Адъювантная химиотерапия виды. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия

Рационализм химиотерапии для адъювантного использования при раке толстой кишки базировался: а) на представлениях о системности болезни (раз есть метастазы в регионарных л/у, существует большая вероятность и микрометастазов в других органах);б) при малой опухолевой массе х/терапия (даже не очень активная) может оказаться полезной; в) на материалах экспериментов, в которых клиническая ситуация моделировалась.

Поскольку главный препарат для лечения диссеминированных больных -фторурацил, он и применялся в больших рандомизированных исследованиях. К сожалению, результаты в отношении улучшения выживаемости были полностью отрицательными, даже когда в исследования включались лишь больные со стадиями Dukes В2 и Dukes С1 и С2. Не удалось изменить выживаемости больных и от комбинации фторурацила и семустина.

Первые благоприятные результаты от адъювантной терапии опубликованы в 1990 году. 1166 больных были рандомизированы на 3 группы (контроль, противотуберкулезная вакцина БЦЖ и химиотерапия по схеме MOF (семустин, винкристин и фторурацил). Оказалось, что безрецидивное течение наблюдалось в группе MOF в 58%, в контроле 51%, а 5-летняя выживаемость была соответственно в 67 и 59%). Эта разница была статистически достоверна. К 7 годам наблюдения сохраняется разница в процентах безрецидивного течения, но сглаживается разница в выживаемости. В группе с применением БЦЖ отчетливых результатов не получено.

Учитывая данные об опасности возникновения у адъювантно леченных больных лейкозов в связи с длительным применением семустина, международный консенсус онкологов не рекомендовал этот режим. По данным Boice и соавторов риск развития лейкозов от применения этого производного нитрозомочевины увеличивается в 12,4 раза.
Интересна эпопея с адъювантным применением левамизола. Этот антигельминтный препарат (декарис), как оказалось, стимулирует и восстанавливает функцию макрофагов и Т-лимфоцитов после иммуносупрессии.
Совершенно не реальные цифры выживаемости были в работе Verhaegen. На 60 больных в нерандомизированном исследовании после 39 месяцев наблюдения оказалось, что выжило 64% больных, получавших левамизол и 26% только оперированных.
Затем последовали проверочные исследования в EORTC и Западной кооперативной группе США. Результаты были абсолютно отрицательными.
Казалось, что интерес к левамизолу упадет. Однако, вновь на относительно небольшом материале — 141 больном В и С колоректального рака проведено рандомизированое исследование, в котором сравнивалась пятилетняя выживаемость в контроле, в группе, где больные получали один фторурацил и в группе, где применялся фторурацил+левамизол. 5 лет прожило в контроле 48% больных, в группе с фторурацилом — 56% и в группе с фторурацилом и левамизолом — 68%.
В исследовании, проведенном на большом материале — 408 больных, было подтверждено, что комбинация левамизола и фторурацила уменьшает частоту рецидивов по сравнению с контролем. Выживаемость достоверно улучшилась лишь при стадии Dukes С.
Окончательное мнение среди онкологов-проктологов и химиотерапевтов по поводу ценности профилактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем.

Итак, для адъювантной терапии рака ободочной кишки в стадии С (с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов) следующий режим применения фторурацила и левамизола признается стандартным: левамизол 50 мг х 3 раза в день внутрь, 3 дня, каждые 4 недели; фторурацил 450 мг/м2 внутривенно 5 дней, затем с 28 дня один раз в неделю. Лечение проводится в течение года после операции.
Конкурирует с тандемом фторурацил+левамизол комбинация фторурацил+лейковорин. Подробнее о механизме усиления эффекта фторурацила лейковорином будет сказано ниже. Сейчас лишь остановимся на результатах адъювантного применения этой комбинации.
В 4-х крупных рандомизированных исследованиях в Европе, США и Канаде был доказан выигрыш в выживаемости и безрецидивном течении после применения фторурацила и лейковорина. Разница с контролем по выживаемости составила от 5 до 14%, а по безрецидивному течению от 9 до 15%. Во всех исследованиях эта разница была достоверной.
Следующая комбинация признана стандартной для адъювантной терапии рака ободочной кишки в В и С стадиях:
фторурацил 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни,
лейковорин 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни.
Каждые 28 дней, 6 месяцев после операции.
Известен также режим портального введения митомицина С 10 мг/м2 + фторурацил 500 мг/м2 в сутки в течение 7 дней инфузионно. После 8-летнего наблюдения риск рецидива болезни сокращается на 21%, а риск смерти на 26% по сравнению с чистохирургической группой — исследование осуществлено на 533 больных.

