болезни, которые могут возникнуть в течение периода времени от нескольких месяцев до нескольких лет. У больных с распространенными метастазами до на­чала адъювантной терапии чрезвычайно сложно определить, будет ли терапия достаточно эффективна. Клинические исследования показали, что изменения величины общей массы опухоли у больных с обширными метастазами чрезвы­чайно вариабельны, а достижение уменьшения массы опухолевых клеток на 10% и менее в результате проведенного лечения эквивалентно «биологическому шу­му». Действительно, лишь единичные средства противоопухолевого воздействия, лекарственные и биологические препараты или их сочетания позволяют доби­ваться уменьшения массы опухоли на 20% и более и могут быть применены в послеоперационных программах лечения. Привлекательность выбранной про­граммы значительно повышается, если в итоге ее применения у группы больных удается достигнуть полного, а не частичного излечения. Вовсе не обязательно, что препараты, эффективные при распространенных опухолевых процессах, ока­жутся такими же действенными при применении их в послеоперационном пе­риоде, когда вполне вероятно наличие у больного нескольких резистентных линий опухолевых клеток с весьма возможной различной лекарственной чувствитель­ностью.

Последовательность применения химиотерапии и облучения варьирует от случая к случаю: облучение может проводиться до, после и во время проведения химиотерапии. Ранее облучение, как правило, предшествовало химиотерапии. В настоящее время проводится большое количество клинических испытаний по выбору наилучшего варианта сочетания указанных методов. Руководящим прин­ципом для предпочтительного выбора химиотерапии является ограниченная то­лерантность нормальных тканей к облучению, а нечувствительность опухоли и желание выяснить, как действует комбинация лучевого и лекарственного лечения, дополняют ли они друг друга, действуют синергично, или ингибируют друг друга. В последнее время возрастает количество свидетельств тому, что дополняющее друг друга действие химиотерапии и облучения позволяет получать наилучшие результаты при опухолях мозга, раке молочной железы, саркомах, опухолях у детей, в том числе и лимфомах. Эти результаты соответствуют гипотезе Goldie - Goldman, согласно которой сочетанное или попеременное действие облучения и химиотерапии ведет к максимальному уменьшению резистентности клеточных линий при большинстве опухолей. В то же время представляется, что сочетание этих двух видов лечения токсичнее и поэтому были бы желательны разработки вариантов дозировки и фракционных режимов для уменьшения общего токси­ческого эффекта.

9213 0

Адъювантная химиотерапия

Наряду с этим она может проводиться в дополнение к локальному лечению опухоли (удаление, облучение) вне зависимости от его радикальности.

Подобная химиотерапия, начинающаяся иногда во время операции и продолжающаяся затем в виде нескольких курсов в течение ряда месяцев (до 1-2 лет), называется адъювантной (дополнительной, профилактической, вспомогательной).

Будучи компонентом комбинированного или комплексного лечения, химиотерапия называется адъювантной только в том случае, если ей. предшествует операция или облучение. Из понятия адьювантной исключается химиотерапия, предпринятая в качестве этапа комбинированного лечения до операции и облучения для уменьшения массы опухоли (повышения резектабельности, сокращения полей облучения и пр.).

Основной целью адьювантной химиотерапии является воздействие на предполагаемые опухоли (субклинические метастазы) или на злокачественные клетки в зоне первичной опухоли, наличие которых не может быть исключено, несмотря на радикальность местных лечебных мероприятий.

Адъювантная химиотерапия назначается после радикальных операций в случаях, когда велика вероятность развития рецидива или появления метастазов, либо в ситуациях, когда не существует адекватного лечения возможного рецидива или метастазов, либо после циторедуктивных операций, направленных на минимизацию объема остаточной опухоли.

Обоснованием целесообразности адъювантной химиотерапии могут быть следующие положения:

Чем меньше размеры опухоли (микрометастазы, микроскопическая резидуальная опухоль), тем выше содержание в ней фракции пролиферирующих клеток (наиболее чувствительных к цитостатикам) и, следовательно, тем больший клинический эффект;
при малых размерах опухолевого очага число клеточных линий невелико и вероятность мутаций и (формирования химиорезистентных клонов клеток меньше;
васкуляризация небольших опухолевых очагов выражена лучше, что обеспечивает оптимальный доступ цитостатика к клеткам-мишеням и достижение высокого эффекта.