Известно что рецидивы рака после операций чаще возникают в прямой кишке , нежели в ободочной. Поэтому рутинно и в рандомизированных исследованиях применялось послеоперационное облучение таза. Хотя при этом действительно удавалось снизить частоту местных рецидивов, выживаемость больных была не выше, чем в контрольной группе.
В крупных рандомизированных исследованиях была отработана современная стратегия адъювантного лечения. Гастроинтестинальная исследовательская группа в США осуществила рандомизированное исследование на 277 послеоперационных больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные были разделены на 4 группы: контроль, облучение таза (40 gy), фторурацил+семустин в течение 18 месяцев, облучение+ фторурацил+семустин. После 10 лет наблюдений статистически достоверной оказалась лишь разница в результатах контроля и группы, где комбинировалось облучение и химиотерапия. Безрецидивное течение было соответственно в 45% и 65%, выживаемость 26% и 45%.
В исследованиях северной онкологической группы США (NCCTG) были показаны преимущества комбинации послеоперационного облучения и химиотерапии (фторурацил+семустин) по сравнению с одним облучением (45gy). В исследование включено 240 больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные наблюдались 7 лет. Безрецидивное течение отмечалось в комбинированной группе в 63%, в чисто лучевой — в 42%, 5 лет прожили соответственно 58% и 47%.
Далее было завершено большое кооперированное исследование, в котором сравнивалось комбинированное адъювантное действие семустина, фторурацила и облучения в одной группе и фторурацила и облучения в другой. Четырехлетние результаты без применения семустина оказались достоверно лучше. На 9% выше выживаемость. После этого исследования, с учетом уже упоминаемого лейкомогенного эффекта, семустин был из программ адъювантной терапии колоректального рака исключен.

Методические модификации применения фторурацила были осуществлены в Гастроинтестинальной Исследовательской Группе США. 210 больных ректальным раком В и С стадий были разделены на две группы после радикальной операции:
1) облучение (50gy)+фтopypaцил 500 мг/м2 3 дня во время 1-ой и 5-ой недель облучения; 2) облучение (50 gy)+ фторурацил на протяжении облучения 225 мг/м2 в сутки, инфузионно. После 46 месяцев наблюдения и безрецидивное течение и выживаемость были на 10% выше в группе с продленной инфузией фторурацила, нежели в группе со струйным введением этого препарата (безрецидивное течение 63% и 53%, выживаемость 70% и 60%).
Продленное введение фторурацила вместе с послеоперационным облучением считается лучшим методом адъювантной терапии ректального рака.

Адъювантная химиотерапия – это использование мощных ядов цитостатического действия, направленного на уничтожение раковых клеток. Она назначается, чтобы предотвратить развитие раковых клеток, которые могли остаться после операции.

Влияние адъювантной химиотерапии осуществляется на уровне ДНК, когда молекулы применяемых препаратов внедряются в цепь нуклидов, тем самым разрывая ее.

Клетка под таким воздействием уже не в состоянии делиться, и выпадает из синтеза ДНК. Цитостатики, назначаемые при адъювантной химиотерапии, имеют различную основу – растительную (Винкристин) и из алкилующих агентов (Циклофосфамид). Кроме этого используют различные антибиотики, антрациклины и платиновые препараты (например, Адриамицин и Рубоминицин).

Для проведения дополнительной (или адъювантной) терапии официального подтверждения наличия метастаз после операции не требуется – это учитывается априори. Именно предполагаемая вероятность скрытых опухолевых процессов является основанием для назначения химиотерапии, на которую пациент либо соглашается, либо отказывается от нее из-за сильных побочных действий.

Основные показания

Среди основных показаний для проведения дополнительной послеоперационной терапии выделяются следующие:

рак яичников, матки, молочных желез у женщин;
хорионкарцинома мужских половых органов;
опухоли в легких;
разрушение мышечных тканей (рабдомиосаркома);
нефробластома (или опухоль Вильмса и Беркитта), встречающаяся обычно у детей.

Применяется адъювантная химиотерапия и при лейкозах, проявляющихся поражением системы кроветворения. В данном случае лечение с помощью химических препаратов является основным методом, так как при этом диагнозе проводить операцию нереально.

Но при явной необходимости применения адъювантной химиотерапии, в ряде случаев использовать ядовитые химпрепараты невозможно из-за имеющихся противопоказаний.

Противопоказания:

при достаточно серьезных заболеваниях печени и почек;
при камнях в желчном пузыре;
при болезнях сердечнососудистой системы;
при проблемах в легких;
при изменениях, обнаруженных в общем анализе крови (гематокрите, низком гемоглобине и небольшом количестве тромбоцитов).

Под запрет для проведения послеоперационной химиотерапии попадают больные, чья масса тела не превышает 40 кг.

Особенности введения

Цитостатики выпускаются в различных формах, но таблетированные препараты и мази не дают нужного эффекта. Поэтому введение ядовитых лекарств чаще всего проводится иными методами:

основной способ введения препаратов – посредством капельниц внутривенно;
иногда уколами через артерии;
редко – инъекциями в брюшную полость.

Способ введения препаратов – посредством капельниц внутривенно.

Оптимальные сроки начала адъювантной химиотерапии – в ближайшие дни после операции. Далее процедуры проводятся несколькими курсами, так как одного будет недостаточно (здесь учитывается цикличность развития раковых опухолей).

Обычно введение препаратов назначают по такой схеме: 3 сеанса ежедневно, затем перерыв на 2, 3 или 4 недели (в зависимости от степени болезни и диагноза). И так продолжается от 3 до 6 (иногда и более) месяцев.

Длительные курсы химиотерапии связаны с тем, что не все клетки в организме делятся одновременно – какие-то из них находятся в спячке, и воздействию ядовитых препаратов в такой момент не подвержены. Раковым клеткам необходимо дать возможность проснуться и стать задействованными в синтезе ДНК. В период деления они наиболее податливы для проникновения в цепочку действующего лекарства.

На момент проведения терапии больной должен находиться под постоянным наблюдением врача, поэтому приходится ложиться периодически на стационар. В перерывах между сеансами приводится контроль крови, который покажет, насколько эффективной была предпринятая попытка остановить развитие метастаз.

Эффективность адъювантной химиотерапии

Введение химических препаратов после операции в общей сложности дает хороший результат, замедляя разрастание опухоли (а иногда и полностью ее останавливая). Но не каждый тип онкологии поддается дополнительному лечению:

при раке желудка цитостатики не всегда действуют эффективно; более отзывчив на терапию диагноз «аденокарционома»;
хорошо поддается лечению данными препаратами рак легких; в некоторых случаях адъювантная терапия назначается, даже если не было проведено операбельное вмешательство – при диффузной мелкоклеточной опухоли; а вот 4-ая стадия онкологии легких уже не поддается цитостаткикам; не назначают препараты и при декомпенсированных болезнях легких;
при раке груди химиотерапия способна остановить метастазы на отдельных участках (с вовлечением лимфоузлов); при мелких очагах (менее 1 см) цитостатики не назначаются.

Несмотря на то, что химиотерапия оказывает сильное блокирующее действие на раковые клетки, некоторые пациенты от нее отказываются из-за серьезных побочных эффектов. Химиопрепараты нарушают работу многих систем в организме и вместе с больными клетками затрагивают здоровые.

Осложнения связаны с особенностью самих препаратов действовать разрушительно на ткани и органы. Циклическое деление опухолевых клеток проходит быстрее, чем у здоровых, и это учитывается при воздействии на них лекарственных препаратов.

И если опухолевые клетки просто уничтожаются, то здоровые ткани начинают разрушаться, приводя к серьезным сбоям в здоровых органах. Все это провоцирует значительные негативные явления в системах человека.

Негативное влияние цитостатиков:

наблюдается разрушительное действие на печень, почки, ЖКТ, сердце;
атрофируются мышцы, болят суставы и кости;
видоизменяются кровеносные сосуды;
больной часто мучается сильной тошнотой, рвотой, диареей;
угнетается процесс кроветворения, из-за чего резко падает иммунитет.

У человека не просто наблюдается упадок сил – весь организм становится незащищенным перед инфекциями, и малейшая из них спровоцирует сильные осложнения. Проявляется негатив и внешне – у больных резко выпадают волосы, а кожа становится чересчур бледной (почти прозрачной).

Используемые во время дополнительной химиотерапии препараты оказывают и нейротоксическое действие на пациентов. У них нарушается сон, они страдают плаксивостью и подвержены глубоким депрессиям.

В тех случаях, когда не реально излечиться от рака оперативным путем, больным назначают ПХТ – паллеативную химиотерапию, которая проводится немного иначе, чем адъювантная, но при ней также используются цитостатики. Проводится пхт постоянно, независимо от сроков болезни, и может длиться годами.

Пациент после процедур чувствует себя относительно хорошо. Но сама аббревиатура – это приговор для больного, так как данная терапия нацелена не столько на уничтожение опухоли, сколько на поддержание жизни человека.

Адъювантная терапия ‒ это лечение, которое применяется в дополнение к основным (начальным) терапевтическим методам как вспомогательные процедуры. Этот вид медицинской помощи разработан с целью достижения конечной цели.

В зависимости от стадии и распространения злокачественного процесса, адъювантная терапия направлена на полное излечение, перевод онкозаболевания в состояние ремиссии или представляет главное орудие паллиативного лечения (улучшения качества жизни). Кроме этого, данная терапия способна улучшить симптомы конкретных заболеваний и повысить уровень общей выживаемости.

Даже после успешной операции по удалению всех видимых признаков злокачественного образования существует вероятность того, что микроскопические частицы остались, и рак может вернуться. Поэтому во многих случаях врачи рекомендуют прибегнуть к дополнительному лечению, которое используется после первичной терапии.

Главные методы

Химиотерапия

Способ лечения предвидит употребление медицинских химических препаратов с целью воздействия на , независимо от их места расположения в теле. Однако, химиотерапию не всегда целесообразно проводить. Поэтому следует посоветоваться с врачом о конкретной выгоде этого терапевтического способа.

Гормональное лечение

Некоторые виды рака чувствительны к гормонам. Для влияния на гормонозависимые злокачественные формирования, эффективно остановить выработок гормонов в организме или блокировать их действие.

Лучевая терапия

Она влияет на рост и распространение злокачественных формирований с помощью энергии мощного излучения. Этот вид адъювантной терапии способен убить оставшиеся раковые клетки и существенно повысить терапевтический эффект. Зависимо от цели, внешнее или внутреннее излучение фокусируется на исходном месте образования опухоли, что снижает риск повторения онкологического процесса в этой области.

Иммунотерапия

Работает с защитными свойствами организма. Она может либо стимулировать иммунитет сопротивляться онкологии собственными силами, либо помогать ему с помощью медицинских препаратов.

Целенаправленная терапия

Стремится изменить конкретные нарушения, присутствующие в раковых клетках путем изменения их внутренней структуры.

Виды и применение адъювантной терапии рака

Онкологи используют статистические данные для оценки риска заболевания до принятия решения о конкретном виде адъювантной терапии:

Использование одного терапевтического метода : например, лучевая терапия после резекции на или химиотерапия в постоперационный период для пациентов с раком толстой кишки.
Системная терапия состоит из химиотерапии, иммунотерапии, модификаторов биологического ответа (целевое лечение) или гормональной терапии.
Системная адъювантная терапия рака и лучевое лечение в комплексе часто делаются после хирургического вмешательства во многие виды злокачественного процесса, в частности онкозаболевания рака толстой кишки, легких, поджелудочной и предстательной желез, а также некоторых гинекологических раков.
Неоадъювантная терапия , в отличии от адъювантной, дается перед основным лечением. Она направлена на первичную обработку, уменьшение размеров опухоли и улучшение результатов основной терапии.