С позиций кинетики опухолевого роста и теории цитостатического лекарственного воздействия, можно было бы ожидать, что адъювантная химиотерапия после радикального местного лечения чувствительных к препаратам злокачественных новообразований должна приводить к клиническому излечению.

Однако в настоящее время эффективность ее ограничивается улучшением отдаленных результатов лечения (удлинение периода без рецидивов и метастазов и увеличение продолжительности жизни) и явно доказана лишь для относительно небольшого числа клинических ситуаций.

Это, прежде всего, саркома Юинга, остеогенная саркома, несеминомные опухоли яичка, опухоль Вильмса , эмбриональная рабдомиосаркома, рак молочной железы , колоректапьный рак и ряд опухолей головного мозга. Предполагается, что такое расхождение теории и практики адъювантной химиотерапии отражает проблему лекарственной устойчивости и взаимоотношения лечебного и побочного действия цитостатиков, прежде всего иммунодепрессивного.

При значительно сниженном исходном фоне иммунного статуса больного дополнительная химиотерапия может быть фактором ухудшения отдаленных результатов радикальных операций. Следовательно, вопрос о показаниях и выборе методики адъювантной химиотерапии еще далек от полного разрешения.

Поэтому в ситуациях, когда, по данным ретроспективных исследований, общая выживаемость при адъювантной химиотерапии не обнаруживает преимуществ перед наблюдением, такое лечение проводить не следует (даже при высоком риске рецидива).

В такой ситуации оптимальной будет тактика «wait and sее» («жди и смотри»), т.е. только динамического мониторинга, а при возврате болезни назначается адекватное специальное лечение.

Необходимо также учитывать, что сама по себе химиотерапия вызывает серьезные проблемы у больных во время ее проведения, а в ряде случаев может послужить причиной отдаленных осложнений, включая индуцированные новообразования.

Неоадъювантная химиотерапия

Главное же ее преимущество в том, что она дает возможность сохранить функцию пораженного органа (гортани, анального сфинктера, мочевого пузыря) или избежать другой калечащей операции (рак молочной железы, саркомы мягких тканей и костей).

Приданном режиме полихимиотерапии (ПХТ ) очень высока вероятность раннего воздействия на возможные субклинические метастазы. Наконец, такой подход позволяет оценить чувствительность опухоли к химиотерапии. При последующем морфологическом исследовании удаленной опухоли можно определить степень ее повреждения (лекарственный патоморфоз) химиопрепаратами.

При значительном повреждении опухоли эти же цитостатики используются и для последующей адъювантной химиотерапии, при низкой чувствительности - назначают другие препараты. Вместе с тем, влияние неоадъювантной химиотерапии на показатели безрецидивной и общей выживаемости не доказано.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

А. Стадии II и IIIA (N1). Если органосохраняющей операции мешает лишь размер первичной опухоли, для ее уменьшения можно про­вести химиотерапию. Неоадъювантная химиотерапия не повы­шает выживаемость по сравнению с адъювантной. Неизвестно, нужна ли адъювантная химиотерапии, если больная до операции получала и антрациклины, и таксаны.

1. Перед лечением проводят пункционную биопсию первичной опухоли для определения гормональных рецепторов и экс­прессии гена ERBB2. Подозрительные лимфоузлы также под­вергают пункции или пункционной биопсии.
2. Схема должна включать антрациклины (с таксанами или без них). В случае прогрессирования рака на фоне химиотера­пии выполняется мастэктомия . Органосохраняющая опера­ция возможна лишь при значительном уменьшении опухоли.

Б. Стадии IIIA (N2), ШВ и ШС

1. После определения гормональных рецепторов и экспрессии гена ERBB2 необходимо исключить отдаленные метастазы . Обследование включает сцинтиграфию костей и печени, для поиска метастазов в окологрудинные лимфоузлы прово­дят КТ грудной клетки.
2. Показана химиотерапия с применением антрациклинов (с таксанами или без них) до или после операции. Если опухоль содержит гормональные рецепторы , в дальнейшем обязатель­на гормональная терапия .
3. При эффективности химиотерапии выполняется мастэкто­мия или секторальная резекция , в обоих случаях с подмышеч­ной лимфаденэктомией. Затем облучают грудную стенку (после мастэктомии) или молочную железу (в случае ее резекции) и надключичную область. При стадии IIIC показано облуче­ние окологрудинных лимфоузлов. 4. Неясно, нужна ли адъювантная химиотерапии, если неоадъю-вантная химиотерапия включала и антрациклины, и таксаны.