Адъювантная противоопухолевая терапия: показания

Каждый тип злокачественного процесса предвидит особое применение адъювантной терапии. В основном используются такие способы:

Адъювантная гормональная терапия особенно эффективна при:

Раке молочной железы. В этом случае эндокринная адъювантная терапия блокирует действие эстрогена на . Врачи преимущественно назначают “Тамоксифен” и препарат «Фемара»;
После удаления рака предстательной железы. В настоящее время врачи применяют ЛГ-рилизинг-гормоны (гозерелин, лейпрорелин), чтобы избежать возможных побочных эффектов.

Адъювантная терапия при раке молочной железы используется на первом и втором этапах, а также при включении в злокачественный процесс лимфатических узлов. Метод лечения также может состоять из химиотерапии (“Доксорубицин”, “ » “Паклитаксел”, “Доцетаксел”, “Циклофосфамид”, “Фторурацил”) и лучевой терапии.

Адъювантную терапию в виде химических препаратов (“Цисплатин”, “Паклитаксел”, “Доцетаксел” и др.) и лучевой терапии применяют при мелкоклеточном раке, а также при онкозаболеваниях легких с целью уберечься от местного рецидива или предупредить .

Эффективность адъювантной терапии

Для оценки эффективности адъювантной терапии, как минимум, раз в месяц следует проводить анализ общей биохимии крови, который включает в себя выявление состояния гематокрита, гемоглобина, функции печени и почек.

Адъювантная терапия особенно эффективна при таких видах рака:

колоректальный злокачественный процесс;
онкозаболевания легких;
(при полной резекции и применении адъювантной терапии 5-летняя выживаемость составляет 85%);
острый лимфобластный лейкоз.

Адъювантная терапия, за исключением лучевого лечения, не улучшает прогноз I, II и III стадий почечно-клеточной карциномы. При использовании лучевого лечения местный рецидив снизился с 41% до 22%.

Значение в лечении рака

Выбор общего лечения онкологических процессов, в том числе адъювантная терапия рака , предвидит полную оценку состояния больного и ответа опухоли на терапевтические процедуры. В связи с этим, проводится точная диагностика, которая обеспечивает основу для расчета регрессии заболевания, сопоставляются все преимущества и возможные побочные эффекты.

Изучение влияния адъювантной XT на больных РМЖ началось позже исследований по адъювантной эндокринной терапии, но по числу публикаций превосходит последние. Первые работы включали анализ эффективности коротких периоперационных курсов монохимиотерапии.
Набор больных РМЖ II стадии производился в 1958-1961 гг. Fisher В. и соавт. (1975, исследование NSABBP-01). Изучали влияние короткого курса XT тиофосфамидом на БРВ и ОВ после РМЭ. По 5-и 10-летним показателям выживаемости статистически значимых различий обнаружено не было.

В исследование Nissen-Meier R. и соавт. (1978) было включено 1136 больных РМЖ I-II стадий, половине из них после РМЭ проводили 6-дневный курс XT никлофосфаном. Отмечено достоверное повышение показателей БРВ и ОВ. Наблюдение в течение 14 лет показало, что ОВ в группе получавших XT превышала таковую в контрольной группе на 13%.
От лечения короткими одиночными курсами XT впоследствии перешли к длительным курсам. Bonadonna G. и соавт. (1985), применяя разработанную ими схему XT CMF в качестве адъювантного средства (исследование «Милан-1», начато в 1973г.; проводили 12 курсов лечения), добились достоверного повышения показателей БРВ и ОВ у больных в репродуктивном периоде с поражением регионарных лимфатических узлов.
У пациенток в менопаузе наблюдалось достоверное улучшение только БРВ.

Схожие результаты были получены Fisher В. и соавт. (1986). Применение L-фенилаланина мустарда (сарколизина) 5-дневными курсами каждые 6 недель на протяжении 2 лет привело к статистически значимому улучшению 10-летней БРВ и ОВ больных в репродуктивном периоде; в менопаузе статистически значимых различий БРВ и ОВ не отмечено.
Bonadonna G. и Valagussa Р. (1981) ретроспективно анализировали суммарную дозу препаратов, получаемых больными за весь период адъювантной химиотерапии по схеме CMF входе исследования «Милан-1». Получавшие лечение были распределены на 3 группы в зависимости от соотношения полученных доз препаратов к расчетным дозам: менее 65%, 65-84%, 85% и более. Среди больных репродуктивного возраста только 22% получали дозы препаратов 85% и более, а среди пациенток в менопаузе - только 11%. Десятилетняя БРВ больных, получавших 85 % и более от расчетной дозы препаратов, составила 56 %, а у получавших менее 65 % от расчетной дозы этот показатель был равен 39 % (р = 0,0006).

Десятилетняя О В составила 66 и 47% соответственно (р = 0,04).
HryniukW. и Levine M.N. (1986) провели вторичный анализ серии опубликованных исследований и установили, что существует прямая корреляция между интенсивностью дозы вводимых химиопрепаратов и показателями выживаемости больных. Интенсивность дозы (ИД) вычислялась в миллиграммах на 1 м2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов XT в неделях.

Была предпринята попытка анализа влияния на отдаленные результаты ИД химиопрепаратов при проведении адъювантной XT больным с первично операбельным РМЖ, оперированным в РОНЦ в 1980-1994гг. Основной схемой адъювантной XT РМЖ T1-2N1M0 была схема CMF (циклофосфан по 100 мг/м2 через рот или внутримышечно - 1 -14-й дни, метотрексат по 40 мг/м2 внутривенно - 1-й и 8-й дни, 5-фторура-цил по 600 мг/м2 внутривенно - 1-й и 8-й дни).
Осуществлялась рекомендованная адъювантная XT в большинстве случаев амбулаторно, под наблюдением онколога по месту жительства.
Вид, доза и режим XT зависели от многих факторов: мнения онколога по месту жительства, доступности рекомендованных препаратов, желания больной, объективной и субъективной переносимости XT и т. д. В итоге в большинстве случаев рекомендованное лечение в адекватных дозах в оптимальные сроки осуществлено не было, а часть больных вовсе не получили никакой адъювантной терапии.

ИД препаратов за первые 6 месяцев после операции вычислялась в миллиграммах на 1 м2 площади поверхности тела за неделю по формуле:

ИД = СД:Пл:26,

Где: СД - суммарная доза препарата, полученная за 6 месяцев после операции,
Пл - площадь поверхности тела в м2, 26 - число недель в 6 месяцах.

Больных, получавших анализируемый препарат, в зависимости от отношения полученной ими ИД к расчетной распределили на 3 группы: с низкой (менее 50% от расчетной), средней (50-90% от расчетной) и нормальной (больше 90% от расчетной) ИД.

Циклофосфан получали 197 больных РМЖ T1-2N1M0 (в том числе 169 - по схеме CMF).
При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе 100мг/м2с 1-го по 14-йдни стандартного курса XT с интервалом 3 недели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT.
При этом расчетная ИД составит ЮОх 14x5/26 = 269 мг/м2/нед. В интервал с низкой ИД включали больных с ИД менее 135 мг/м2/нед, со средней - 135-242 мг/м2/нед и в интервал с нормальной - более 242 мг/м2/нед.
Больные РМЖ T1-2N1M0, получавшие циклофосфан, составили 3 группы: 1-я (n= 116) - с низкой (менее 135 мг/м2/нед) ИД, 2-я (п = 62) - со средней (135-242 мг/м2/нед) ИД, 3-я (п= 19) - с нормальной (более 242 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 больных, не получавших адъювантной системной терапии. У больных 1-й группы отмечена тенденция к повышению БРВ (но не ОВ) по сравнению с пациентками 4-й группы. Во 2-й наблюдались самые высокие по сравнению с остальными группами БРВ и ОВ, различия БРВ статистически значимы (р
Метотрексат в составе схемы CMF получали 169 больных РМЖ T1-2N1M0.
При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе по 25 мг/м2 в 1-й и 8-й дни стандартного курса XT с интервалом 3 недели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT В этом случае расчетная ИД составит 25 х 2 х 5 / 26=9,6 мг/м2/нед. В интервал с низкой ИД включали больных с ИД менее 4,8 мг/м2/нед, со средней - 4,8-8,6 мг/м2/нед, и с нормальной - более 8,6 мг/м2/нед.
Больные РМЖ T1-2N1 МО, получавшие метотрексат, были разделены на 3 группы: 1 -я (п = 75) - с низкой (менее 4,8 мг/м2/нед), 2-я (п = 62) - со средней (4,8-8,6 мг/м2/нед), 3-я (п=32) - с нормальной (более 8,6 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 пациенток, не получавших адъювантной системной терапии. У больных 1 -й и 2-й групп отмечена тенденция к повышению БРВ по сравнению с больными 4-й группы, БРВ больных 1-й и 2-й групп была идентична. У больных 3-й группы наблюдались самые высокие показатели БРВ, однако различия статистически незначимы. Различий между группами при анализе ОВ не отмечено.

5-фторурацил получали 182 больные РМЖ T1-2N1M0 (в том числе 169- по схеме CMF). При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе 600 мг/м2 в 1-й и 8-й дни стандартного курса XT с интервалом Знедели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT. Тогда расчетная ИД составит 600x2x5/26 = 231 мг/м2/нед. В интервале низкой ИД включали больных с ИД менее I 16 мг/м2/нел, со средней - 116- 208 мг/м2/нед и с нормальной - более 208 мг/м2/нед.

Больные РМЖ T1-2N1M0, получавшие 5-фторурацил, были разделены на 3 группы: 1-я (п= 100) - с низкой (менее 116 мг/м2/нед), 2-я (п = 68) - со средней (116-208 мг/м2/нед), 3-я (п= 14) - с нормальной (более 208 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 пациенток, не получавших адъювантной системной терапии (рис. 16). В 1-й группе отмечена тенденция к повышению БРВ и ОВ по сравнению с 4-й. Во 2-й группе наблюдались более высокие показатели БРВ (р = 0,04598) и тенденция к повышению ОВ по сравнению с 4-й группой. Незначительная по числу больных 3-я группа исключена из анализа БРВ и ОВ.
Таким образом, на материале РОНЦ подтверждается вывод о том, что эффективность адъювантной XT ухудшается при снижении ИД.