IV стадия

А. Химиотерапия. Оптимальная схема химиотерапии диссеминиро ванного рака молочной железы неизвестна.

1. Опухоли без эстрогеновых рецепторов и усиления экспрессии гена ERBB2

а. Преимущество полихимиотерапии перед последовательным использованием тех же препаратов в рандомизированных испытаниях не доказано.

б. В качестве монотерапии предпочтительнее антрациклины (доксорубицин, обычный или липосомный, и эпирубицин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), капецитабин, винорельбин.

в. Помогают также гемцитабин, препараты платины, фторурацил (длительная в/в инфузия), винбластин, митомицин.

2. Опухоли с усилением экспрессии гена ERBB2

а. Эффективен трастузумаб в качестве монотерапии или в сочетании с каким-либо цитостатиком.

б. В одном рандомизированном испытании сочетание трастузумаба с химиотерапией повышало выживаемость, однако на фоне трастузумаба и доксорубицина у 27% больных развилась сердечная недостаточность .

в. Трастузумаб можно сочетать и с другими цитостатиками (п. IX.А. 1). Исследования in vitro показали его синергизм с доцетакселом, винорельбином и препаратами платины.

Б. Опухоли с гормональными рецепторами. В большинстве случаев рекомендуется гормональная терапия. Химиотерапия показана при непосредственной угрозе жизни (например, при раковом лимфангиите легких или быстро растущих метастазах в печени).

1. Женщины в постменопаузе. Гормональные препараты назначают в следующем порядке.

а. Ингибиторы ароматазы:

1) анастрозол, 1 мг/сут внутрь;

2) экземестан, 25 мг/сут внутрь;

3) летрозол, 2,5 мг/сут внутрь.

б. Тамоксифен, 20 мг/сут внутрь; или торемифен, 60 мг/сут внутрь.

в. Фульвестрант, 250 мг в/ м 1 раз в месяц.

г. Мегестрол, 40 мг внутрь 4 раза в сутки.

д. Флуоксиместерон, 10 мг внутрь 2-3 раза в сутки.

е. Диэтилстильбэстрол, 5 мг внутрь 3 раза в сутки.

2. Женщины детородного возраста

а. Тамоксифен.

б. Аналоги гонадолиберина, овариэктомия или лучевая кастрация .

в. Мегестрол.

г. Флуоксиместерон.

д. Диэтилстильбэстрол.
В. Дифосфонаты показаны при метастазах в кости. Памидронат натрия, 90 мг в/в 1 раз в месяц, и золедроновая кислота, 4 мг в/в

1 раз в месяц, уменьшают боль в костях и риск патологических переломов. Вероятно, золедроновая кислота в большей степени снижает риск переломов, гиперкальциемии, сдавления спинного мозга, а также потребность в паллиативной лучевой терапии. Г. Местное лечение. Отдаленные метастазы обычно требуют сис­темного лечения, но иногда прибегают и к лучевой терапии.

1. Метастазы в кости часто не требуют специального лечения. При боли и угрозе обычно помогает лучевая терапия. При метастазах в позвонки в поле облучения включают по од­ному позвонку выше и ниже пораженного. Кроме того, всем больным вводят дифосфонаты (п. IX.B). Сдавление спинного мозга требует немедленной операции: в недавнем испытании хирургическая декомпрессия увеличила долю больных, которые смогли ходить, по сравнению с получавшими лишь лучевую те­рапию, хотя выживаемость в обеих группах была одинаковой.
2. Метастазы в шейные позвонки и шейку бедренной кости незави­симо от симптомов обычно требуют лучевой терапии из-за уг­розы перелома. При поражении шейки бедренной кости мо­жет понадобиться и профилактическая фиксация.
3. Метастазы в головной мозг и глазницу. , тошнота и рвота при метастазирующем раке молочной железы требуют немедленного исключения метастазов в головной мозг и моз­говые оболочки . Для этого нужна МРТ, с контрастированием или без него. При одиночном метастазе возможна операция или стереотаксическое облучение , при множественных мета­стазах показано облучение всего головного мозга.
4. Рецидив в грудной стенке. Обычно начинают с гормональной терапии или химиотерапии; в некоторых случаях, главным образом при изолированном рецидиве, применяют лучевую терапию.