Серьезный вклад в оценку влияния адъювантной химиотерапии на течение РМЖ внес вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ в 1992 г. В анализ было включено 18000 рандомизированных больных, полихимиотерапия в целом снижала риск развития рецидива болезни на 28 %, а риск смерти - на 16%. В частности, у больных с сохраненным менструальным циклом риск рецидива болезни снижался на 36% (моложе 50 лет) и 25 % (старше 50 лет), у пациенток в менопаузе - на 37% (моложе 50 лет), 29% (50-59 лет), 20 % (60- 69 лет). Риск смерти больных репродуктивного возраста снижался на 25% (моложе 50 лет) и 23% (старше 50 лет), пациенток в менопаузе - на 13% (50-59 лет), 10% (60-69 лет).

Проведение химиотерапии по схеме CMF приводило к снижению риска рецидива на 32%, по схеме CMF с добавлением какого-либо препарата (доксорубицин, винкристин или препараты платины) - на 23%. Риск смерти в этом случае снижался на 22% и на 10% соответственно.
Сравнение курсов полихимиотерапии и монохимиотерапии показало преимущество первого вида лечения по показателям уменьшения риска рецидива на 12 % и смерти на 17%. При сравнении большего числа курсов полихимиотерапии с меньшим их числом по той же схеме (7 АС против 3-5 АС; 12 CMF против 6 CMF и т.д.) не обнаружено преимуществ первого варианта лечения над вторым.
При анализе результатов полихимиотерапии, проведенном этой группой, показано достоверное снижение частоты рецидива болезни на 34-37 % у больных до 50 лет и на 18-22 % в возрасте 50-69 лет. Снижение смертности составило 27 % у больных до 50 лет, и 8- 14 % - у больных 50-69 лет.

Эффект адъювантной XT был пропорциональным как у больных с метастазами в лимфатических узлах, так и без них. В группе с опухолями РЭ~ снижение риска рецидива колебалось от 30 % (в возрасте 50-69 лет) до 40 % (в возрасте до 50 лет), у пациенток с опухолями РЭ+ - от 18 % до 33 % соответственно. У больных, получающих тамоксифен, предварительная адъювантная XT (сравнение «ХТ + тамоксифен» против «только тамоксифен») также сопровождалась снижением риска рецидива от 19% (в возрасте 50-69 лет) до 21 % (в возрасте до 50 лет).
При метаанализе результатов 11 исследований (6950 больных), сравнивающих эффективность антрациклинсодержащих схем адъювантной XT с XT по схеме CMF, получено подтверждение большей эффективности первых схем.

Каким образом сочетать компоненты адъювантной системной терапии у каждой конкретной больной? Хорошо аргументированные ответы содержатся в рекомендациях 8-й Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене. Для составления индивидуального прогноза и выбора лечения больной принимаются во внимание ее возраст, репродуктивный статус, размер опухоли, степень злокачественности опухоли, наличие РЭ и РП, наличие метастазов в лимфатических узлах.
Риск рецидива болезни оценивается как низкий у больных 35 лет и старше, размере новообразования до 2 см включительно, при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов (T1N0M0), I степени злокачественности рака и наличии в опухоли РЭ и/или РП. Таким пациенткам вне зависимости от репродуктивного статуса может проводиться эндокринная терапия тамоксифеном или может не проводиться никакой терапии.

Средний риск рецидива болезни прогнозируется у больных РМЖ с отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах и хотя бы одним из следующих признаков: возраст моложе 35 лет, опухоль больше 2 см, степень злокачественности рака II или 111, опухоль не содержит РЭ и РП. Всем пациенткам показана системная терапия. Больным с рецептор-негативными опухолями показана XT вне зависимости от репродуктивного статуса. Больным в менопаузе с рецептор-позитивными опухолями возможны два варианта лечения: тамоксифен или XT -» тамоксифен. Больным репродуктивного периода с рецептор-позитивными опухолями возможны четыре варианта лечения: 1) подавление функции яичников (аналоги гонадотропин-рилизинг гормона или удаление яичников) + тамоксифен (± XT); 2) XT -> тамоксифен (± подавление функции яичников); 3) тамоксифен; 4) подавление функции яичников.

У больных с поражением лимфатических узлов риск рецидива болезни оценивается как повышенный. Всем больным показана системная терапия, при рецептор-негативной опухоли - XT, как в репродуктивном периоде, так и в менопаузе. При рецептор-позитивной опухоли пациенткам в менопаузе предлагается XT -> тамоксифен или тамоксифен. При рецептор-позитивной опухоли пациенткам репродуктивного периода также возможны два варианта лечения: XT -> тамоксифен (± подавление функции яичников); подавление функции яичников (аналоги гонадотропин-рилизинг гормона или удаление яичников) + тамоксифен (± XT).
Можно ли с помощью предоперационной XT улучшить результаты лечения больных операбельным РМЖ по сравнению с адъювантной XT? Два крупных исследования дают однозначно отрицательный ответ.

1523 больные были включены в исследование NSABBP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-18. 4 курса XT по схеме AC проводились перед операцией или после операции. По результатам пятилетних наблюдений показатели БРВ и ОВ в сравниваемых группах были идентичны. У пациенток с полной морфологической регрессией опухоли после XT наблюдались наивысшие БРВ и ОВ. В группе больных с неоадъювантной XT по сравнению с группой больных, получавших адъювантную XT, чаще выполнялись органосохраняющие операции (67,8% против 59,8% соответственно).

Частота местного рецидива после лампэктомии была несколько чаще у первых (7,9% против 5,8% соответственно, р = 0,23). При 9-летнем наблюдении все закономерности сохранились, частота местных рецидивов после лампэктомии в группах составила 10,7% и 7,6% (р>0,05).
Исследование 10902 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) основано на анализе 698 больных РМЖ (Tlc-4bN0-1 МО, больных с Т4 было только 5 %). Слепым методом сравнивалась эффективность неоадьювантной XT по схеме FEC (4 курса) с аналогичной адъювантной XT (первый курс проводился через 36 часов после операции). При медиане прослеженности 56 месяцев показатели БРВ и ОВ статистически значимо не различались.
На протяжении 90-х гг. и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства для профилактики рецидива болезни. Первые результаты этих исследований начали публиковаться.

Buzdar A. U. и соавт. (2002) 524 больных РМЖ T1-3N0-1M0 рандо-мизировали на: проведение 4 курсов XT паклитакселом с последующей XT по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC) либо на проведение 8 курсов XT по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 недели. Циклофосфан вводился по 500 мг/м2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м2 методом 72-часовой инфузии (1-3-й дни), 5-фторурацил по 500 мг/м2 (1-й и 4-й дни). 67% больных XT проводилась в адъювантном режиме, остальным - как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ. 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83%, для группы Pac/FAC - 86%.
Henderson I. С. и соавт. (2000; 2003) сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB - Cancer and Leukemia Group В 9344) вариантов адъювантной XT у больных (п = 3121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса XT по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м2), затем половина больных получала 4 курса XT паклитакселом (175 мг/м2), другой половине больных XT больше не проводилась.

Больные с рецептор-позитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение частоты рецидива (на 17%) и частоты смерти (на 18 %) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с опухолями РЭ.

Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) В-28 также касалосьоперирован-ных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (п = 3060). Сравнивались результаты лечения в двух рандомизированных группах больных: в I -й группе проводили 4 курса XT по схеме АС, во 2-й - 4 курса XT по схеме АС + 4 курса XT паклитакселом (225 мг/м2). Все больные с рецептор-позитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженноети около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ.

Nabholtz J. М. и соавт. (2002) сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (п= 149I). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2, 6 курсов с интервалом 3 недели) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2,6 курсов с интервалом 3 недели). Больным с РЭ и/или РП - позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 месяца наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32 °с у пациенток, получавших XT по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением I-3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым.

Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.
Citron M.L. и соавт. (2003) представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной XT у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n = 2005): I) последовательное применение 4 курсов XT доксорубицином, 4 курсов XT паклитакселом и 4 курсов XT циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 недели; 2) последовательное применение 4 курсов XT доксорубицином, 4 курсов XT паклитакселом и 4 курсов XT циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса XT по схеме АС, затем 4 курса XT паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 недели; 4) 4 курса XT по схеме АС, затем 4 курса XT паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р = 0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).

Замедляет или предупреждает рецидив, улучшает выживаемость больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы, а также у части больных без подмышечных метастазов.

Химиотерапия наиболее эффективна у пациенток в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы (наблюдают снижение 5-летней летальности на 30%).

Комбинированная химиотерапия предпочтительней монотерапии, особенно в группе больных с метастатическим раком молочной железы. Прием препаратов шестью курсами в течение шести месяцев - оптимальный по эффективности и по длительности метод лечения.

Схемы введения препаратов.

1. Метотрексат, циклофосфамид, 5-фторурацил.

2. Больные с высоким риском развития рецидива могут получать циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил. Эффект терапии больных с метастатическим раком молочной железы составляет 65-80%.

3. Альтернативные схемы для больных с метастазирующим раком включают доксорубицин, тиоТЭФ и винбластин; высокие дозы циспластина; митомицин; внутривенные инфузии винбластина или 5-ФУ; циклофосфамид, метотрексат и 5 фторурацил; таксол.

Адъювантная гормональная терапия.

1. Подавление функций яичников облучением или овариоэктомией приводит к неоднозначным результатам; в отдельных подгруппах больных отмечают продолжительные периоды улучшения состояния.

2. Гормональное лечение. Позитивный ответ на гормональную терапию вероятен при следующих условиях: длительный период без метастазирования (более 5 лет), пожилой возраст, наличие метастазов в костях, региональные метастазы и минимальные метастазы в легких, гистологические подтвержденная злокачественность 1 и 2 степени, длительная ремиссия в результате предшествующей гормонотерапии.

Антагонист эстрогенов тамоксифен задерживает наступление рецидивов, улучшает выживаемость и предпочтительнее для больных в постменопаузе с Эрц-позитивной опухолью. Эффективность тамоксифена более выражена у больных с Эрц-позитивными опухолями. Препарат неэффективен либо оказывает слабое воздействие на ЭРЦ-негативные опухоли.

Гормональное лечение метастазирующего РМЖ.

1. Гормональное лечение применяют у больных с подкожными метастазами, вовлечением в процесс лимфоузлов, наличием плеврального выпота, метастазами в кости и нелимфогенными легочными метастазами. Больным с метастазами в печень, лимфогенными метастазами в легкие, перикард и другими опасными для жизни метастазами следует проводить химиотерапию.

2. Больные с Эрц-позитивными первичными опухолями положительно реагируют на гормональное лечение по меньшей мере в 30% случаев. Наличие в опухоли одновременно эстрогеновых и прогестероновых рецепторов повышает лечебный эффект до 75%.

3. Больные с неизвестным статусом гормональных рецепторов в опухолях могут реагировать на лечение гормонами при хорошо дифференцированных опухолях или при наличии интервала в 1-2 года между появлением первичной опухоли молочной железы и развитием метастазов.

Прогноз.

1. Гистологический тип опухоли:

Неметастазирующие карциномы неинвазивны и составляют 5% всех карцином. Уровень 5-летней выживаемости - 95%.

Внутрипротоковоая папиллярная карцинома in situ не метастазирует, но может переродиться в дуктальную карциному в 50% случаев в течение 5 лет. Лечение такое же, как при дуктальной карциноме.

Неинвазивная долевая карцинома (карцинома in situ) имеет 15-30% риск развития аденокарциномы в течение 20 лет. В процесс вовлекаются контралатеральная молочная железа. Приемлемое лечение - профилактическая двусторонняя мастэктомия или длительное динамическое наблюдение, так как долевая неоплазия в 50% случаев носит двусторонний характер.

Болезнь Педжета молочной железы - карцинома, поражающая сосок, происходит из подлежащих протоков. Клетки Педжета инфильтрируют эпидермис соска, вызывая экзематозный дерматит. Лечение то же, что и для инвазивной карциномы.

Метастазирующие карциномы:

Слабометастазирующие карциномы составляют 15% всех случаев. Уровень 5-летней выживаемости - 80%. Виды:

Коллоидная карцинома с преобладанием продуцирующих муцин клеток.

Медуллярная карцинома представлена лимфоцитарной инфильтрацией с четкими краями, скудной фиброзной стромой;

Хорошо дифференцированная аденокарцинома (1 степень).

Тубулярная карцинома с редким метастазированием в лимфатические узлы

Комедокарцинома.

Умереннометастазирующие карциномы высоко инвазивны, рано метастазируют в региональные лимфоузлы, составляют 65% всех карцином. Уровень 5-летней выживаемости - 60%. Виды:

Инфильтративная аденокарцинома дуктального происхождения, наиболее часто встречающаяся среди всех карцином;

Внутрипротоковая карцинома с прорастанием в строму;

Инфильтративная долевая карцинома, характеризующаяся мелкоклеточной инфильтрацией долек.

Быстрометастазирующие карциномы составляют около 15% всех карцином. Характеризуются прорастанием в сосуды, быстрым недифференцированным клеточным ростом в межпротоковое пространство. Уровень 5-летней выживаемости - 55% (3 степень или анеуплоидные опухоли).

2. Размер первичной опухоли, как и размеры, количество и локализация пораженных лимфоузлов влияют на прогноз:

При опухоли менее 1 см уровень 10-летней выживаемости - 80%.

При опухоли размером 3-4 см в диаметре уровень 10 летней выживаемости - 55%.

При опухоли 5-7.5 см уровень 10-летней выживаемости - 45%.

Размеры и структура лимфатических узлов, пораженных метастазами:

При отсутствии пальпируемых лимфоузлов уровень 10-летней выживаемости - 60%.

При наличии пальпируемых подвижных лимфоузлов - 50%.

При спаянных лимфоузлах - 20%.

Количество лимфоузлов, пораженных метастазами, при клиническом обследовании может быть определено ошибочно. В 25% случаев не пальпируемых лимфоузлов микроскопически обнаруживают опухолевые клетки. У 25% больных с пальпируемыми лимфатическими узлами при патологоанатомическом исследовании содержимого аксилярной области не обнаруживают опухолевых клеток.

У больных с непораженными лимфоузлами 10-летняя выживаемость 65%.

При 1-3 пораженных лимфоузлах - 38%.

При более 4 пораженных узлах - до 13%.

Локализация метастатически пораженных лимфатических узлов.

Подмышечные лимфоузлы первого уровня находятся межу малой грудной мышцей и широчайшей мышцы спины. 5-летняя выживаемость - 65%.

Подмышечные лимфоузлы 2-го уровня располагаются кзади от места прикрепления малой грудной мышцы. 5-летняя выживаемость - 45%.

Подмышечные лимфоузлы 3-го уровня располагаются медиально к верхнему краю малой грудной мышцы. 5-летняя выживаемость при поражении - 28%.

Состояния, которые приводят к снижению выживаемости:

Местные рецидивы возникают в области первичной опухоли у 15% больных после радикальной мастэктомии и у более 50% при метастазах в подмышечные лимфатические узлы. Рецидивы возникают в течение 2 лет. Лечение - иссечение, облучение или их комбинации.

Вторичная карцинома молочной железы - лечение такое же, что и первичного рака. Критерии дифференцировки вторичной карциномы и метастатического поражения железы:

Гистологическое несоответствие говорит в пользу вторичной опухоли,

Вторичная карцинома возникает по истечении 5 лет после лечения первичной опухоли; развитие метастазов происходит в течение первых 5 лет;

Отдаленные метастазы развиваются обычно в костях, печени, легких, реже - в ЦНС и надпочечниках.

Лечение: подтвержденные гистологически рецидивы лечат химио- и гормональными препаратами.

Гормональная терапия основана на составе гормональных рецепторов в опухоли. Химиотерапия применяется у больных с Эрц-негативными опухолями и при неэффективности гормональной терапии. В таких случаях используют комбинацию циклофосфамида, метотрексата, 5-ФУ и доксорубицина.

Список использованной литературы:

1. Интернет

3. Основы клинической хирургии А.З. Гусейнов, П.Г. Бронштейн